干复津（重组集成干扰素α注射液）

表 2 列出研究中 9 ug 重组集成干扰素α注射液，或 3 百万 IU INFα-2b 组至少占 5％的病人报告的不良经验，不论是否归因于治疗，按 9 ug 重组集成干扰素α注射液组数据从大到小依次排列。不良反应的发生率根据研究中治疗期间或治疗后期间每种反应至少经历一次的病人人数表示。大多数不良反应的严重程度为轻微和中等，停止治疗后得到缓解。类似流感的症状（即头痛、乏力、寒战、肌痛、多汗、关节痛）是报告最多的、与治疗相关的不良反应。大多数反应为时短暂，可对症治疗。接受 9 ug 重组集成干扰素 a 注射液治疗的病人中有 26％报告有抑郁状，程度通常为轻微到中等，是终止研究药物的最常见的反应。

实验室数值下列实验室指标为接受 9 ug 重组集成干扰素α注射液治疗 231 名病人中受重组集成干扰素α注射液治疗影响的数值。

血红蛋白与红细胞压积 ：重组集成干扰素α注射液治疗伴有血红蛋白与血细胞压积平均值的逐渐减少，治疗结束时分别为基础值下 4％和 5％。1％或不到 1％的病人出现低于基础值 20％的减少。

白细胞：重组集成干扰素α注射液治疗在最初 2 周内伴有总白细胞计数（WBC）和绝对嗜中性细胞计数（ANC）平均值的减少。治疗结束时观察到 WBC 从基础值减少 19％，ANC 从基础值减少 23％。治疗后的观察阶段，这些结果恢复正常。三期试验中 2 名接受重组集成干扰素α注射液治疗的病人 ANC 水平下降至 500 × 10⁶细胞以下。减少重组集成干扰素α注射液剂量后，2 例的 ANC 回到临床可以接受的水平，嗜中性细胞的暂时减少并未伴随感染。

血小板 ：重组集成干扰素α注射液治疗伴有血小板计数改变。治疗结束时观察到低于基础值 16％的平均血小板计数。治疗后的观察阶段，下降得到回升。治疗期间低于正常值的情况相当普遍，3％的病人数值低于 50 × 10⁹细胞/L。一般需要减少剂量。

甘油三酯 ：重组集成干扰素α注射液治疗开始后不久，血清甘油三酯平均值上升，治疗阶段结束时比基础值升出 41％。7％的病人治疗期间的数值比治疗前水平至少高出 3 倍。终止治疗后，这一结果很快恢复正常。

甲状腺功能 ：重组集成干扰素α注射液治疗伴有与甲状腺机能减退一致的生化改变，包括 TSH 平均值增加，T：平均值减少。接受 9 ug 重组集成干扰素α注射液的病人在治疗阶段或在治疗后 24 周的观察阶段，10％出现 TSH 值大于 7 mU/L。这些病人中约有 1/3 进行了甲状腺素补充。

干扰素是细胞对病毒感染或各种合成及生物诱生作用反应，而产生并分泌的一类天然生成的小蛋白分子，分子量为 15，000-21，000 道尔顿。已经确定的干扰素有两大类（即 I 型和 II 型）。I 型干扰素包括 25 种以上的α干扰素以及β干扰素和 omega 干扰素。所有的α干扰素生物作用相似，但每一种α干扰素并不具有全部活性，在许多情况下，每一干扰素亚型的活性程度差别很大。

I 型干扰素都具有干扰素与细胞表面受体结合时产生的共有的生物活性，导致数种干扰素刺激而生成的基因产物。I 型干扰素诱导出多效性生物应答，其中包括抗病毒、抗增殖和免疫调制作用，调节细胞表面主要的组织相容性抗原（I 类和 II 类 HLA）表达，以及调节细胞生长抑制素表达。干扰素刺激的基因产物的例子包括 2''''5''''寡聚腺苷酸合成酶 （2''''5''''OAS）和β-2 微球蛋白。

本药的抗病毒、抗增殖、天然杀伤细胞（NK）激活、和基因诱生活性，用试管内测定和别的重组α干扰素加以比较，结果表明活性范围相似。本药显示的试管内特异性活性比α-2a 和α-2b 干扰素至少大五倍。本药与世界卫生组织国际效能标准的一种重组α干扰素（83/514）比较，表明本药在一项试管内抗病毒细胞病变作用测定和一项抗增殖测定中的特异性活性均为 1 x 10⁹单位/mg。然而，任何干扰素的试管内活性和临床活性的相互关系均属未知。

