达芙通（地屈孕酮片）

尚无地屈孕酮在初潮前人群中的使用经验，地屈孕酮在 12-18 岁青少年中的安全性和有效性证据不充分。

临床试验中接受地屈孕酮治疗适应症但未使用雌激素的患者报告的最常见不良反应是阴道出血、子宫出血、乳房疼痛/敏感、恶心、呕吐、腹痛、偏头痛/头痛。

不良反应及其发生频率如下表所示，数据来源涵盖了以地屈孕酮进行对症治疗且没有联用雌激素的临床试验（n = 3483），在两项公司申办的地屈孕酮用于辅助生殖技术治疗中黄体支持的干预性临床试验（n = 1036），以及来源于自发报告的不良反应：发生率基于最保守的方法计算。

- 已知对本品的有效成分或任何辅料过敏者。

- 已知或疑有孕激素依赖性肿瘤。

- 已知或疑有性激素相关的恶性肿瘤。

- 不明原因阴道出血。

- 严重肝功能障碍，或有严重的肝脏疾病史，只要是肝功能值尚未恢复正常者。

- 妊娠期或应用性激素时产生或加重的疾病或症状，如严重瘙痒症、阻塞性黄疸、妊娠期疱疹、卟啉症和耳硬化症。

- 如确诊为人工流产或自然流产，则应停止用于辅助生殖技术中的黄体支持。

- 联合疗法中雌激素与孕激素（如地屈孕酮）联用时的禁忌。

地屈孕酮是一种口服可吸收的合成孕激素，可使子宫内膜进入分泌期，从而预防由雌激素诱导的子宫内膜增生和/或癌变增加的风险。地屈孕酮不具有雌激素、雄激素、合成代谢和皮质激素性质。

地屈孕酮不抑制排卵，所以育龄女性使用地屈孕酮期间仍可能怀孕。在有子宫的绝经后女性中，雌激素替代物导致子宫内膜增生和癌风险增加。加用孕激素可以预防这一额外风险。

吸收：

地屈孕酮薄膜衣片口服给药后，迅速吸收。

地屈孕酮原形药及其活性代谢产物 20α-二氢地屈孕酮（DHD）在给药后 0.5 和 1.5 小时之间达到血药峰浓度，分别约为 3.2 ng/mL 和 57 ng/mL。经时药物总暴露量（AUC）分别为 9.1 ng.hr/mL 和 218 ng.hr/mL。地屈孕酮的绝对生物利用度（20 mg 口服剂量对比 7.8 mg 静脉输注剂量）是 28%。

单次给药后，食物使地屈孕酮的血药浓度达峰时间延迟约 1 小时，使地屈孕酮血药峰浓度降低约 20%，而不影响地屈孕酮和 DHD 的暴露程度。

观察到与食物同服对地屈孕酮血药峰浓度的影响不具临床相关性。因此，本品与或不与食物同服均可。

分布：

地屈孕酮口服给药后表观分布容积较大，约 22000L。地屈孕酮和 DHD 的血浆蛋白结合率超过 90%。

代谢：

口服给药后，地屈孕酮迅速代谢为 DHD。主要活性代谢产物 DHD 的血药浓度达峰时间与地屈孕酮相似。

DHD 的血浆水平显著高于原形药。DHD 与地屈孕酮的 AUC 和 C_max比值分别为 25 和 20。地屈孕酮和 DHD 的平均终末消除半衰期均约为 15 小时。表征的所有代谢产物的共同特征是保留母体化合物的 4，6-二烯-3-酮构型但缺乏 17α-羟基化产物，因此地屈孕酮无雌激素和雄激素作用。

消除：

口服标记的地屈孕酮后，平均 63% 的剂量经尿液排泄。地屈孕酮的血浆表观总体清除率较高，约 20L/min。

72 小时内完全排出体外。DHD 主要以葡萄糖醛酸结合物的形式存在于尿液中。

剂量和时间依赖性

口服剂量在 2.5-20 mg 之间，单次和多次给药的药代动力学呈线性。单次和多次给药动力学比较显示，地屈孕酮和 DHD 的药代动力学并未因重复给药而发生变化。一般在治疗 3 天后达到了稳态。

全球临床研究结果（用于辅助生殖技术中的黄体支持适应症）

LOTUS I 临床研究

比较每日口服地屈孕酮 30 mg 与每日给予阴道用微粒化黄体酮胶囊 600 mg 用于体外受精黄体支持的疗效、安全性和耐受性的双盲、双模拟、随机、双臂、多中心研究（LOTUS I）

研究实现了其主要目的，即证实口服地屈孕酮 12 周妊娠率（经阴道超声检查确认有胎心搏动）非劣效于阴道用微粒化黄体酮胶囊。

在研究的患者人群中，地屈孕酮和微粒化黄体酮组在孕 12 周的妊娠率分别为 37.6% 和 33.1%。两组的妊娠率差异为 4.7%（95% CI[-1.2，10.6]）。

