瑞唯抒（注射用替度格鲁肽）

5 mg/瓶 

本品被批准用于 1 岁及以上儿童 SBS，详情请参见【适应症】、【用法用量】、【不良反应】、【注意事项】，【临床药理】和【临床试验】。尚未确定在 1 岁以下儿童患者中的安全性和疗效。

安全性特征摘要

在 2 项安慰剂对照的临床研究中，109 例 SBS 患者接受 0.05 mg/kg/天和 0.10 mg/kg/天治疗达 24 周，接受本品治疗的患者中约 52% 患者出现不良反应（安慰剂组为 36%）。最常见不良反应是腹痛和腹胀（45%）、呼吸道感染（28%）（包括鼻咽炎、流感、上呼吸道感染和下呼吸道感染）、恶心（26%）、注射部位反应（26%）、头痛（16%）和呕吐（14%）。约 38% 接受治疗的造口患者出现胃肠道造口并发症。这些反应大多是轻度或中度。

在一项长期开放性扩展研究中，在暴露于 0.05 mg/kg/天本品治疗达 30 个月的患者中未发现新的安全性信号。

不良反应列表

以下按照 MedDRA 系统器官分类和发生频率列出了各项不良反应。发生频率定义为：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；不详（无法根据现有数据进行估计）。不良反应在各频率组内按照严重性降序呈现。

上市后经验中发现的所有不良反应均以斜体显示。

特定不良反应的描述

免疫原性

与含肽药品的潜在免疫原性一致，本品给药可能会引发抗体的产生。根据两项 SBS 成人试验的综合数据（一项 6 个月随机安慰剂对照试验，继之的一项 24 个月开放性试验），在接受 0.05 mg/kg 本品每日一次皮下给药的受试者中，第 3 个月抗替度格鲁肽抗体的发生率为 3%（2/60）、第 6 个月为 17%（13/77），第 12 个月为 24%（16/67），第 24 个月为 33%（11/33），第 30 个月为 48%（14/29）。抗体的形成不伴有临床相关安全性结果，也没有导致本品的疗效降低或药代动力学改变。

注射部位反应

接受本品治疗的 SBS 患者中有 26% 患者发生注射部位反应，而安慰剂组 5% 发生注射部位反应。注射部位反应包括注射部位血肿、注射部位红斑、注射部位疼痛、注射部位肿胀和注射部位出血（参见【药理毒理】）。大多数反应的严重程度是中度，均未发生导致停药的事件。

C 反应蛋白

在本品治疗前 7 天内观察到 C 反应蛋白中度增加约 25 mg/L，在每天继续注射的情况下持续下降。本品治疗 24 周后，患者的 C 反应蛋白总体略增加，平均增加约 1.5 mg/L。这些变化不伴随其他实验室参数的任何变化，也不伴随任何报告的临床症状。本品长期治疗达 30 个月后，C 反应蛋白平均值与基线相比无临床相关升高。

儿童及青少年人群

在两项已完成的临床试验中，共 87 名儿童受试者（年龄 1 至 17 岁）入组并接受达 6 个月本品治疗。无受试者因不良事件而停止研究。总体而言，本品在儿童和青少年（1-17 岁）中的安全性特征（包括不良反应以及免疫原性的类型和频率）与成人相似。

在最长暴露 69 周的长期扩展研究中，未发现新的安全性信号。

疑似不良反应的报告

药品获得上市许可后，报告疑似不良反应非常重要，借此可继续对药品的获益-风险平衡进行监测。

对活性物质或【成份】中列出的任何辅料过敏。

活动性或疑似恶性肿瘤。

过去 5 年内有胃肠道恶性肿瘤病史的患者，包括肝胆系统和胰腺肿瘤。 

替度格鲁肽是天然存在的人胰高血糖素样肽-2（GLP-2）类似物。GLP-2 是由肠道远端 L 细胞分泌的肽。已知 GLP-2 可增加肠道和门静脉血流量，并抑制胃酸分泌。替度格鲁肽与位于肠内分泌细胞、肠上皮下肌成纤维细胞以及粘膜下 和肠肌丛的肠神经元中胰高血糖素样肽-2 受体结合。这些受体的激活导致局部释放多种介质，包括胰岛素样生长因子（IGF）-1、一氧化氮和角质细胞生长因 子（KGF）。替度格鲁肽可通过增加绒毛高度和隐窝深度来促进肠道的修复和正常生长，从而保持粘膜完整性。

