兆珂速（达雷妥尤单抗注射液（皮下注射））

1800 mg（15 mL）/瓶

下列具有临床意义的不良反应在后文的【注意事项】部分有更多的信息：

由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

在全球临床研究中共有 1204 例患者暴露于本品，包括 312 例患者接受本品单药治疗（中位治疗时间为 5.5 个月）和 892 例接受本品联合治疗（中位治疗时间为 2.6-45.7 个月），其中包括 193 例接受本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（DVCd）治疗（D-VCd 中位治疗时间为 9.6 个月）。

本品单药治疗或联合治疗时最常见的任何级别不良反应（ ≥ 20%）为中性粒细胞减少症、上呼吸道感染、COVID-19、腹泻、血小板减少症、肌肉骨骼痛、周围神经痛、贫血、便秘、发热、疲乏和感染性肺炎。严重不良反应（ ≥ 2%）为感染性肺炎、上呼吸道感染、败血症、中性粒细胞减少症、发热和腹泻。

本品的安全性特征与静脉制剂相似，但 IRR 发生率较低。在 III 期研究 MMY3012 中，中性粒细胞减少症是本品皮下制剂组报告频率比达雷妥尤单抗静脉制剂组高出 ≥ 5% 的唯一不良反应（3 级或 4 级：分别为 13% 和 8%）。

多发性骨髓瘤

共有 1011 例多发性骨髓瘤患者暴露于本品，包括来自一项 III 期阳性对照试验（研究 MMY3012）中接受本品单药治疗的 260 例患者，来自一项 III 期阳性对照试验（研究 MMY3013）中接受本品联合泊马度胺和地塞米松（D-Pd）治疗的 149 例患者，和来自一项 III 期阳性对照试验（MMY3014）中接受本品联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松（D-VRd）治疗的 351 例患者。四项开放性临床研究，包括接受本品单药治疗（N = 52，研究 MMY1010、MMY1004 和 MMY1008）以及本品联合治疗（研究 MMY2040，其中患者接受本品联合硼替佐米、美法仑和泼尼松治疗（D-VMP，n = 67）、联合来那度胺和地塞米松治疗（D-Rd，n = 65）或联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松治疗（D-VRd，n = 67））。

最常见的不良反应（ ≥ 20%）包括中性粒细胞减少症、上呼吸道感染、COVID-19、血小板减少症、腹泻、肌肉骨骼痛、周围神经病变、贫血、发热、便秘、感染性肺炎和疲乏。3 级或 4 级不良反应（ ≥ 5%）包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、感染性肺炎、贫血、淋巴细胞减少症、白细胞减少症、COVID-19 和腹泻。严重不良反应（ ≥ 2%）包括感染性肺炎、上呼吸道感染、发热、败血症、中性粒细胞减少症和腹泻。7.6% 的患者因不良事件而永久停用本品，导致永久停用本品的不良事件发生率均 ＜ 1%，包括血小板减少症、急性肾损伤、高钙血症等。62.9% 的患者因不良事件而调整剂量（定义为延迟给药或跳过给药），在 ≥ 3% 的患者中发生的需要调整剂量的不良事件包括中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、感染性肺炎和上呼吸道感染。

表 6 总结了接受本品治疗多发性骨髓瘤患者发生的不良反应。

发生频率定义为：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000）和十分罕见（＜1/10000）。 

在本品临床研究（单药治疗和联合治疗；N = 1011）中，首次注射本品（1800 mg，第 1 周）后任何级别 IRR 的发生率为 8.6%，第 2 周注射后为 0.2%，后续注射后为 0.9%。在 0.9% 的患者中观察到 3 级 IRR。1（0.1%）患者发生 4 级 IRR。

IRR 的体征和症状可能包括呼吸道症状，如鼻充血、咳嗽、咽喉刺激、过敏性鼻炎、哮鸣以及发热、胸痛、瘙痒、寒战、呕吐、恶心、低血压和视物模糊。发生的重度反应包括支气管痉挛、缺氧、呼吸困难、高血压、心动过速和眼部不良反应（包括脉络膜渗漏、急性近视和急性闭角性青光眼）。

在本品临床研究（N = 1011）中，任何级别注射部位反应的发生率为 6.3%。未发生 3 级或 4 级 ISR。注射部位最常见（>1%）的 ISR 为注射部位红斑和注射部位皮疹。

