爱斯万（替吉奥胶囊）

（1）20 mg（2）25 mg

低体重出生儿、新生儿、婴儿、幼儿和儿童使用替吉奥胶囊的安全性尚未得到验证[尚无临床资料。如儿童必须使用替吉奥胶囊，须考虑其对性腺的影响，特别注意不良反应的发生]。

1. 国外临床试验

（1）联合治疗

在日本进行的以晚期胃癌患者为对象、比较替吉奥胶囊单药（连续 28 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，休息 14 天）和替吉奥胶囊联合顺铂（连续 21 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，第 8 天时给予 60 mg/m²顺铂）治疗的多中心 III 期随机对照试验，298 例可评估不良反应的患者的主要不良反应如下表所示。

非小细胞肺癌联合化疗（连续 21 天口服替吉奥胶囊，第 8 天时给予 60 mg/m²顺铂）的晚 II 期临床试验发现，可评价不良反应的 55 例患者均发生不良反应，其主要不良反应如下表所示。

在可评估不良反应的 578 例患者中（不包括下述既往接受过治疗的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者），不良反应发生率为 87.2%（504 例）。与其它类型肿瘤相比，既往接受过紫杉醇治疗的不能手术或复发的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者的不良反应发生率较高，分别为 96.4%、98.3％和 94.9%。胰腺癌患者不良反应发生率较高，食欲减退、恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应尤为明显。单药使用时，常见以下不良反应：

分析替吉奥胶囊治疗胃癌、结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌（单药治疗）、不能手术或复发性乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌晚 II 期临床试验入选的 453 例患者的不良反应发生时间，其结果如下。

在整个周期中，从给药开始到白细胞计数 ＜ 3000/mm³、血红蛋白<8 g/dL、血小板计数 ＜ 7.5 × 10⁴/mm³的最低值所需时间中位值分别为 27 天、25 天和 24 天；其中确认恢复至上述标准以上者的所需时间中位值分别为 7 天、5.5 天和 6 天。

与本药有关的腹泻、皮疹和口腔炎等不良反应从首次给药开始至发生不良反应所需时间的中位值分别为 24.5 天、21 天和 28 天；上述不良反应从最严重等级到恢复正常所需时间中位值分别为 9 天、14 天和 13.5 天。

上市后的药品应用情况（胃癌）分析，根据性别、年龄、体重、血清肌酐值等用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率（Ccr 估算值）分组，其不良反应发生率如下表所示。不良反应发生率随肌酐清除率下降而上升，同时不良反应严重程度升高。与首次给药采用标准剂量的患者相比，用量较低（比标准剂量低一个等级）者的不良反应发生率较低。

1）骨髓抑制、溶血性贫血：可能发生重度骨髓抑制如全血细胞减少、粒细胞减少（症状：发热、咽痛和全身不适）、白细胞减少、贫血及血小板减少（发生率如上）和溶血性贫血（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须采取停药等必要措施。

2）弥散性血管内凝血（DIC）：因可能出现 DIC（0.4%），应密切注意患者状况。如血小板计数、血清 FDP 和血浆纤维蛋白原等血液学检查发现异常，须停药并采取必要措施。

3）暴发性肝炎等严重的肝功能异常：可能发生暴发性肝炎等严重的肝功能异常（包括乙型肝炎病毒复活引起的）（发生率不明），须定期检查肝功能等并严密观察患者的状态，如出现异常，须采取停药等相应的措施。（详见【警告】）。

4）脱水：可能因严重腹泻导致脱水（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取补液等相应措施。

5）重度肠炎（0.5%）：可能发生出血性肠炎、缺血性肠炎、坏死性肠炎，须密切观察。若发生严重腹痛、腹泻等症状，须停药并采取相应措施。

*6）间质性肺炎：可能发生间质性肺炎（0.3%）（早期症状：咳嗽、气短、呼吸困难和发热），须密切观察。如发现异常，须停药并进行胸部 X 光检查和给予肾上腺皮质激素等相应措施。

7）心肌梗死、心绞痛、心律失常、心力衰竭：可能发生心肌梗死、心绞痛、心律失常（包括室性心动过速）及心力衰竭（发生率均不明），须密切观察。如发现胸痛、昏厥、心悸、心电图异常、呼吸困难等症状，须停药并采取相应措施。

8）重度口腔炎、消化道溃疡、消化道出血和消化道穿孔：可能发生严重的口腔炎（发生率不明）、消化道溃疡（0.5%）、消化道出血（0.3%）和消化道穿孔（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药，根据需要进行腹部 X 光等检查，并采取相应措施。

9）急性肾损伤和肾病综合征：可能发生严重的肾脏疾病如急性肾损伤和肾病综合征（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。