与 GLP-2 相似，替度格鲁肽长度为 33 个氨基酸，在 N 末端的第二位用甘氨酸取代丙氨酸。在天然存在的 GLP-2 中单个氨基酸取代使其可抵抗二肽基肽酶-IV（DPP-IV）的体内降解，从而使其半衰期延长。替度格鲁肽可增加肠上皮的绒毛高度和隐窝深度。 

根据临床前研究结果（参见【注意事项】和【药理毒理】）以及对肠黏膜有营养作用的作用机制，本品存在促进小肠和/或结肠肿瘤形成的风险。既有临床研究未能排除亦未能证实相关风险。试验过程中发生几例良性结直肠息肉，然而发生率未较安慰剂治疗组增加。在治疗初始时需要进行结肠镜检查并切除息肉（参见【注意事项】），后续应基于患者个体特征（例如，年龄和基础疾病、既往发生的息肉等）评估是否需要持续加强监测。

吸收

替度格鲁肽从皮下注射部位被迅速吸收，所有剂量水平均在给药后约 3-5 小时达最大血浆水平。皮下注射替度格鲁肽的绝对生物利用度较高（88%）。皮下注射重复给药后未观察到替度格鲁肽的蓄积。

分布

皮下给药后，替度格鲁肽在 SBS 患者中的表观分布容积为 26L。

生物转化

尚不完全清楚替度格鲁肽的代谢。由于替度格鲁肽是一种肽，因此很可能遵循肽代谢的主要机制。

消除

替度格鲁肽的终末消除半衰期约为 2 小时。替度格鲁肽静脉注射给药后，血浆清除率约为 127 mL/hr/kg，与肾小球滤过率（GFR）相当。一项在肾功能损害受试者中进行的药代动力学研究证实了本品经肾脏消除。皮下注射重复给药后未观察到替度格鲁肽的蓄积。

剂量线性

皮下注射单次和重复给药剂量不超过 20 mg 时，替度格鲁肽的吸收率和吸收程度与剂量成正比。

患者亚群的药代动力学

儿童人群

皮下注射给药后，群体药代动力学模型模拟显示不同年龄组的替度格鲁肽 C_max相似。然而，与成人相比，1 至 17 岁儿童患者的暴露量（AUC）较低且半衰期较短。经校正体重后，本品在儿童人群中的清除率和分布容积药代动力学特征与成人中观察到的结果不同。从 1 岁到成人，清除率随着年龄的增长而降低。尚无关于中度至重度肾功能损害和终末期肾病（ESRD）的儿童患者的数据。

性别

在临床研究中未观察到临床相关性别差异。

老年人

在一项 I 期研究中，未观察到本品在 65 岁以下及 65 岁以上健康受试者之间存在药代动力学差异。本品在 75 岁及以上受试者中的使用经验有限。

肝功能损害

在一项 I 期研究中，研究了皮下注射本品 20 mg 后肝功能损害对本品药代动力学的影响。与健康对照组相比，中度肝功能损害受试者单次皮下注射给予 20 mg 后，本品的最大暴露量和总暴露量降低约 10-15%。

肾功能损害

在一项 I 期研究中，研究了皮下注射本品 10 mg 后肾功能损害对本品药代动力学的影响。随着肾功能损害进展直至包括终末期肾病患者，本品的主要药代动力学参数较健康受试者增加 2.6（AUC_inf）和 2.1（C_max）倍。

成人

本品对成人短肠综合征（SBS）患者安全性和疗效的临床证据来自 2 项随机安慰剂对照研究及其相应扩展研究。在这些研究中，173 名患者通过皮下注射接受本品 0.05 mg/kg（n = 134）或 0.10 mg/kg（n = 39）剂量。

