力平之（非诺贝特胶囊）

200 mg

尚未确定非诺贝特在儿童和 18 岁以下青少年中的安全性和疗效。目前尚无相关数据。因此，不建议 18 岁以下的患者使用本品。

在治疗过程中最常报告的药物不良反应为消化、胃肠道不适。

在安慰剂对照临床试验过程中（n = 2344）和上市后（未知频率），发现了下列伴有如下指定频率的不良反应：

在下列情况中，此药物禁止使用：

- 对非诺贝特或本品辅料过敏者；

由于存在过敏反应的风险，不应给对花生或花生油或大豆卵磷脂或相关产品过敏的患者服用；

- 肝功能不全者，包括原发性胆汁性肝硬化，以及不明原因持续性肝功能异常患者；

- 严重肾功能受损患者，包括接受透析的患者；

- 已知在治疗过程中使用非诺贝特或与之结构相似的药物，尤其是酮洛芬时，会出现光毒性或光敏反应；

- 已知有胆囊疾病患者；

- 慢性或急性胰腺炎，重症高甘油三酯血症引起的急性胰腺炎除外；

- 孕妇及哺乳期妇女；

- 与其他贝特类药物合用（详见【药物相互作用】）。

非诺贝特可降低血清胆固醇 20-25%，降低甘油三酯 40-50%。

- 胆固醇的降低是通过降低低密度动脉粥样化成分（VLDL 和 LDL），并且通过降低总胆固醇/HDL 胆固醇比率取得的（该比率在动脉粥样化高脂血症中升高），从而改善了血浆中胆固醇的分布。

- 高胆固醇和动脉粥样硬化的关系，以及动脉硬化与冠状动脉疾病危险的关系已得到证实。低水平的 HDL 可增加冠状动脉疾病危险。甘油三酯升高可增加心血管疾病危险，但还不能确定这种关系是独立存在的。另外，甘油三酯可能不仅与动脉粥样化有关，而且与血栓形成有关。

- 通过有效延长治疗期（显著降低胆固醇），血管外胆固醇的沉积（腱和结节黄瘤）能够有明显的消退，甚至完全消除。

- 在高脂血症病人中非诺贝特有利尿酸的作用，可使血浆中尿酸平均降低 25%。

- 非诺贝特治疗增加 apoA1、降低 apoB，从而改善 apoA1/apoB 比率，该比值被认为是动脉粥样化的标志。

- 动物研究和人体临床研究表明，非诺贝特具有抗血小板凝集的作用，该作用是通过降低 ADP、花生四烯酸和肾上腺素所致的凝集反应而实现的。

- 非诺贝特通过激活 PPAR α（过氧化物酶增殖体激活受体α），激活脂蛋白脂酶和减少载脂蛋白 CIII 合成，使血浆中脂蛋白颗粒降解和甘油三酯清除明显增加。PPAR α的激活也导致载脂蛋白 AI 和 AII 合成的增加。

