亚甲蓝肠溶缓释片（莱芙兰）

25 mg（按 C₁₆H₁₈ClN₃S 计）

尚未确定本品在 18 岁以下儿童中的安全性和有效性。

本品通常会引起色素尿和粪便变色，随后几天逐渐减轻。本品与一过性的恶心和呕吐相关。

根据以下惯例对不良反应进行分类：十分常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100 至 1/10），偶见（ ≥ 1/1000 至 1/100），罕见（ ≥ 1/10000 至 1/1000），十分罕见（1/10000），或未知（无法根据现有数据估计）。在每个频率分组中，不良反应按严重程度递减的顺序排列。

以下数据基于采用本品进行的临床研究。报告了记录频率高于安慰剂的所有不良反应。此外，下表也包括了在治疗高铁血红蛋白血症时静脉给予亚甲蓝报告的已知频率的药物不良反应。

在临床项目的汇总安全性数据中，最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）为色素尿和粪便变色。此外，在亚甲蓝以静脉途径给药的临床研究中报告了皮肤变色，这可能会干扰体内监测设备（参见【注意事项】）。

已报道当亚甲蓝通过静脉途径与血清素药物联合给药时出现血清素综合征。应监测接受亚甲蓝联合血清素药物治疗的患者是否出现血清素综合征。如果出现血清素综合征并发症状，应停止使用本品，并开始支持性治疗（参见【药物相互作用】）。

恶心和呕吐是公认与肠道清洁制剂相关的不良反应，但是在临床研究中，与单独接受肠道清洁制剂相比，患者联合使用亚甲蓝与肠清洁制剂时，更有可能发生恶心和呕吐。

亚甲蓝肠溶缓释片是一种缓释型多基质（MMX）片剂，每片含有 25 mg 亚甲蓝。片剂包被肠溶衣，在酸性 pH 环境（胃中）下稳定，但在等于或高于 pH7 时分解（通常在末端回肠中达到）。一旦薄膜包衣溶解，MMX 缓释制剂可缓慢释放亚甲蓝染料，使其在结肠粘膜表面均匀和长时间分散。

亚甲蓝是一种“活性染料”，即一种能够穿透活细胞或组织且不会立即诱导明显退行性变化的染料或染色剂。亚甲蓝可通过主动吸收细胞（如小肠和结肠中的细胞）的细胞膜进入细胞质中，从而对这些器官的上皮细胞进行染色。亚甲蓝通过利用不同程度的活性粘膜染色吸收，来增强病变的浅表结构，突出对比，从而突出细胞类型之间的差异。

在计划进行筛查或监测结肠镜检查的患者中研究了本品对结肠上皮双链 DNA 完整性的影响，结果显示，所有受试者（n = 10）的结肠区域在两次结肠镜检查期间的磷酸化组蛋白 H2AX（γH2AX）试验的信号差异为阴性，即在每个进行的结肠镜检查中未发现本品对结肠上皮双链 DNA 影响的任何证据。

临床研究表明，亚甲蓝通过口服给药途径吸收良好，并迅速被组织吸收。大部分剂量以无色亚甲蓝的形式通过尿液排泄。

在健康受试者中经口给予总剂量为 200 mg 的亚甲蓝后（8 片缓释片剂，每片 25 mg），血浆峰浓度（C_max）为 1.15±0.26 μg/ml，达峰时间（T_max）为 16 小时（10-24 小时）。绝对生物利用度约为 100%。

在体外人肝细胞培养物中，亚甲蓝抑制一系列细胞色素 CYP 同工酶，包括 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 和 3A4/5，并诱导细胞色素 CYP 同工酶 1A2 和 2B6，但不诱导细胞色素 CYP 同工酶 3A4。在体外，亚甲蓝为膜转运蛋白 P-gp 的底物和弱抑制剂以及转运体 OAT-3、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 的底物（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

在一项 I 期临床研究中，200 mg 亚甲蓝肠溶缓释片在给药后 60 小时累积排泄的原形亚甲蓝约为给药剂量的 39±16%。平均终末半衰期（T_1/2）约为 15 小时。