在接受达雷妥尤单抗单药治疗的多发性骨髓瘤患者中，本品皮下制剂组（52.9%）与达雷妥尤单抗静脉制剂组（50.0%）的总体感染发生率相似。本品皮下制剂和达雷妥尤单抗静脉制剂的 3 级或 4 级感染发生率也相似（分别为 11.7% 和 14.3%）。大多数感染是可控的，很少导致治疗终止。感染性肺炎是各研究中最常报告 3 级或 4 级感染。在阳性对照研究中，1-4% 的患者因感染而终止治疗。致死性感染主要是由于感染性肺炎和败血症。

在接受达雷妥尤单抗静脉输注联合治疗的多发性骨髓瘤患者中，报告了以下感染： 

在接受本品皮下制剂联合治疗的多发性骨髓瘤患者中，报告了以下事件：

缩略语：D = 达雷妥尤单抗；Rd = 来那度胺-地塞米松；Pd = 泊马度胺-地塞米松；VMP = 硼替佐米-美法仑-泼尼松；VRd = 硼替佐米-来那度胺-地塞米松。

在研究 AMY3001 中评价了本品与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（D-VCd）联合治疗的安全性。患者接受本品 1800 mg/30000U 皮下给药，第 1 周-第 8 周每周一次，第 9 周-第 24 周每 2 周一次，从第 25 周开始每 4 周一次，直至疾病进展、或出现不可耐受的毒性、或从首次给药开始至多 2 年之时。在接受过 D-VCd 治疗的患者中，74% 的患者接受治疗达到或超过 6 个月，32% 的患者接受治疗超过 1 年。

接受 D-VCd 方案的患者中有 43% 发生严重不良反应。D-VCd 组中至少 5% 的患者发生的严重不良反应为感染性肺炎（9%）、心力衰竭（8%）和败血症（5%）。11% 的患者发生致死性不良反应。超过 1 例患者发生的致死性不良反应包括心脏骤停（4%）、猝死（3%）、心力衰竭（3%）和败血症（1%）。

5% 的患者因不良反应而永久停用本品。导致 1 例以上患者永久停用本品的不良反应为感染性肺炎、败血症和心力衰竭。

36% 接受本品的患者因不良反应而中断给药（定义为延迟给药或跳过给药）。在 ≥ 3% 的患者中发生的需要中断给药的不良反应包括上呼吸道感染（9%）、感染性肺炎（6%）、心力衰竭（4%）、疲乏（3%）、带状疱疹（3%）、呼吸困难（3%）和中性粒细胞减少症（3%）。

最常见的不良反应（ ≥ 20%）为上呼吸道感染、腹泻、外周水肿、便秘、疲乏、外周感觉神经病变、恶心、失眠、呼吸困难和咳嗽。

表 7 总结了 AMY3001 中接受本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（D-VCd）治疗的患者发生的不良反应。 

在接受本品与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（D-VCd）联合治疗的患者中发生的未被纳入表 7 的临床相关不良反应包括：

表 8 总结了 AMY3001 中接受本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（DVCd）治疗的患者的实验室检查异常。

在接受本品联合 VCd（D-VCd）的患者中，72% 的患者基线时心脏受累，Mayo 心脏分期为 I 期（3%）、II 期（46%）和 III 期（51%）。16% 的患者发生严重心脏疾病（8% 的患者为 Mayo 心脏 I 期和 II 期，28% 为 III 期）。在>2% 患者中发生的严重心脏疾病包括心力衰竭（8%）、心脏骤停（4%）和心律不齐（4%）。10% 接受本品联合 VCd（D-VCd）的患者（5% 的患者为 Mayo 心脏 I 期和 II 期，19% 为 III 期）发生致死性心脏疾病。D-VCd 组超过 1 例患者发生的致死性心脏疾病包括心脏骤停（4%）、猝死（3%）和心力衰竭（3%）。

研究 AMY3001 中 2 个治疗组的总体死亡（D-VCd14%vs.VCd15%）主要是由于原发性轻链型淀粉样变相关心肌病所致，中位随访时间为 11.4 个月。