关键 III 期研究 CL0600-020 及其扩展研究 CL0600-021

研究 CL0600-020 是一项在需要肠外营养的 SBS 患者中进行的关键 III 期双盲、安慰剂对照研究，其中 43 名患者被随机分配至 0.05 mg/kg/天剂量替度格鲁肽组，43 名患者被随机分配至安慰剂组，治疗达 24 周。

接受本品治疗的受试者在第 20 周和第 24 周达到肠外营养需求量减少 20% 至 100% 的受试者比例与安慰剂组有统计学显著差异（43 名受试者中 27 名（62.8%）vs 43 名受试者中 13 名（30.2%），p = 0.002）。本品治疗组在 24 周时肠外营养需求量减少 4.4L/周（治疗前基线 12.9L），而安慰剂组减少 2.3L/周（治疗前基线 13.2L）。接受本品治疗的 21 名患者（48.8%）与接受安慰剂治疗的 9 名患者（20.9%）达到每周肠外营养需求量至少减少一天（p = 0.008）。

完成安慰剂对照研究的 97% 的患者（接受本品治疗的 39 名患者中 37 名）进入一项长期扩展研究（CL0600-021），所有患者每日接受 0.05 mg/kg 本品，最长可达额外的 2 年。共 88 名患者入组此项扩展研究，其中 39 名接受安慰剂治疗，12 名入组既往研究但未接受随机分组；88 名患者中 65 名完成扩展研究。结果显示，在所有接受本品治疗的组中的治疗反应（肠外营养需求量减少、每周停止肠外营养的额外天数以及实现停止肠外支持治疗）持续，最长达 2.5 年。

在关键研究中进入扩展研究的 43 名本品治疗患者中，30 名患者完成共 30 个月治疗。其中，28 名患者（93%）肠外营养需求量减少 20% 或更多。在关键研究中完成扩展研究的应答者中，22 名患者中 21 名患者（96%）在额外 2 年连续治疗后维持对本品的应答。

肠外营养的平均减少量（n = 30）为 7.55L/周（较基线减少 65.6%）。10 名受试者在接受本品治疗 30 个月期间不再接受肠外支持治疗。即使不再需要肠外营养，受试者仍继续接受本品治疗。这 10 名受试者已需要肠外营养支持治疗 1.2 至 15.5 年，在本品治疗之前需要 3.5L/周至 13.4L/周肠外营养支持治疗。在研究结束时，30 名完成者中 21 名（70%）、18 名（60%）和 18 名（60%）患者的肠外支持治疗分别减少 1、2 或 3 天/周。

在 39 名接受安慰剂治疗的受试者中，29 名受试者完成 24 个月本品治疗。肠外营养需求量平均减少 3.11L/周（额外减少 28.3%）。29 名完成者中 16 名（55.2%）患者的肠外营养需求量减少 20% 或更多。在研究结束时，14 名（48.3%）、7 名（24.1%）和 5 名（17.2%）患者的肠外营养需求量分别减少 1、2 或 3 天/周。2 名受试者在接受本品治疗期间停止肠外支持治疗。

在关键研究中未随机分组的 12 名受试者中，6 名受试者完成 24 个月本品治疗。肠外营养的平均减少量为 4.0L/周（较扩展研究开始时基线减少 39.4%），6 名完成者中 4 名患者（66.7%）实现肠外营养需求量减少 20% 或更多。在研究结束时，3 名（50%）、2 名（33%）和 2 名（33%）患者的肠外营养分别减少 1、2 或 3 天/周。1 名受试者在接受本品治疗期间停止肠外支持治疗。

关键 III 期研究 CL0600-004 及其扩展研究 CL0600-005

CL0600-004 是另一项在需要肠外营养的 SBS 患者中进行的关键 III 期双盲、安慰剂对照研究，其中患者接受 0.05 mg/kg/天剂量（n = 35）、0.10 mg/kg/天剂量（n = 32）本品或安慰剂（n = 16）治疗达 24 周。