非诺贝特在血浆中未发现原型存在，吸收进入体内后，在肝脏迅速被酯酶水解成为活性代谢产物，主要活性代谢产物为非诺贝特酸。

通常服药后 5 小时可达最大血浆浓度。每日服用一粒力平之微粒化非诺贝特胶囊后的平均血浆浓度约为 15 μg/mL。

同一病人连续治疗，其血药浓度水平是稳定的。

非诺贝特酸与血浆白蛋白结合紧密，可从蛋白结合部位取代维生素 K 拮抗剂，加强抗凝效果（详见【药物相互作用】）。

非诺贝特酸在血液中消除半衰期约为 20 小时。

该药主要从尿中排泄，几乎所有产物在 6 天内从体内排除。

非诺贝特主要以非诺贝特酸的形式消除，还有其葡糖苷酸衍生物。

单剂量和多剂量给药药代动力学研究表明，非诺贝特无蓄积效应。

血液透析不能清除非诺贝特酸。

肾功能受损患者：比较了轻中重度肾功能受损患者与健康人的非诺贝特药代动力学特征。重度肾功能受损患者（肌酐清除率 ≤ 30 mL/min 或估算的肾小球滤过率[eGFR]<30 mL/min/1.73m²）的非诺贝特酸的暴露量增高了 2.7 倍；并且长期给药后的蓄积增加。轻中度肾功能受损患者（肌酐清除率 30-80 mL/min 或 eGFR30-59 mL/min/1.73m²）的非诺贝特酸的暴露量没有显著变化，但非诺贝特酸的半衰期延长。因此，重度肾功能受损患者应当避免使用非诺贝特，轻中度肾功能受损患者使用非诺贝特应当减低剂量。

肝功能受损患者：尚未在肝功能受损患者进行药代动力学研究。

力平之非诺贝特片（III）160 mg 与力平之非诺贝特微粒化胶囊 200 mg 具有生物等效性。

原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型血脂异常

在 4 项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究中评估了非诺贝特 160 mg 每日剂量的作用，这些研究纳入了具有以下平均基线血脂值的患者：总胆固醇 306.9 mg/dL、LDL-C213.8 mg/dL、HDL-C52.3 mg/dL 和甘油三酯 191.0 mg/dL。相比安慰剂，非诺贝特治疗可显著降低甘油三酯（TG）、LDL-C 和总胆固醇水平（p = <0.05），且显著升高 HDL-C 水平（p = <0.05）（参见表 1）。

在受试者亚组中测定了 apoB 水平。与安慰剂相比，非诺贝特治疗后 apoB 水平相对于基线时显著下降（分别为-25.1% vs. 2.4%，p<0.0001，n = 213 和 143）。

高甘油三酯血症

在 147 例高甘油三酯血症患者中进行的两项随机、双盲、安慰剂对照临床试验研究了非诺贝特对血清甘油三酯的影响。患者依据研究方案接受 8 周治疗，两项研究的差异仅在于一项入组基线 TG 水平在 500-1500 mg/dL 范围的患者，而另一项入组 TG 水平在 350-500 mg/dL 之间的患者。在高甘油三酯血症和正常胆固醇血症伴或不伴高乳糜微粒血症的患者中，非诺贝特 160 mg 每日剂量可显著降低 TG、极低密度脂蛋白甘油三酯（VLDL-TG）、总胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）水平（p = <0.05），且显著升高 HDL-C 水平（p = <0.05）。治疗甘油三酯升高患者时通常可引起 LDL-C 升高（参见表 2）。

长期临床对照研究

目前，尚无长期临床对照研究证明非诺贝特在动脉粥样硬化并发症一级和二级预防方面的有效性。

非诺贝特干预与降低糖尿病事件（FIELD）研究是一项全球多中心、随机、对照研究，共纳入 9795 名 2 型糖尿病患者，接受非诺贝特单药治疗或安慰剂治疗，主要研究终点为冠状动脉事件（包括冠心病死亡或非致命的心肌梗死）。非诺贝特组与安慰剂组相比，冠状动脉事件发生风险未显示出显著性差异（相对风险下降 11%；风险比[HR]0.89，95% 置信区间：0.75-1.05；p = 0.16）。TG 升高（ ≥ 2.3 mmol/L）且伴低 HDL-C（男性>1.03 mmol/L，女性>1.29 mmol/L）患者的亚组分析提示，与安慰剂组相比，非诺贝特组心血管事件风险相对下降 27%（风险比[HR]0.73，95% 置信区间：0.58-0.91，p = 0.005）。