在临床，对慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染后继发代偿期肝病患者进行了剂量逐步增加的开放性研究，每周 3 次，每次给药 3、6、9、12 或 15 mcg。15 mcg 剂量为可耐受量。所有剂量表明了可以接受的安全性曲线和初步功效证据。对 704 名从未接受过α干扰素治疗的病人进行了随机双盲临床试验，检查剂量为 3 和 9 mcg 对慢性 HCV 感染的治疗功效。

病人年龄为 18 岁或 18 岁以上，患有代偿期肝病，HCV RNA 试验阳性，血清丙氨酸转氨酶（ALT）浓度甚高，平均超过正常值上限 1.5 倍。参加试验前一年之内做肝脏活组织检查确认慢性肝病期。随机入选之前排除其他导致慢性肝病的原因。显要的排除标准为失代偿期肝病、甲状腺功能异常、或抑郁症病史。

本药疗法的功效根据治疗目的做出评估，治疗期（24 周）结束时测定血清 ALT 浓度，然后继续观察 24 周方可确定。血清 HCV RNA 的评估利用定量反转录聚合酶连锁反应（RT-PCR）测定法，其敏感度下限为 100 拷贝/mL。肝组织学评估是将治疗前活组织检查标本的组织活性指数（HAI）评分和停止干扰素疗法 24 周后取得的标本的 HAI 评分加以比较。

参与研究的病人随机分为三个治疗组 ：剂量 3 mcg （n = 232），剂量 9 mcg （n = 232），或重组α-2b 型干扰素，剂量为 3 百万国际单位，约 15 mcg（n = 240）。全部病人每周三次接受各自的干扰素皮下注射，持续 24 周（治疗结束）。治疗后病人继续观察 24 周，评估 ALT 正常化的持久性（治疗后观察结束）。对所有病人而言，完全应答的定义是 ：即使治疗结束时仍未观察到 ALT 的正常化，治疗后观察阶段结束时，血清 ALT 浓度降至正常值的上限或上限之下（48 U/L）。完全应答取决于相隔 4 周的两次连续血清 ALT 值结果正常。HCV RNA 降至 100 拷贝/mL 以下被确定为另一个功效终点（两次连续测定）。

表 1 列出 ALT 正常化和 HCV RNA 降至可检出范围的持续应答率。本研究治疗组中，9 mcg 剂量小组与重组α-2b 型剂量小组相比，表明了相似的功效曲线。3 mcg 剂量小组功效较差；接受 3 mcg 的病人中，3% 病人的 ALT 浓度持续降至正常范围之内，3% 病人的 HCV RNA 持续降至可检出的范围以下。

在本研究中，肝脏活组织检查在基线及治疗后观察阶段结束时进行。9 mcg 本药（68%）、3 mcg 本药（63%）和 IFN α-2b（65%）剂量小组均观察到用 HAI 评分评估的相似的肝组织改善。

107 名接受 9 mcg 本药或 3 百万 IU（约 15 mcg）IFN α-2b 初始治疗无效的病人，用 15 mcg 本药再治疗进行开放性临床试验，加以评估。107 名病人中有 74 人在初始治疗阶段或治疗后观察阶段 ALT 浓度未能正常，33 名在初始阶段 ALT 浓度恢复正常，但在治疗后观察阶段出现反复（回到不正常的 ALT 浓度）。24 周观察阶段结束时，对病人的 ALT 正常化（ALT 应答率）和 HCV RNA 降至 100 拷贝/mL 以下（HCV 应答率）加以评估。所有病人和两小组病人 ：初始治疗后出现反复的病人和初始治疗后从未正常化的病人得出应答率（用病人分式、病人百分比、以及 95% 置信区间百分比表示）。

全部 107 名病人中，16 名[15%（9-23%CI）]有持续的 ALT 应答。初始治疗后出现反复的 33 名病人中，有 10 名[30%（16-49%CI）]有持续的 ALT 应答。74 名 ALT 浓度从未正常的病人中，有 6 名[8%（3-17%CI）]有持续的 ALT 应答。全数 107 名病人中，10 名[9%（5-17%）]有持续的 HCV 应答（小于 100 拷贝/mL）。初始治疗后出现反复的 32 名病人中，有 8 名[25%（11-43%CI）]有持续的 HCV 应答。75 名 HCV RNA 从未降至 100 拷贝/mL 以下的病人中，有 2 名[3%（0-9%CI）]有持续的 HCV 应答。所有病人的血清抗体水平用与本药结合的放射免疫测定和与 IFN α-2b 结合的酶联免疫吸附测定加以评估。