与所有治疗性蛋白一样，本品可能具有免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于测定的敏感性和特异性。此外，检测中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性发生率可能也会受到其他因素的影响，包括：分析方法、样本的处理、样本收集的时限、合并用药和基础疾病。基于上述原因，将下文描述的研究中抗体发生率与其他研究或其他达雷妥尤单抗产品或其他透明质酸酶产品的抗体发生率进行直接比较可能具有误导性。

在接受本品单药治疗或联合治疗的患者中，在治疗期间出现抗达雷妥尤单抗抗体者占比 ＜ 1%，8 例患者的中和抗体检测结果呈阳性。

在接受本品单药治疗或联合治疗的多发性骨髓瘤（包括高危 SMM）和原发性轻链型淀粉样变患者中，治疗期间出现抗 rHuPH20 抗体的发生率为 8.6%（136/1576），1 例患者的中和抗体检测结果呈阳性。没有发现抗 rHuPH20 抗体影响达雷妥尤单抗的暴露量。尚不清楚本品皮下制剂治疗后产生抗达雷妥尤单抗或抗 rHuPH20 抗体的临床相关性。

通过本品在境外获批后的使用确定了下列不良反应。由于这些反应来自自发性报告，人群数量不确定，因此，并不总是能可靠地估算其发生率或者明确事件与药品暴露之间的因果关系。

免疫系统：速发过敏反应

感染：李斯特菌病

对达雷妥尤单抗、重组人透明质酸酶或制剂中的任何成份有超敏反应史的患者禁用。

CD38 为一种造血细胞表面表达的跨膜糖蛋白（48kDa），包括多发性骨髓瘤细胞和其它细胞及组织；CD38 具有多种功能，例如受体介导的粘附、信号转导以及环化酶、水解酶的活性调节。达雷妥尤单抗是一种能与 CD38 结合的 IgG1κ人源化单克隆抗体，可直接通过 Fc 介导的交联诱导的细胞凋亡作用，也可通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）等免疫介导的肿瘤细胞溶解作用，抑制表达 CD38 的肿瘤细胞的生长。达雷妥尤单抗可降低髓源性抑制细胞（CD38 ⁺ MDSCs）、调节 T 细胞（CD38 ⁺ Tregs）和 B 细胞（CD38 ⁺ Bregs）水平。

NK 细胞表达 CD38，对达雷妥尤单抗介导的细胞溶解作用敏感。达雷妥尤单抗给药后，外周血和骨髓中的总 NK 细胞（CD16 ⁺ CD56 ⁺ ）和活化 NK 细胞（CD16 ⁺ CD56dim）的绝对计数以及百分比可见降低。

达雷妥尤单抗为大分子蛋白，直接与离子通道相互作用的可能性较小。尚无非临床或临床数据提示达雷妥尤单抗存在潜在的心室去极化延迟作用。

达雷妥尤单抗皮下注射制剂含有达雷妥尤单抗和重组人透明质酸酶。透明质酸是一种存在于皮下组织细胞外基质中的多糖，可被天然存在的透明质酸酶解聚，与间质基质的稳定结构成分不同，重组人透明质酸的半衰期约为 0.5 天。重组人透明质酸酶可通过解聚透明质酸增加皮下组织的渗透性。在给药剂量下，达雷妥尤单抗注射液（皮下注射）中的重组人透明质酸酶在局部起作用。重组人透明质酸酶作用是可逆的，皮下组织的渗透性在 24-48 小时内可恢复。

【临床药理】

作用机制

达雷妥尤单抗是一种 IgG1κ人源化单克隆抗体，可与多种血液恶性肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤和原发性轻链型淀粉样变中的克隆浆细胞）以及其他细胞类型和组织表面表达的 CD38 蛋白结合。CD38 蛋白具有多种功能，例如受体介导的粘附、信号转导以及酶促活性。

体内研究结果显示，达雷妥尤单抗对表达 CD38 的肿瘤细胞的生长具有强效抑制作用。根据体外研究的结果，达雷妥尤单抗可能通过多种效应因子功能，引起免疫介导的肿瘤细胞死亡。这些研究提示，达雷妥尤单抗可以通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）以及抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），诱导表达 CD38 的恶性肿瘤的肿瘤细胞溶解。达雷妥尤单抗可减少髓源性抑制细胞（CD38 ⁺ MDSC）、调节 T 细胞（CD38 ⁺ T_regs）和 B 细胞（CD38 ⁺ T_regs）。根据发生阶段和激活水平的不同，已知 T 细胞（CD3 ⁺ 、CD4 ⁺ 以及 CD8 ⁺ ）也会表达 CD38。本品治疗后，在外周全血和骨髓中观察到 CD4 ⁺ 和 CD8 ⁺ T 细胞绝对计数以及淋巴细胞百分比显著增加。T 细胞受体 DNA 测序结果证实，经本品治疗后，T 细胞克隆性增加，表明免疫调节作用可能带来临床疗效。