特殊人群

在临床研究中，基于年龄和性别的亚组分析未表明安全性和疗效存在差异。75 岁以上患者的数据有限。

老年人

在接受筛查或监测性结肠镜检查的受试者中研究显示，平均年龄为 58.4 岁（范围 21-80 岁），250 名受试者年龄至少为 65 岁，因此受试者人群是预期临床人群的代表性人群，但 75 岁以上患者的数据有限。总体而言，该药品的安全性特征在各年龄范围大致相似，建议无需对不同年龄进行警告或剂量调整。

未开展肾功能不全患者的 PK 研究。

对确定存在一定程度肾功能损害的受试者的安全性数据集进行的回顾性分析得出结论，接受本品的受试者中 TEAE 的发生率和模式与观察到的汇总安全性数据库一致，因此无需针对轻度肾功能损害进行警告或剂量调整。

尚无中度至重度肾功能损害患者的数据，因此在中度至重度肾功能损害患者中应谨慎使用本品。

未开展肝功能不全患者的 PK 研究。

对确定存在一定程度肝功能损害的受试者的安全性数据集进行的回顾性分析得出结论，接受本品的受试者中 TEAE 的发生率和模式与观察到的汇总安全性数据库一致，因此无需针对轻度至中度肝功能损害进行警告或剂量调整。

尚无重度肝功能损害患者的数据。因此在重度肝功能损害患者中应谨慎使用本品。

境外临床试验：

本品在境外共进行了 7 项临床研究。在一项关键 III 期研究（CB-17-01/06）中评价了本药品的疗效。

研究 CB-17-01/06 是一项 III 期、多中心、多国、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组研究，旨在评价与安慰剂相比，本品给药结肠粘膜染色后，在接受高清白光（HDWL）结肠镜下检查的患者中的腺瘤或癌的检出率。所有受试者均从结肠镜检查前一天下午开始接受 4L 聚乙二醇（PEG）肠道清洁制剂。受试者分别在摄入第 2、第 3 和第 4L 肠道准备剂后口服 3*25 mg、3*25 mg 和 2*25 mg 片剂。受试者每 15 分钟至少饮用 250 mL 肠道清洁制剂，以便在开始肠道清洁准备后 4 小时完成研究药物和肠道清洁制剂的摄入。本研究包括全剂量（200 mg）组和低剂量（100 mg）组，低剂量组旨在维持全剂量活性组保持盲态。

研究 CB-17-01/06 的主要终点为 ADR，定义为至少发生一例经组织学证实的腺瘤或癌的受试者比例。组织学证实的腺瘤定义为维也纳 3-4.2 级，或传统锯齿状腺瘤（TSA）或无蒂锯齿状腺瘤（SSA）。组织学证实的癌症定义为维也纳 4.3-5.b 级。主要分析人群定义为接受至少一剂研究药物并接受结肠镜检查的所有随机化受试者，无论完成状态如何。通过 Logistic 回归分析主要终点，将治疗、中心、年龄、性别、结肠镜检查原因和纳入回归模型的切除数量作为回归模型的固定效应。主要终点结果见下表 1。

0.0027 引入 FPR 以控制可能的假阳性研究结果，因为较高的 FPR 将表明亚甲蓝组的采样率较高，同时检测阳性病变（腺瘤或癌）患者的“命中率”未增加。在此事件中，假设亚甲蓝与安慰剂之间存在正差异（即 FPR 增加），最大阈值（非劣效性界值）设定为 15%。

下表 2 和表 3 列出了受试者和切除水平的 FPR。在受试者和切除水平下，亚甲蓝在 FPR 方面在统计学上不劣于安慰剂。治疗组中受试者水平的 FPR 在数值上低于（-6.44%）安慰剂组。在切除水平下，亚甲蓝的 FPR 数值略高于（ + 2.63%）安慰剂，但认为其不具有临床意义。这些数据证实了亚甲蓝在被确定为腺瘤和癌的病变方面的可视化的有效性。

下表进一步列出了关键性 III 期研究（CB-17-01/06）预先设定的和事后分析有临床意义的终点：

[1.08，1.98]0.0167 本品在境内进行了一项辅助结直肠肿瘤结肠镜筛查或结肠镜监测的有效性及安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期临床试验（MB-MMX-001）。所有受试者均从结肠镜检查前一晚开始接受 3LPEG 的肠道清洁剂。受试者在摄入第 1L 肠道清洁剂后 1 小时内口服本品第一剂 3 片，摄入第 2L 肠道清洁剂 1 小时内口服本品第二剂 3 片，之后 1 小时内口服本品第三剂 2 片。结肠镜检查当天，至少结肠镜检查前 2 小时摄入 1L 肠道清洁剂。受试者每 15 分钟至少饮用 250 mL 肠道清洁制剂。本研究包括试验组和安慰剂组。

