怡诺思（盐酸文拉法辛缓释胶囊）

（1）75 mg  （2）150 mg（以文拉法辛计）

本品不应使用于 18 岁以下的儿童和青少年。本品用于儿童（18 岁以下）的疗效和安全性尚未证实（见[注意事项]-警告，临床症状的恶化和自杀风险）。尽管有 2 项安慰剂对照研究中的 766 例抑郁症儿童和 2 项安慰剂对照研究中的 793 例儿童 GAD 患者使用本品，但以上数据尚不足以支持该药适用于儿童患者。

在儿童的临床试验中，观察到有自杀意念的不良反应发生。另外敌意和自伤的报告也增多，自伤尤见于抑郁症患者。

尽管尚无研究直接评估本品对儿童和青少年生长、发育和成熟的影响，但先前的研究提示本品可能对身高和体重带来负面的影响（见[注意事项]-身高和体重的改变）。当决定给儿童患者使用本品，尤其是长期用药时，建议定期监测身高和体重。对儿童患者连续使用本品治疗超过 6 个月的安全性尚缺乏系统性地评估。

与成年患者相似，儿童和青少年患者（6～17 岁）中观察到食欲下降、体重减轻，血压升高和胆固醇水平升高。如果儿童/青少年使用文拉法辛，建议定期测查体重和血压。如果有持续血压升高，应该停用文拉法辛，儿童/青少年长期应用文拉法辛，应测查血清胆固醇。故对成年患者的警示也适用于儿童患者。（见[注意事项]-持续性高血压和[注意事项]-血清胆固醇升高）。

6 岁以下儿童安全性尚未评估。

   禁用于对盐酸文拉法辛或任何赋形剂过敏的患者。

    禁用于同时服用 MAOIs 的患者：在停用 MAOIs 后至少 14 天内不得开始使用文拉法辛，对于可逆性单胺氧化酶抑制剂，此间期可相应缩短（参考可逆性单胺氧化酶抑制剂的说明书）；停用文拉法辛至少 7 天后方可开始以 MAOIs 进行治疗。

    禁用于正在接受利奈唑胺或静脉用亚甲蓝等 MAOI 治疗的患者，因为这样会增加 5-羟色胺综合征的风险。

   通过多次口服用药，文拉法辛和 ODV 在 3 天内达到稳态血药浓度。在 75～450 mg/天的剂量范围内文拉法辛和 ODV 属线性药动学模型，平均稳态血浆清除率分别为 1.3±0.6 和 0.4±0.2L/h/kg，表观清除半衰期分别为 5±2 和 11±2 h，表观（稳态）分布容积分别为 7.5±3.7 和 5.7±1.8L/kg。文拉法辛和 ODV 在治疗血药浓度下与血浆蛋白的结合率较小，分别为 27% 和 30%。

吸收

    文拉法辛容易吸收，主要在肝脏内代谢，ODV 是其主要的活性代谢产物。单次口服文拉法辛后，至少有 92% 被吸收。文拉法辛的绝对生物利用度约为 45%。

    服用本品（150 mg，q24 h）通常具有较低的峰浓度（文拉法辛和 ODV 分别为 150 ng/mL 和 260 ng/mL），较迟的达峰时间（文拉法辛和 ODV 分别为 5.5 h 和 9 h）。当每天服用的文拉法辛剂量相同时，服用本品的患者的血药浓度的波动明显较低。因此本品与速释片相比吸收较慢，但是吸收的药物总量相同。

    使用 75 mg 的本品时发现食物对文拉法辛和其活性代谢产物 ODV 的生物利用度没有影响，服药时间（上午或下午）的不同也不影响文拉法辛和 ODV 的药物代谢。

代谢和排泄

    文拉法辛吸收后在肝脏进行首过代谢，主要代谢产物为 ODV，同时包括 N-去甲基文拉法辛、N，O-去二甲基文拉法辛以及其它少量代谢产物。体外研究显示 ODV 是通过 CYP2D6 酶的代谢产生的，临床研究也证实 CYP2D6 活性低（慢代谢）的患者与具有正常 CYP2D6 活性者相比具有较高的文拉法辛和较低的 ODV 药物浓度。因为在 CYP2D6 活性不同的 2 组患者中，其文拉法辛和 ODV 的总量接近，而且 ODV 与文拉法辛具有相似的药理作用和作用强度，故这种代谢能力的不同并无重要的临床意义。