在体外，达雷妥尤单抗在 Fc 介导的交联后可诱导细胞凋亡。此外，达雷妥尤单抗可调节 CD38 酶促活性，抑制环化酶活性，并刺激水解酶活性。尚未充分了解这些体外效应在临床上的意义以及对肿瘤生长的影响。

药效学

自然杀伤（NK）细胞和 T 细胞计数

已知 NK 细胞表达高水平的 CD38，并且容易受到达雷妥尤单抗介导的细胞溶解作用的影响。本品治疗后，观察到外周全血和骨髓中的总 NK 细胞（CD16 ⁺ CD56 ⁺ ）和活化 NK 细胞（CD16 ⁺ CD56^dim）的绝对计数和百分比减少。但是，NK 细胞基线水平与临床疗效之间未显示相关性。

526 例接受本品皮下注射液与 VRd 联合治疗的适合移植的多发性骨髓瘤患者的预测 PK 暴露量总结见表 10。

使用本品联合治疗原发性轻链型淀粉样变患者的数据，进行了群体 PK 分析，其中包括 211 例患者的数据，具体预测浓度和参数详见表 11。在推荐剂量 1800 mg 下，原发性轻链型淀粉样变患者中的达雷妥尤单抗预测浓度略高于多发性骨髓瘤患者中，但大体在相同范围内。

遗传药理学

未收集影响药物体内过程以及治疗相关的基因变异相关数据或信息。

多发性骨髓瘤

单药治疗-复发性/难治性多发性骨髓瘤

全球临床研究 MMY3012

研究 MMY3012 是一项开放性、随机、III 期非劣效性研究，在既往接受过至少三线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）或蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）双耐药的复发性或难治多发性骨髓瘤患者中比较了达雷妥尤单抗皮下注射给药（1800 mg）与达雷妥尤单抗静脉给药（16 mg/kg）的有效性和安全性。两个治疗组的给药方案为：第 1 和 2 周期每周一次，第 3-6 周期每 2 周一次，之后每 4 周一次，28 天为一周期。治疗持续至出现不可接受的毒性或疾病进展。

总计 522 例患者被随机：263 例分配至达雷妥尤单抗皮下制剂组，259 例分配至达雷妥尤单抗静脉制剂组。两个治疗组的基线人口统计学和疾病特征相似。患者的中位年龄为 67 岁（范围：33 岁-92 岁），55% 为男性，78% 为白人。患者的中位体重为 73 kg（范围：29 kg-138 kg）。患者既往接受的中位治疗线数为 4。总计 51% 的患者既往接受过自体造血干细胞移植（ASCT），100% 的患者既往接受过 PI 和 IMiD 这两类药物，大多数患者对既往全身性疗法耐药，包括 PI 和 IMiD（49%）。

该研究达到了 IMWG 缓解标准的总体缓解率（ORR）（表 12）和第 3 周期第 1 天给药前的最大 C_trough（见【临床药理】）的协同主要终点。

中位随访 29.3 个月时，达雷妥尤单抗皮下制剂组的中位 OS 为 28.2 月（95%CI：22.8，NE），达雷妥尤单抗静脉给药组的中位 OS 为 25.6 个月（95%CI：22.1，NE）。

安全性和耐受性结果（包括体重较轻患者）与达雷妥尤单抗皮下制剂和达雷妥尤单抗静脉制剂的已知安全性特征一致。

改良 CTSQ（评估患者对治疗满意度的患者报告结局问卷）的结果表明，与接受达雷妥尤单抗静脉给药的患者相比，接受达雷妥尤单抗皮下制剂的患者对治疗的满意度更高。然而，开放性研究存在偏倚。