在接受了至少 1 次研究药物给药的 1029 例受试者的安全性样本中，两个治疗组间最常报告的 TEAE（治疗期间出现的不良事件）的发生率相似。

鉴于适应症和所研究的患者人群的特性，可以预计会发生一些早期人工流产和自然流产尤其是孕 12 周前，预计的妊娠率为 35% 左右。全球 LOTUS I 人群包括双胞胎的妊娠率为 35.4%。

本品在 LOTUS I 发生不良反应的受试者比例为 13.1%。

LOTUS II 全球临床研究

比较每日口服地屈孕酮 30 mg 与每日给予 8% 黄体酮阴道凝胶 90 mg 用于体外受精黄体支持的疗效、安全性和耐受性的随机、开放性、双臂、多中心研究（LOTUS II）

研究实现了其主要目的，即证实口服地屈孕酮 12 周妊娠率（经阴道超声检查确认有胎心搏动）非劣效于微粒化黄体酮阴道凝胶。

地屈孕酮和微粒化黄体酮阴道凝胶治疗组孕 12 周的妊娠率分别为 36.7% 和 34.7%。两组的妊娠率差异为 2%（95% CI：[-4.0，8.0]）。

在接受了至少 1 次研究药物的 1030 例受试者的安全性样本中，两个治疗组间最常报告的 TEAE 的发生率相似。

鉴于适应症和所研究的患者人群的特性，可以预计会发生一些早期人工流产和自然流产尤其是孕 12 周前，预计的妊娠率为 35% 左右。

全球 LOTUS II 人群包括双胞胎的妊娠率为 36.8%。

本品在 LOTUS II 发生不良反应的受试者比例为 6.0%。

LOTUS II 的中国亚组临床研究

总计有 239 例中国受试者接受治疗（占 LOTUS II 总样本 23.1%）：其中地屈孕酮和微粒化黄体酮阴道凝胶治疗组分别有 119 例和 120 例受试者。在中国研究中心，地屈孕酮和微粒化黄体酮阴道凝胶治疗组的妊娠率分别为 53.5% 和 50.0%。

地屈孕酮和微粒化黄体酮阴道凝胶治疗组间第 12 周妊娠率的估计差异为 3.3%，95% CI 为[-9.6，16.3]。

中国研究中心包括双胞胎在内的妊娠率为 56.8%。

本品在 LOTUS II 中国亚组中发生不良反应的受试者比例为 16.0%。

最常见的不良反应为阴道出血、肝功能异常和阴道分泌物。

在上述两项临床研究（LOTUS 研究）中观察到的安全性特征与地屈孕酮用于治疗其他目标人群和适应症时已知的特征一致。

遗传毒性：地屈孕酮 Ames 试验、染色体畸变试验和小鼠淋巴瘤 L5178Y 试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠经口给药 0、1、10 和 100 mg/kg b.i.d.，100 mg/kg b.i.d.组中观察到轻微母体毒性，与整个治疗期间一过性摄食量减少和饮水量增多有关，该组中骨骼骨化的变异例数明显增多，认为在性质上不是不良反应，除此之外，对妊娠和胎仔参数无影响。兔胚胎-胎仔发育研究中，兔经口给药 0、30、90 和 150 mg/kg b.i.d.， ≥ 30 mg/kg b.i.d.时观察到母体毒性，均观察到体重减轻，摄食量和饮水减少。150 mg/kg 组胎仔和胎盘重量相比对照组略降低，矮小胎仔、掌部不完全骨化胎仔的百分率轻度升高，27 骶椎骨的发生率和额外第 13 肋的发生率升高。这些结果跟母体毒性引起的胎仔体重较低有关，认为不是致畸性的证据，兔胚胎-胎仔发育毒性试验未见不良反应剂量（NOAEL）为 90 mg/kg b.i.d.，该剂量下地屈孕酮暴露量约为人用剂量下暴露量（AUC）的 3 倍，代谢产物二氢地屈孕酮（DHD）比人体暴露量（AUC）低 5 倍。大鼠围产期毒性试验中，100 mg/kg b.i.d. 时观察到初期体重减轻和妊娠期延长，观察到大部分雄性子代明显的乳头和尿道下裂伴不育，对母体 NOAEL 为 10 mg/kg b.i.d.，F1 代发育毒性 NOAEL 为 10 mg/kg b.i.d.，该剂量下地屈孕酮暴露量约为人用剂量下暴露量的 87 倍，DHD 仅为人体暴露量的 1.3 倍。

致癌性：雌性小鼠经口给药 1、6 和 36 mg/kg，连续给药 80 周，雌雄大鼠经口给药 0.6、7.5 和 30 mg/kg，连续给药 90 周，未产生致癌性证据。小鼠在 36 mg/kg 剂量下地屈孕酮暴露量（AUC）约为人用剂量下暴露量的 5.9 倍，DHD 比人体暴露量低 6.3 倍，大鼠 30 mg/kg 剂量下地屈孕酮暴露量（AUC）约为人用剂量下暴露量的 196 倍，DHD 超过人体暴露量的 7.4 倍。