结果两个相邻的时间点采得的血清样品在任何一种测定法中呈现阳性反应，病人便被认为已产生有结合力的抗体。任何一种测定法中呈现阳性结合抗体应答的病人数在 9 mcg 本药（11%）和 3 百万 IU IFN α-2b（15%）小组相似。干扰素中和抗体的滴定度未测定。经本药治疗产生结合抗体的病人（4/25）的持续 ALT 反应率，与未产生可检出的抗体滴定度的病人（40/195）的持续 ALT 反应率相似。常见的首次抗体反应时间是干扰素治疗的第 16 周。干扰素治疗停止后，呈阳性抗体反应的病人数在治疗后观察期间开始下降。

金黄叙利亚仓鼠和猕猴的临床前毒性学研究中，给予日剂量高达 100 mcg/kg 的本药，试验动物伴有体重减轻、摄食减少和骨髓抑制。连续给予日剂量为 10-100 mcg/kg 的大剂量（比临床日剂量高出 50-500 倍），试验猕猴出现血管渗漏症候群，耐受时间不超过一个月。妊娠猕猴和金黄叙利亚仓鼠的生殖毒性研究表明，仓鼠接受本药的日剂量大于 150 mcg/kg，猕猴接受本药的日剂量为 3-10 mcg/kg 时，流产率增加。上述毒性曲线与其他α干扰素已知的毒性曲线一致。

致癌、致畸性及对生育能力的影响 致癌作用 ：没有本药对动物或人类致癌作用的资料。突变发生 ：在数种试管内测定，包括艾姆斯氏细菌诱变性测定和试管内对人类淋巴细胞的细胞发生测定中，不论有无代谢激活，本药均无诱变性。生育能力损害 ：对雄性和雌性金黄叙利亚仓鼠交配分别为 70 和 14 天前，然后在整个交配期间，并在妊娠 7 天后皮下注射剂量高达 100 mcg/kg 的干复津，并未有选择性地影响生育行为或幼鼠的发育。

本药的药物动力学特性未在慢性丙型肝炎病人中做过评估。正常、健康的志愿者皮下注射 1、3 或 9 mcg 复合α干扰素后，作了药物动力学数据评估。本药的上述剂量皮下注射后在血浆中的水平过于低下，用酶联免疫吸附测定 （ELISA）或病毒细胞病变抑制法都无从测出。然而，这些志愿者接受注射后，本药诱生的细胞产物的化验表明，曲线下区域内超时诱生的 2''''5''''OAS 或者β-2 微球蛋白水平均呈现有统计意义的、与剂量相关的增长（所有比较中 p < 0.001）。给药 24 小时后，2''''5''''OAS 浓度达到值，而β-2 微球蛋白的血清水平则在给药 24-36 小时后似乎才达到值。2''''5''''OAS 和β-2 微球蛋白的观察到的剂量应答关系足以表明本药 1-9 mcg 皮下注射后的生物活性。

所有的干扰素都证明有高度种属特异性。本药的抗病毒活性在猕猴 LLC 细胞系和金黄叙利亚仓鼠 BHK 细胞系加以观察。在金黄叙利亚仓鼠体内的抗病毒活性进一步经过活体试验证实。上述动物的药物动力学研究表明，本药皮下注射后迅速吸收。血清浓度在金黄叙利亚仓鼠和猕猴分别于 1 小时和 4 小时后出现峰值。

皮下注射的生物利用率在两种动物中都很高，金黄叙利亚仓鼠为 99%，猕猴为 83-104%。本药的清除率在金黄叙利亚仓鼠平均为 1.99 mL/分/kg，在猕猴平均为 0.71-0.92 mL/分/kg，主要由肾脏分解代谢和排泄。皮下注射本药的末端半衰期在金黄叙利亚仓鼠为 1.3 小时，而猕猴为 3.4 小时，经过 7 天多次皮下注射，在金黄叙利亚仓鼠血清中未观察到蓄积现象。