联合用药治疗多发性骨髓瘤

全球临床研究 MMY3013

研究 MMY3013 是一项随机、开放性、阳性对照的多中心 III 期研究，在既往接受过至少 1 线治疗（包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中比较本品（1800 mg）联合泊马度胺和地塞米松（DPd）与泊马度胺联合地塞米松的治疗（Pd）。泊马度胺（在每个 28 天的重复给药周期中的第 1-21 天每日一次 4 mg 口服）与地塞米松 40 mg/周（或者 ＞ 75 岁，减量为 20 mg/周），每个 28 天的治疗周期的第 1，8，15，22 天口服给药。在本品给药当天，预先给予 20 mg 地塞米松作为预治疗用药，剩余部分在给药后次日给药。对于减少地塞米松剂量的患者，20 mg 剂量全部作为本品皮下制剂预治疗用药。根据生产商提供的处方信息调整泊马度胺和地塞米松的剂量。两组的治疗均持续到疾病进展，或直至出现不可接受的毒性。

共计 304 例患者接受了随机分组：DPd 组 151 例，Pd 组 153 例。在末次治疗方案期间或之后记录到疾病进展证据的患者被纳入研究。根据泊马度胺说明书，排除既往治疗期间发生 ≥ 3 级皮疹的患者。本品组与对照组之间的基线人口统计学和疾病特征相似。患者的中位年龄为 67 岁（范围：35-90 岁），18% 的患者 ≥ 75 岁，53% 为男性患者。45% 的患者为 ISSI 级，22% 的患者为 ISSIII 级。既往接受过的中位治疗为 2 线，所有患者都接受过包含一种蛋白酶体抑制剂和来那度胺的既往治疗，56% 的患者接受过干细胞移植（ASCT）。96% 的患者既往接受过硼替佐米治疗。大部分患者（80%）来那度胺耐药，48% 患者对蛋白酶体抑制剂耐药，42% 患者对免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂耐药。11% 的患者既往接受过 1 线治疗；所有患者均对来那度胺耐药，32.4% 的患者对来那度胺和 PI 均耐药。基于国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准，根据无进展生存期（PFS）评价疗效。

中位随访 16.9 月时，研究 MMY3013 中 PFS 的主要分析显示，DPd 组的 PFS 较 Pd 组具有统计学意义的改善；DPd 组中位 PFS 为 12.4 个月，Pd 组中位 PFS 为 6.9 个月（HR = 0.63；95%CI：0.47，0.85；p = 0.0018），表明接受 DPd 治疗的患者发生疾病进展或死亡的风险降低了 37%。

在中位随访 39.6 个月后，进行了额外的 OS 计划随访分析。在 OS 成熟度为 57% 时，D-Pd 组的中位 OS 为 34.4 个月，Pd 组为 23.7 个月（HR[95%CI]：0.82[0.61，1.11]）。

研究 MMY3013 的其他疗效结果见下表 13。

在缓解者中，D-Pd 组的中位至缓解时间为 1 个月（范围：0.9-9.1 个月），Pd 组为 1.9 个月（范围：0.9-17.3 个月）。D-Pd 组未达到中位缓解持续时间（范围：1 至 34.9 + 个月），Pd 组为 15.9 个月（范围：1 + 至 24.8 个月）。

研究 MMY3014 是一项在 70 岁及以下适合 ASCT 的新诊断的多发性骨髓瘤患者中的开放性、随机、阳性对照、III 期研究，比较本品皮下制剂（1800 mg）联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松（D-VRd）进行诱导和巩固治疗，随后使用本品联合来那度胺进行维持治疗和硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）进行诱导和巩固治疗，随后使用来那度胺进行维持治疗，直至记录到疾病进展或出现不可接受的毒性。治疗前允许紧急使用短期皮质类固醇（相当于地塞米松 40 mg/天，最多用药 4 天）。患者接受本品皮下制剂（1800 mg）皮下给药，第 1-2 周期每周一次（第 1、8、15 和 22 天），随后第 3-6 周期每两周一次（第 1 天和第 15 天）。对于维持治疗（第 7＋周期），患者接受本品皮下制剂（1800 mg）给药，每 4 周一次。MRD 阴性持续 12 个月且已接受维持治疗至少 24 个月的患者终止本品皮下制剂（1800 mg）治疗。患者接受皮下（SC）注射硼替佐米（剂量为 1.3 mg/m2 体表面积），每周两次，每个为期 28 天（4 周）的重复周期（第 1-6 周期）中给药 2 周（第 1、4、8 和 11 天）。在第 1-6 周期的第 1-21 天，每日一次口服 25 mg 来那度胺。对于维持治疗（第 7＋周期），患者在每个周期的第 1-28 天（持续）接受 10 mg 来那度胺每日一次给药，直至记录到疾病进展或出现不可接受的毒性。在第 1-6 周期的第 1-4 天和第 9-12 天给予 40 mg 地塞米松（口服或静脉给药）。在本品皮下制剂（1800 mg）注射当天，地塞米松作为注射前用药口服或静脉给药。根据生产商提供的处方信息调整硼替佐米、来那度胺和地塞米松的剂量。