控制糖尿病患者心血管风险的行动（ACCORD）血脂研究是一项随机、安慰剂对照研究，其中涉及 5518 名 2 型糖尿病患者，使用非诺贝特联合辛伐他汀进行治疗。对于非致命性心肌梗死、非致命性卒中以及心血管死亡的复合主要终点，非诺贝特加辛伐他汀的疗法与辛伐他汀单一疗法相比未显示出任何显著差异（风险比[HR]0.92，95% 置信区间 0.79-1.08，p = 0.32；绝对风险减少：0.74%）。对于预设的血脂异常患者亚组（定义为那些基线时处于 HDL-C 的最低三分位（ ≤ 34 mg/dL 或 0.88 mmol/L）和 TG 的最高三分位（ ≥ 204 mg/dl 或 2.3 mmol/L）的患者），与辛伐他汀单一疗法相比，非诺贝特加辛伐他汀治疗的复合主要终点显示出 31% 的相对减少（风险比[HR]0.69，95% 置信区间：0.49-0.97，p = 0.03；绝对风险减少：4.95%）。

遗传毒性：

非诺贝特 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、染色体畸变试验以及大鼠原代肝细胞的程序外 DNA 合成试验结果均为阴性。

生殖毒性：

雌性大鼠从交配前 15 天开始，雄性大鼠从交配前 61 天开始，至交配结束，经口给予非诺贝特达 300 mg/kg/天，按体表面积换算，相当于临床拟用最大剂量（MRHD）的 10 倍时，未见对生育力的影响；雌性大鼠在 15 mg/kg/天剂量时，按体表面积换算，相当于 MRHD 的 0.3 倍，可见母体毒性。

大鼠妊娠第 6-15 天经口给予非诺贝特，14 mg/kg/天剂量时，按体表面积换算，低于 MRHD，未见对胚胎发育的影响；127、361 mg/kg/天剂量时，可见母体毒性。

兔妊娠第 6-18 天经口给予非诺贝特，15 mg/kg/天剂量时，按体表面积换算，低于 MRHD，未见对胚胎发育的影响；150 mg/kg/天剂量时，按体表面积换算，约为 MRHD 的 10 倍，可见流产。

大鼠妊娠第 15 天到哺乳第 21 天经口给予非诺贝特 15、75、300 mg/kg/天，按体表面积换算，低于 MRHD 时，可见母体毒性。

犬连续 3 个月经口给予非诺贝特酸（非诺贝特的人体主要代谢产物）25、50、75 mg/kg/天，可见生殖系统可逆性变化，包括雄性睾丸空泡化和精子生成功能降低，雌性卵巢不成熟（黄体缺失）。

致癌性：

Wistar 大鼠连续两年经口给予非诺贝特 10、45、200 mg/kg（按体表面积换算，分别约为 MRHD 的 0.3、1、6 倍），剂量为 MRHD 的 6 倍时，可见所有动物肝脏肿瘤发生率增加，雄性动物胰腺肿瘤和良性睾丸间质细胞瘤发生率增加；为 MRHD 的 1 倍、6 倍时，可见雄性胰腺肿瘤发生率增加。SD 大鼠两年致癌性试验中经口给予非诺贝特 10、600 mg/kg/天（按体表面积换算，为 MRHD 的 0.3 倍和 2 倍），可见所有动物胰腺腺泡细胞瘤发生率增加，为 MRHD 的 2 倍时，可见雄性动物睾丸间质细胞瘤发生率增加。

小鼠连续 21 个月经口给予非诺贝特 10、45、200 mg/kg/天（按体表面积换算，分别约为 MRHD 的 0.2 倍、1 倍、3 倍），其中为 MRHD 的 3 倍时，可见所有动物肝脏肿瘤发生率增加。小鼠连续 18 个月经口给予非诺贝特，按体表面积换算，为 MRHD 的 3 倍时，可见雄性动物肝脏肿瘤发生率增加和雌性动物肝脏腺瘤发生率增加。

电镜结果显示，大鼠给予非诺贝特后可见过氧化物酶增殖，尚未有充分的研究对人体的影响，但其他贝特类药物给药前后，临床肝脏活检标本未见氧化物酶形态学和数量上的变化。