    在服用文拉法辛 48 小时后约有 87% 的药物经尿排出体外，其中包括 5% 的原型药、29% 非结合的 ODV、26% 结合的 ODV 和 27% 无活性的代谢产物。因而，文拉法辛及其代谢产物主要通过肾脏排泄。

特殊人群的应用

    年龄和性别：2 项由 404 例患者参加的药动学研究显示，在每天服药 2 次和 3 次的患者中其文拉法辛和 ODV 的血药浓度均不受年龄和性别的影响。因此一般不必根据患者的年龄和性别调整药物的剂量（见[用法用量]）。

    快代谢/慢代谢者：CYP2D6 活性较低的患者与快代谢的患者相比具有较高文拉法辛的血药浓度，因为文拉法辛和 ODV 的总 AUC 接近，因此也没有必要在这 2 组患者中采用不同的剂量。肝脏疾病：在 9 例伴有肝硬化的患者口服文拉法辛后，文拉法辛和 ODV 的药物代谢明显受到影响，肝硬化患者与健康者相比的文拉法辛的消除半衰期延长约 30%，药物清除率下降 50%，ODV 的消除半衰期延长约 60%，药物清除率下降 30%。同时也注意到药物的清除率有更大的变化，3 例较为严重的肝硬化患者文拉法辛的清除率下降更明显（约 90%）。

    在另一项研究中，在正常受试者中（n = 21）口服和静脉注射文拉法辛，按 Child-Pugh 分级，Child-Pugh A 级（n = 8），Child-Pugh B 级（n = 11）（轻度和中度损害）。文拉法辛口服生物利用度增加 2-3 倍，与正常受试者相比，口服消除半衰期延长至约 2 倍，而口服清除率也降低了超过一半。在肝功能不全的受试者中，ODV 的口服消除半衰期延长了大约 40%，而口服清除率和正常受试者相似。注意到受试个体之间的差异很大。对于伴有肝功能不全的患者必须调整用药的剂量（见[用法用量]）。

    肾脏疾病：与正常人相比，肾功能不全（GFR 为 10～70 mL/min）的患者，其文拉法辛的消除半衰期延长约 50%，清除率下降约 24%。对于透析的患者，文拉法辛的消除半衰期延长约 180%，清除率约下降 57%。同样地，在肾功能不全（GFR 为 10～70 mL/min）的患者中，ODV 的消除半衰期延长约 40%，但清除率没有变化。接受透析治疗的患者，与正常人相比，ODV 的清除半衰期延长约 142%，清除率下降约 56%。同时需注意这些人群中有较大的个体差异，在此类患者中应用文拉法辛时必须调整药物剂量（见[用法用量]）。

抑郁症

    已完成的 2 项本品与安慰剂对照、可调整剂量短期的临床研究评价了其治疗抑郁症的疗效，对象为符合 DSM-III-R 或 DSM-IV 诊断标准的成人抑郁症门诊患者。

    1 项为期 12 周的研究采用本品的剂量范围为 75～150 mg/天（完成试验者的平均剂量为 136 mg/天），另 1 项为期 8 周研究采用本品的剂量范围为 75～225 mg/天（完成试验者的平均剂量为 177 mg/天），2 项研究均证实文拉法辛在 HAM-D 总分、HAM-D 抑郁情绪因子、MADRS 总分、临床总体印象量表（CGI）疾病严重度和改善程度方面均优于安慰剂；同时显示文拉法辛对 HAM-D 量表中一些特定因子如焦虑和躯体化、认知、迟滞以及精神焦虑因子分的改善明显优于安慰剂。

    一项为期 4 周的，住院患者（符合 DSM-III-R 对于抑郁症标准）使用文拉法辛（速释）（150-375 mg/天，一日三次）治疗的临床试验，证明文拉法辛优于安慰剂。完成试验的患者的平均剂量为 350 mg/天。