研究 MB-MMX-001 的主要终点为非息肉样结直肠病变检出率，定义为至少发现一处组织学证实的非息肉样结直肠病变的受试者比例。非息肉样定义为符合形态学巴黎分型 IIa 级至 III 级。组织学证实的结直肠病变定义为经组织学证实的结直肠息肉（不包括粘膜炎性改变、粪便或碎片等）。病理结果采用修订的维也纳分类 2-5 类或锯齿状病变（广基锯齿状病变、传统锯齿状腺瘤、增生性息肉、混合性息肉或成纤维细胞性息肉）报告。主要分析人群定义为接受至少一剂研究药物并接受结肠镜检查的所有随机化受试者，无论完成状态如何。通过 Logistic 回归分析主要终点，将治疗、中心、年龄、性别和结肠镜检查原因作为回归模型的固定效应。主要终点结果见下表 7。

与境外 CB-17-01/06 研究相似，引入 FPR 以控制可能的假阳性研究结果，假设亚甲蓝与安慰剂之间存在正差异（即 FPR 增加），最大阈值（非劣效性界值）设定为 15%。

表 8 列出了受试者切除/活检水平的 FPR。在切除水平下，亚甲蓝的 FPR 略高于（ + 4.28%）安慰剂，率差的 95% 置信区间上限为 7.21%，远低于零假设的 15% 阈值，因此认为在受试者和切除水平下，亚甲蓝在 FPR 方面在统计学上不劣于安慰剂。这些数据证实了亚甲蓝对被确定为结直肠非息肉病变方面的可视化的有效性。

下表进一步列出了 MB-MMX-001 期研究的预先设定的有临床意义的次要终点：

根据文献报道，亚甲蓝 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞姐妹染色单体互换试验和染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤染色体畸变试验的结果均为阳性。亚甲蓝小鼠体内微核试验结果为阴性。

尚未进行亚甲蓝的生育力试验。

根据文献报道，在体外，亚甲蓝可剂量依赖性的降低人精子活力，抑制小鼠胚胎的生长。

妊娠大鼠在器官发生期经口给予亚甲蓝 50-350 mg/kg/天，在所有剂量下均可见母体毒性和胚胎毒性，在 200、350 mg/kg/天剂量下毒性最明显。母体毒性包括脾脏重量增加。胚胎-胎仔毒性包括胎仔体重减轻、植入后丢失、水肿和畸形（包括侧脑室增大）。基于体表面积计算，大鼠 200 mg/kg（1200 mg/m²）剂量均为临床剂量 1 mg/kg 的 32 倍。

妊娠兔在器官发生期经口给予亚甲蓝 50、100 和 150 mg/kg/天，在 100 mg/kg 剂量下可见母体死亡，胚胎-胎仔毒性包括所有剂量下的自然流产和 100、150 mg/kg/天剂量下的畸形（脐疝）。基于体表面积计算，兔 50 mg/kg（600 mg/m²）剂量均为临床剂量 1 mg/kg 的 16 倍。妊娠 CD-1 小鼠在妊娠第 15.5 和 16 天皮下注射亚甲蓝 50、60 和 85 mg/kg，45%、50% 和 83% 的动物中可见早产和胎仔生长抑制。

妊娠 CD-1 小鼠在妊娠第 8 天皮下注射亚甲蓝 35、50、60 和 70 mg/kg，在妊娠第 18 天进行评估，可见剂量依赖性的胚胎植入后丢失，在 70 mg/kg 剂量下可见胚胎致死性，在其他剂量下均可见剂量依赖性的轴向骨骼和神经管缺陷增加。

根据文献报道，在大鼠 2 年致癌性试验中，大鼠经口给予亚甲蓝 5、25、50 mg/kg，雄性大鼠可见胰岛细胞腺瘤或癌（合并）的发生率增加，雌性大鼠未见致癌性。在小鼠 2 年致癌性试验中，小鼠经口给予亚甲蓝 2.5、12.5、25 mg/kg 雄性小鼠可见恶性淋巴瘤的发生率增加，雌性小鼠的恶性淋巴瘤发生率略微升高，可见致癌性。