研究结果的主要疗效分析显示本品 0.10 mg/kg/天组和安慰剂组之间差异无统计学意义，而接受推荐剂量 0.05 mg/kg/天本品治疗并在第 20 周和第 24 周达到肠外营养需求量至少减少 20% 的受试者比例与安慰剂组相比有统计学显著差异（46%vs6.3%，p<0.01）。本品治疗 24 周时肠外营养需求量减少 2.5L/周（治疗前基线 9.6L），而安慰剂组减少 0.9L/周（治疗前基线 10.7L）。

65 名患者进入随访 SBS 研究（CL0600-005）进行达 28 周的额外治疗。接受本品治疗的患者在整个扩展期维持其先前剂量分配，而安慰剂组患者随机分配至接受活性治疗 0.05 或 0.10 mg/kg/天。

初始研究中在第 20 周和第 24 周肠外营养需求量至少减少 20% 的患者中，75% 患者在连续治疗达 1 年后维持对本品的应答。

在继续本品治疗一年后，每周肠外营养需求量平均减少 4.9L/周（较基线减少 52%）。

2 名接受推荐剂量本品治疗的患者在第 24 周前停止肠外营养。随访研究中另外 1 名患者停止肠外营养。

日本 III 期研究 SHP633-306

研究 SHP633-306（开放标签、单臂研究）在 7 例 16 岁以上依赖肠外营养的日本 SBS 患者中皮下注射 0.05 mg/kg 的替度格鲁肽，每日一次，连续注射 24 周。此研究包括肠外营养支持优化期（长达 8 周）、肠外营养支持稳定期（4-8 周）和一个 24 周的治疗期。截至第 20 周和第 24 周，每周肠外营养需求量相对于基线减少至少 20% 的受试者比例均为 57.1%（4/7）。截至第 24 周，每周肠外营养需求量相对于基线的变化为-3.3±3.61L/周，变化率为-25.6±25.52%。此研究中无任何受试者停止肠外营养。截至第 24 周，每周使用肠外支持的天数相对于基线的变化（平均值±SD）是-0.5±1.2 天/周。

儿童

疗效数据来自 2 项儿童患者的对照研究。这些研究包括以下年龄组 101 名患者：5 名患者 1-2 岁，56 名患者 2 至<6 岁，32 名患者 6 至<12 岁，7 名患者 12 至<17 岁，1 名患者 17 至<18 岁。尽管样本量有限，无法进行有意义的统计比较，但在所有年龄组均观察到在数值上对肠外支持治疗需求的具有临床意义的减少。

TED-C13-003

在一项 12 周开放性临床研究（TED-C13-003）中，对 42 名 1 至 14 岁依赖肠外营养的 SBS 儿童受试者进行了本品研究。该研究的目的是评估与标准治疗相比，本品的安全性、耐受性和疗效。研究了本品 3 个剂量方案：0.0125 mg/kg/天（n = 8）、0.025 mg/kg/天（n = 14）和 0.05 mg/kg/天（n = 15）治疗 12 周。5 名受试者入组标准治疗队列。以下结果对应于接受推荐剂量 0.05 mg/kg/天的 ITT 人群。

完全停用肠外营养

接受推荐剂量本品治疗的三名受试者（3/15，20%）在第 12 周前停止肠外营养。在 4 周洗脱期后，其中两名患者重新开始肠外营养支持治疗。

减少肠外营养量

根据医师处方数据，ITT 人群在第 12 周时肠外营养需求量较基线的平均变化为-2.57（±3.56）L/周，平均降低-39.11%（±40.79），标准治疗队列为 0.43（±0.75）L/周，增加 7.38%（±12.76）。在第 16 周（治疗结束后 4 周），肠外营养需求量减少仍然很明显，但低于第 12 周受试者仍接受本品期间观察到的量（平均减少-31.80%（±39.26），标准治疗组增加 3.92%（±16.62））。

