门冬胰岛素注射液（诺和诺德）

a. 安全性总结

患者使用本品时发生的不良反应主要与胰岛素药理学作用有关。

低血糖是本品治疗中最常见的不良反应。低血糖发生的频率随患者人群、剂量方案和血糖控制水平的不同而变化，见下文章节 c。

胰岛素治疗初始阶段，可能发生屈光障碍、水肿和注射部位各种反应（注射部位疼痛、发红、荨麻疹、炎症、瘀青、肿胀和瘙痒）。这些反应通常为一过性。快速改善血糖控制水平可能发生急性痛性神经病变，这种症状通常是可逆的。尽管快速改善血糖控制的胰岛素强化治疗可能会暂时性恶化糖尿病性视网膜病，但长期改善血糖控制可以降低糖尿病性视网膜病进展风险。

b. 不良反应列表

根据临床试验资料、按照 MedDRA 系统器官分类的不良反应如下所列。不良反应发生的频率定义依照下列惯例：非常常见不良反应（大于等于 1/10）；常见不良反应（大于等于 1/100，小于 1/10）；少见不良反应（大于等于 1/1000，小于 1/100）；罕见不良反应（大于等于 1/10000，小于 1/1000）；非常罕见不良反应（小于 1/10000）；未知（无法根据现有数据估计发生频率）。

c. 特定的不良反应描述

速发严重过敏反应

全身性过敏反应（症状包括全身性皮疹、瘙痒、出汗、胃肠道不适、血管神经性水肿、呼吸困难、心悸和血压下降）非常罕见，但有可能危及生命。

低血糖

低血糖是本品治疗中最常见的不良反应。如果胰岛素使用剂量远高于需要量，就可能发生低血糖。严重的低血糖可能导致意识丧失和/或惊厥以及暂时性或永久性脑损伤甚至死亡。低血糖症状通常为突然发生，可能包括出冷汗、皮肤苍白湿冷、疲劳、紧张或震颤、焦虑、异常疲倦或虚弱、神志不清、注意力集中困难、嗜睡、过度饥饿、视力改变、头痛、恶心和心悸。

临床试验表明，低血糖发生的频率随患者人群、剂量方案和血糖控制水平的不同而变化。在临床试验期间，本品与人胰岛素相比，低血糖的总体发生率没有差异。

皮肤和皮下组织类疾病

注射部位可能会发生脂肪营养不良（包括脂肪组织增生、脂肪萎缩）和皮肤淀粉样变性，延迟胰岛素的局部吸收。在给定注射区域内持续轮换注射点可能有助于降低或预防这些反应（见【注意事项】）。

作用机制

注射本品后，在餐后 4 小时内，本品比可溶性人胰岛素起效快，使血糖浓度下降得更低。本品皮下注射后作用持续时间比可溶性人胰岛素短。皮下注射后，10-20 分钟内起效，最大作用时间为注射后 1-3 小时，作用持续时间为 3-5 小时。

按摩尔质量计算，门冬胰岛素与可溶性人胰岛素等效。

成人用药：在 1 型糖尿病患者中进行的临床试验表明本品与可溶性人胰岛素相比，使餐后血糖下降得更低。分别在 1070 名和 884 名 1 型糖尿病患者中进行的两个长期的开放性试验显示，本品与可溶性人胰岛素相比，分别使糖化血红蛋白更多降低了 0.12% 和 0.15%，这种差异的临床意义尚不确定。

妊娠：一项旨在对比门冬胰岛素和可溶性人胰岛素在 1 型糖尿病孕妇中的安全性和有效性的临床试验（322 名孕妇参加），未显示门冬胰岛素对孕妇或胎儿/新生儿有副作用。

在另外一项临床试验中，27 名妊娠糖尿病患者随机接受门冬胰岛素或可溶性人胰岛素治疗，结果也显示了门冬胰岛素与可溶性人胰岛素具有类似的安全性特征，同时门冬胰岛素组也显示出明显的改善餐后血糖控制的作用。

本品中人胰岛素 B 链第 28 位的脯氨酸由天门冬氨酸代替，所以本品形成六聚体的倾向比可溶性人胰岛素低。因此，与可溶性人胰岛素相比，其皮下吸收速度更快。门冬胰岛素达到最高血药浓度的平均时间为可溶性人胰岛素的 50%。1 型糖尿病患者按 0.15U 每 kg 体重皮下注射本品，40 分钟后达到峰值，其平均最高血药浓度为 492pmol/L，注射后大约 4-6 小时药物浓度回到基线值。在 2 型糖尿病患者中，吸收速率较慢，因此最高血药浓度较低（352±240pmol/L），达峰时间较晚（60 分钟）。与可溶性人胰岛素相比，本品达峰时间的个体内变异性显著减小，但最高血药浓度的个体内变异性较大。

肝脏损害者的药代动力学：肝功能损害患者达峰时间延迟到约 85 分钟（肝功能正常受试者约为 50 分钟），但曲线下面积、最大血药浓度及表观清除率结果相似。

肾脏损害者的药代动力学：在 18 例肾功能由正常到严重损害受试者中进行了门冬胰岛素的单次剂量药代动力学研究。未发现肌酸酐清除率对门冬胰岛素的曲线下面积、最大血药浓度、表观清除率及达峰时间的显著作用。资料仅限于具有中、重度肾脏损害的患者。未对肾衰且必需透析治疗的患者进行研究。

常规的安全药理学、重复给药毒性、遗传毒性和生殖毒性研究没有发现本品可能对人体产生特定的危害。

在体外试验（包括与胰岛素和胰岛素样生长因子受体的结合，对细胞生长的作用）中，门冬胰岛素的作用与人胰岛素非常相似。研究也表明，门冬胰岛素与胰岛素受体的解离与人胰岛素是相等的。