共计 709 例患者接受了随机分组：D-VRd 组 355 例，VRd 组 354 例。两个治疗组的基线人口统计学和疾病特征相似。中位年龄为 60 岁（范围：31-70 岁）。大多数为男性（59%），64% 的患者的 ECOG 体能评分为 0，31% 的 ECOG 体能状态评分为 1，5% 的 ECOG 体能评分为 2。此外，51% 的患者为 ISSI 期，34% 的患者为 ISSII 期，15% 的患者为 ISSIII 期疾病，75% 的患者具有标准细胞遗传学风险，22% 的患者具有高细胞遗传学风险（del17p、t[4；14]、t[14；16]），3% 的患者的细胞遗传学风险不确定。

中位随访时间为 47.5 个月时，研究 MMY3014 中 PFS 的主要分析表明，D-VRd 组的 PFS 与 VRd 组相比有所改善（HR＝0.42；95%CI：0.30，0.59；p＜0.0001）。两组均未达到中位 PFS。 

研究 MMY3014 的其他疗效结果见下表 14。 

全球临床研究 MMY2040

研究 MMY2040 是一项评价 1800 mg 本品有效性和安全性的开放性试验，包括：

-与硼替佐米、美法仑和泼尼松联合用药（D-VMP）治疗新诊断的不适合移植的多发性骨髓瘤（MM）患者。在第 1 个 6 周给药周期（第 1 周期；8 次给药）中，硼替佐米通过皮下注射在第 1、2、4 和 5 周，每周 2 次，以 1.3 mg/m²体表面积给药，在随后的 8 个 6 周周期（第 2 周期-第 9 周期；每个周期 4 次给药）中，每周 1 次，第 1、2、4 和 5 周给药。在 9 个 6 周周期（第 1 周期-第 9 周期）的第 1 天-第 4 天，口服给药 9 mg/m²美法仑和 60 mg/m²泼尼松。本品治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。

-与来那度胺和地塞米松联合用药（D-Rd）治疗复发性或难治性 MM 患者。来那度胺（在每个为期 28 天[4 周]的重复给药周期中的第 1 天-第 21 天每日一次口服 25 mg）与低剂量（40 mg/周）地塞米松（＞75 岁或 BMI＜18.5 的患者可减量至 20 mg/周）联合给药。本品治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。

-与硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合用药（D-VRd）治疗新诊断的适合移植的 MM 患者。硼替佐米通过皮下注射给药，剂量为 1.3 mg/m²，在第 1 周和第 2 周每周两次给药。来那度胺在第 1 天-第 14 天每天 25 mg 口服给药；低剂量地塞米松在 3 周给药周期中 40 mg/周给药。总治疗持续时间为 4 个周期。

共入组 199 例患者（D-VMP 组：67 例；D-Rd 组：65 例；D-VRd 组：67 例）。基于 IMWG 标准，通过计算机算法确定了疗效结果。研究符合 D-VMP 和 D-Rd 的主要终点 ORR 以及 D-VRd 的主要终点 VGPR 或更好的缓解（见表 15）。