    男女患者的疗效无差别。

    一项为期 8 周的开放的采用本品（75，150，或者 225 mg，qAM）治疗的临床研究结束后，将其中治疗有效的并符合 DSM-IV 对于抑郁症标准的门诊患者，随机分组进行后续研究，（给予相同剂量的本品或安慰剂）。继续观察 26 周内的疾病复发情况。在开放阶段治疗有效被定义为在第 56 天的评价中 CGI 疾病严重项目分数 ≤ 3 和 HAM-D-21 总分 ≤ 10。在双盲阶段的复发被定义为：（1）抑郁症的复发定义为符合 DSM-IV 诊断标准并且 CGI 疾病严重项目分数 ≥ 4（中度疾病），（2）2 次连续随访的 CGI 疾病严重项目分数 ≥ 4，或者（3）任何病人因为各种原因从试验中退出的一个最终的 CGI 疾病严重项目分数 ≥ 4。与安慰剂相比，在 26 周中连续使用本品患者的疾病复发率明显低。

    另一个后续的研究中，治疗有效的患者被随机给予相同剂量的文拉法辛或者安慰剂，（门诊抑郁症，符合 DSM-III-R 诊断标准，复发，治疗有效（在第 56 天评价时 HAM-D-21 总分 ≤ 12）并且继续有进步[定义为如下标准，在 56 天到 180 天（1）没有 HAM-D-21 总分 ≥ 20；（2）HAM-D-21 总分 ≥ 10 不超过 2 次随访和（3）在起初的 26 周的随机使用文拉法辛（速释）[100-200 mg/天，一日二次]没有单个 CGI 疾病严重项目分数 ≥ 4（中度疾病）]）。之后的 52 周观察病人复发情况，复发定义为 CGI 疾病严重分数 ≥ 4。后续 52 周继续接受文拉法辛治疗的患者疾病复发率与安慰剂相比，明显较低。

广泛性焦虑障碍

    已完成的有关本品治疗广泛性焦虑障碍（GAD）疗效的临床研究包括：2 项为期 8 周，安慰剂对照、固定剂量的研究，1 项为期 6 个月的安慰剂对照、固定剂量的研究和 1 项为期 6 个月，针对符合 DSM-IVGAD 诊断标准的成年门诊患者的安慰剂对照可变剂量的研究。

    1 项为期 8 周的研究评估本品 75、150 和 225 mg/天的剂量和安慰剂对 GAD 的疗效，发现在 225 mg/天的本品在 HAM-A 量表总分、HAM-A 焦虑和紧张因子分值以及 CGI 分值的改善明显优于安慰剂，同时 75 和 150 mg/天的本品的疗效也优于安慰剂，只是较小剂量药物的疗效不如高剂量药物那样持续有效。第 2 项为期 8 周的研究评本品 75、150 mg/天的剂量和安慰剂对 GAD 的疗效，结果显示 2 种剂量的本品的疗效均优于安慰剂，然而，采用 75 mg/天药物治疗的患者，其疗效优于 150 mg/天的患者。治疗 GAD 患者时，在 75～225 mg/天的剂量范围内，其疗效与剂量之间的相关性尚不能确立。

    2 项为期 6 个月的研究中，其中 1 项评估本品 37.5、75 和 150 mg/天，另 1 项评估本品 75～225 mg/天对于 GAD 的疗效，发现用 75 mg/天或高于 75 mg/天治疗 6 个月后，HAM-A 量表总分、HAM-A 焦虑和紧张因子分值以及 CGI 分值的改善明显优于安慰剂。同时也有证据提示 37.5 mg/天药物的疗效优于安慰剂，但此剂量的疗效不如高剂量药物那样持续有效。

    对于不同性别患者的疗效进行分析，未发现有任何疗效上的区别。

心脏电生理学

    在一项针对健康受试者的专门全面的 QTc 研究中，文拉法辛在超治疗剂量 450 mg/天（每天两次，每次 225 mg）时并未出现具有临床意义的 QT 间期延长。然而，已报告上市后 QTc 间期延长/TdP 和室性心律失常的病例，特别是在过量或患者具有 QTc 延长/TdP 的其他危险因素时（见[注意事项]、[不良反应]和[药物过量]）。