减少肠外营养热量

根据医生处方数据，ITT 人群在第 12 周时肠外营养热量消耗量较基线平均变化-35.11%（±53.04）。标准治疗队列的相应变化为 4.31%（±5.36）。在第 16 周，肠外营养热量消耗量继续下降，较基线平均变化百分比为-39.15%（±39.08），而标准治疗队列为-0.87%（±9.25）。

肠内营养量和肠内热量增加

根据处方数据，ITT 人群在第 12 周肠内营养量较基线平均变化百分比为 25.82%（±41.59），而标准治疗队列为 53.65%（±57.01）。肠内热量的相应增加为 58.80%（±64.20），而标准治疗队列为 57.02%（±55.25）。

减少输注时间

根据医生处方数据，ITT 人群在第 12 周接受肠外营养的天数/周较基线平均减少-1.36（±2.37）天/周，相应的百分比减少-24.49%（±42.46）。标准治疗队列与基线相比无变化。4 名受试者（26.7%）接受推荐本品剂量后，肠外营养需求至少减少 3 天。

在第 12 周，根据受试者日记数据，受试者每天肠外营养的使用小时数较基线的平均百分比减少 35.55%（±35.23），对应于小时数减少/天为-4.18（±4.08），而标准治疗队列中受试者在同一时间点显示该参数的变化很小。

TED-C14-006

一项在 59 名 1 至 17 岁依赖肠外支持治疗的儿童患者中进行的 24 周、随机、双盲、多中心研究。目的是评价本品的安全性/耐受性、药代动力学和疗效。研究了本品的 2 种剂量：0.025 mg/kg/天（n = 24）和 0.05 mg/kg/天（n = 26）；9 名受试者入组标准治疗（SOC）组。剂量组的随机化按年龄分层。以下结果对应于接受推荐剂量 0.05 mg/kg/天的 ITT 人群。

完全停止肠外营养

0.05 mg/kg 组 3 名儿童受试者在第 24 周停止肠外营养。

减少肠外营养量

根据受试者日记数据，0.05 mg/kg/天组 18（69.2%）名受试者达到主要终点，即在治疗结束时肠外营养量较基线减少 ≥ 20%；SOC 组 1（11.1%）名受试者达到此终点。

根据受试者日记数据，第 24 周时肠外营养需求量较基线的平均变化为-23.30（±17.50）mL/kg/天，对应于-41.57%（±28.90）；SOC 组平均变化为-6.03（±4.5）mL/kg/天（对应于-10.21%[±13.59]）。

减少输注时间

0.05 mg/kg/天组在第 24 周输注时间减少-3.03（±3.84）小时/天，对应于变化百分比为-26.09%（±36.14）。SOC 队列较基线变化为-0.21（±0.69）小时/天（-1.75%[±5.89]）。

根据受试者日记数据，第 24 周接受肠外营养的天数/周较基线平均减少-1.34（±2.24）天/周，相应的百分比减少-21.33%（±34.09）。SOC 组每周肠外营养输注天数未减少。

SHP633-304

研究 SHP633--304 是一项在完成核心研究 TED-C14--0-06 的 SBS 儿童受试者中进行的前瞻性、开放性、长期安全性和疗效扩展研究。符合本品治疗条件的受试者接受 0.05 mg/kgSC 每日一次给药，治疗 24 周，之后为 4 周随访，以评价是否需要额外的本品治疗。受试者可参加多个替度格鲁肽治疗周期和/或多个不接受替度格鲁肽治疗的阶段。50 例受试者在核心研究和本扩展研究中均接受了替度格鲁肽（TED/TED 组），7 例受试者从未接受过替度格鲁肽的（NTT/NTT 组）。主要疗效结果重点关注 TED/TED（第 4 周期）与 NTT/NTT 组（第 8 次访视）治疗结束（EOT）时的日记数据，距离参与本扩展研究约 2 年。