原发性轻链型淀粉样变

全球临床研究 AMY3001

在一项开放性、随机、阳性对照研究 AMY3001 中评价了本品联合 VCd（D-VCd）治疗的疗效。符合要求的患者必须具有新诊断的原发性轻链型淀粉样变、至少有 1 个器官受累、可测量的血液学病灶、心脏分期为 I-IIIA 期（根据 Mayo2004 心脏分期欧洲改良版）和 NYHAI-IIIA 级。排除 NYHAIIIB 和 IV 级的患者。患者随机后在每 28 天一个周期的第 1、8、15 和 22 天接受硼替佐米 1.3 mg/m²皮下给药、环磷酰胺 300 mg/m²（最大剂量 500 mg）口服或静脉给药，以及地塞米松 40 mg（对于>70 岁或体质指数<18.5 或患有高血容量症、糖尿病控制不佳或既往对类固醇治疗不耐受的患者，剂量降低至 20 mg）口服或静脉给药；联合或不联合本品 1800 mg/30000U，在第 1 周至第 8 周每周一次皮下给药，第 9 周至第 24 周每 2 周一次，从第 25 周开始每 4 周一次，直至疾病进展或首次给药后最长 2 年时。当本品和地塞米松在同一天给药时，在本品给药前给予地塞米松 20 mg，本品给药后给予剩余剂量的地塞米松（如适用）。主要疗效结局指标为独立审查委员会根据共识标准确定的血液学完全缓解（HemCR）率（血清和尿液免疫固定电泳呈阴性、受累游离轻链水平降至低于正常上限、游离轻链比值正常）。随机化按照心脏分期（Mayo2004 心脏分期欧洲改良版）、是否为原发性轻链型淀粉样变患者提供自体干细胞移植（ASCT）的国家和肾功能分层。

共计 388 例患者接受了随机分组：D-VCd 组 195 例，VCd 组 193 例。患者的中位年龄是 64 岁（范围：34 岁-87 岁）；58% 是男性；76% 是白人，17% 是亚洲人，3% 是黑人或非裔美国人；23% 是原发性轻链型淀粉样变心脏 I 期，40% 是 II 期，37% 是 IIIA 期。累及器官数的中位数为 2（范围：1-6），66% 的患者 ≥ 2 种器官受累。累及的重要器官为：心脏（71%）、肾脏（59%）和肝脏（8%）。大多数患者（79%）患有λ游离轻链病。

疗效结果总结见表 16。

D-VCd 组和 VCd 组的至 HemCR 的中位时间分别为 60 天（范围：8 天-299 天）和 85 天（范围：14 天-340 天）。D-VCd 组至 VGPR 或更好的缓解的中位时间为 17 天（范围：5 天-336 天），VCd 组为 25 天（范围：8 天-171 天）。在任何组中均未达到 HemCR 的中位持续时间。

研究的中位随访时间为 11.4 个月。两组患者均未达到主要器官衰竭无进展生存期（MOD-PFS）的中位值。总生存期（OS）数据不成熟。共观察到 56 例患者死亡（D-VCd 组 N = 27[13.8%]vs.VCd 组 N = 29[15%]）。

基于替代终点血液学完全缓解率结果附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于生存获益相关临床终点的结果。

心脏电生理学

达雷妥尤单抗是一种大分子蛋白，直接与离子通道发生相互作用的可能性较低。一项在 83 例复发和难治性多发性骨髓瘤患者（研究 GEN501）中进行的开放性研究中，评价了本品输注（4 mg/kg-24 mg/kg）后对 QTc 间期的影响。在达雷妥尤单抗达到 C_max时，线性混合 PK-PD 分析表明 QTcF 间期均值没有出现大幅增加（即大于 20ms）。

遗传毒性：

达雷妥尤单抗尚未进行遗传毒性研究。

重组人透明质酸酶尚未进行遗传毒性研究。

生殖毒性：

达雷妥尤单抗尚未进行生殖毒性研究。CD38 基因敲除小鼠出生时可见骨密度降低，5 个月后可恢复。CD38 基因敲除动物模型研究结果显示，CD38 也参与了体液免疫反应调节（小鼠），母胎免疫耐受（小鼠）和早期的胚胎发育（蛙）。

重组人透明质酸酶尚未进行生育力研究。猴重复皮下给予 220000U/kg/周透明质酸酶（相当于人体剂量的 118 倍）39 周，对生殖系统组织和功能未见影响，且没有明显的系统暴露。在器官形成期，妊娠小鼠每天一次皮下给予 330000U/kg 透明质酸酶（相当于人体剂量的 45 倍），对胚胎-胎仔发育未见影响。在着床至哺乳期间，妊娠小鼠每天一次皮下给予 990000U/kg（相当于人用剂量的 134 倍）透明质酸酶，对其子代围产期发育至性成熟阶段均未见影响。

达雷妥尤单抗尚未进行致癌性研究。

重组人透明质酸酶尚未进行致癌性研究。