TED/TED 组 20/27 例受试者（74.1%）在第 4 周期 EOT 时实现较核心研究基线至少下降 20% 肠外营养需求量，NTT/NTT 组第 8 次访视时 2/5 例受试者（40.0%）较核心研究基线至少下降 20% 肠外营养需求量。TED/TED 组第 4 周期 EOT 时肠外营养需求量的平均变化为-32.61±24.639 mL/kg/天，或平均百分比变化-51.28±36.364%，NTT/NTT 组第 8 次访视时的平均变化为-13.04±13.280 mL/kg/天，或平均变化百分比为-28.35±41.860%。12 例（24.0%）TED/TED 受试者和 1 例（14.3%）NTT/NTT 受试者在不同周期内实现了停用肠外营养；一旦实现，除 1 例外，所有病例均维持停用肠外营养至研究结束。

日本儿童 III 期研究 SHP633-302

研究 SHP633-302（开放性、单臂研究）在依赖肠外营养的日本 SBS 儿童患者中评价了皮下注射 0.05 mg/kg 替度格鲁肽，每日一次，持续 24 周的疗效和安全性。在分析的 6 例儿童（1-15 岁）受试者中，每周肠外营养需求量相对于基线减少至少 20% 的受试者比例为 66.7%（4/6），EOT 时肠外营养需求量相对于基线的变化（平均值±SD）和变化率为-14.5±8.03 mL/kg/天和-35.7±33.18%。1 例儿童受试者停止了肠外营养。截至 EOT，儿童受试者使用肠外营养的每周天数相对于基线的变化是-1.2±2.86 天/周）。

遗传毒性

替度格鲁肽的 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

每日两次皮下给予替度格鲁肽剂量达 25 mg/kg（50 mg/kg/天，至少为人推荐日剂量 0.05 mg/kg 临床暴露量（AUC）的 202 倍），雄性和雌性大鼠的生育力和生殖功能未见不良影响。

在器官发生期，妊娠大鼠皮下给予替度格鲁肽剂量达 25 mg/kg，每日两次（50 mg/kg/天）（约为人推荐日剂量 0.05 mg/kg 临床暴露量（AUC）的 686 倍），妊娠兔皮下给予替度格鲁肽剂量达 25 mg/kg，每日两次（50 mg/kg/天）（约为人推荐日剂量 0.05 mg/kg 临床暴露量（AUC）的 657 倍）。大鼠和兔均未见与替度格鲁肽相关的生育力损伤或胎仔毒性。大鼠围产期毒性试验中（妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天），替度格鲁肽剂量达 25 mg/kg，每天两次（50 mg/kg/天）（约为人推荐日剂量 0.05 mg/kg 临床暴露量（AUC）的 343 倍），未见对大鼠围产期产生明显不良影响。

致癌性

在大鼠和小鼠 2 年皮下致癌性试验中评估了替度格鲁肽的致癌潜力。在 Wistar Han 大鼠 2 年致癌性试验中，皮下给予替度格鲁肽 3、10 和 35 mg/kg/天（分别约为人每日推荐剂量 0.05 mg/kg 暴露量[AUC]的 15、41 和 199 倍），导致雄性大鼠胆管和空肠腺瘤发生率在统计学上有显著增加。在 Crl：CD1（ICR）小鼠 2 年致癌性试验中，皮下给予替度格鲁肽 1、3.5 和 12.5 mg/kg/天（分别约为人推荐日剂量 0.05 mg/kg 所达到暴露量[AUC]的 32、66 和 244 倍），导致胆囊乳头状腺瘤显著增加；12.5 mg/kg/天高剂量组还导致雄性小鼠空肠腺癌。

幼龄动物毒性

在幼龄毒性试验中，幼龄小型猪从出生后第 7 天至 90 天皮下给予替度格鲁肽 0.5、2.5 和 12.5 mg/kg，每日两次（1、5 和 25 mg/kg/天）。这些剂量的暴露量（AUC）分别至少为 0.05 mg/kg 剂量下 1-11 岁儿童临床暴露量的 12、25 和 170 倍，分别至少为 0.05 mg/kg 剂量下 12-17 岁儿童临床暴露量的 10、21 和 141 倍。幼龄小型猪皮下给予替度格鲁肽引起的促肠生长作用、胆囊粘膜增生、胆管粘膜增生和注射部位反应，与成年动物中观察到的结果相似。