10）中毒性表皮坏死溶解症（TEN）和 Steven-Johnson 综合征：可能会发生中毒性表皮坏死溶解症和 Steven-Johnson 综合征（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。

11）脑白质病等神经精神系统异常：可能发生脑白质病（主要症状为意识障碍、小脑共济失调和痴呆样症状等）、意识障碍、定向力障碍、嗜睡、记忆减退、锥体外系症状、语言障碍、四肢瘫痪、步态障碍、尿失禁或感觉障碍（发生率均不明），应密切观察。若出现上述症状，须停药。

12）急性胰腺炎：可能出现急性胰腺炎（发生率不明），应密切观察。如果出现腹痛或血清淀粉酶升高，须停药并采取相应措施。

13）横纹肌溶解症：可能出现横纹肌溶解症（发生率不明），症状包括肌肉痛、虚弱、CK 升高和血/尿肌红蛋白升高，须停药并采取相应措施，并注意防止横纹肌溶解所导致的急性肾损伤。

14）嗅觉丧失：可能发生嗅觉障碍（0.1%）、嗅觉丧失（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。

15）泪管阻塞：可能发生泪管阻塞（发生率不明），有报告显示其中有些患者接受了外科手术治疗。如发现溢泪等症状，需采取眼部检查等适当措施。

＊对非小细胞肺癌患者进行了间质性肺炎和其他肺部疾病发生率的研究。

药物上市后在非小细胞肺癌的用药研究表明间质性肺炎的发生率为 0.7%（11/1669），其它肺部疾病包括放射性肺炎、呼吸困难和呼吸衰竭的发生率为 0.7%（12/1669）。

可能发生下列不良反应，如发现异常，须采取减量或停药等相应措施。如发现药物过敏，须停药并采取相应措施。

既往接受过治疗的乳腺癌患者的手足综合征发生率较高（21.8%）。本药上市后临床研究发现，不能切除或复发的胃癌患者的溢泪发生率较高（16.0%）。

1）曾报告接受替吉奥胶囊治疗的患者出现急性白血病（个别病例伴随白血病前期）或骨髓增生异常综合征（MDS）。

2）有极少数患者缺乏氟尿嘧啶代谢酶——二氢嘧啶脱氢酶（DPD），若使用氟尿嘧啶类药物，则在给药初期可能出现严重不良反应（如口腔炎、腹泻、造血功能异常和神经系统疾病）。

3）曾发现脑梗死，但与替吉奥胶囊的因果关系并不确定。

4）奥替拉西钾在强酸环境下易分解（犬），而奥替拉西钾的浓度降低可减弱其抑制消化道不良反应的作用（大鼠），故胃 pH 值明显降低时有可能导致腹泻。

5）犬反复给药后曾发现球结膜巩膜色素沉着和角膜云翳。

在中国进行的胃癌临床试验中，可评估不良反应的 230 例患者所出现的不良反应均是在日本报告的已知不良反应，与日本进行的临床试验中的替吉奥联合顺铂组和替吉奥单药组的安全性结果基本无差异，未发现新的严重不良反应。CTC ≥ 3 度的不良反应发生率如下：

替吉奥联合顺铂组的血液学不良反应包括：贫血 5.3%、粒细胞减少 5.3%、红细胞压积降低 2.6%、血红蛋白降低 10.5%、淋巴细胞减少 5.3%、嗜中性粒细胞减少 17.1%、血小板减少 6.6%、红细胞减少 2.6%、白细胞减少 13.2%、AST 升高 1.3%、LDH 升高 1.3%、BUN 升高 1.3%；非血液学不良反应包括：腹泻 6.6%、恶心 2.6%、呕吐 6.6%、肠炎 1.3%、肝功能异常 2.6%、过敏 1.3%、肺部感染 1.3%。

替吉奥单药组的血液学不良反应包括：贫血 2.5%、血红蛋白降低 6.3%、淋巴细胞减少 8.8%、嗜中性粒细胞减少 3.8%、白细胞减少 1.3%、中性粒细胞增多 1.3%、白细胞增多 1.3%、ALP 升高 1.3%、低钾血症 1.3%、肌酸激酶升高 1.3%；非血液学不良反应包括：腹泻 3.8%、肠炎 1.3%、呕吐 1.3%、食欲下降 2.5%、四肢水肿 1.3%。

1. 对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。

2. 重度骨髓抑制的患者禁用（可能会加重骨髓抑制）。

3. 重度肾功能异常的患者禁用[因 5-FU 分解代谢酶抑制剂-吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致 5-FU 的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应（详见【药代动力学】）]。

4. 重度肝功能异常的患者禁用（可能会加重肝功能异常）。

5. 正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗（包括联合治疗）的患者禁用（详见【药物相互作用】）。

6. 正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用（详见【药物相互作用】）。

7. 近期或正在接受溴夫定治疗的患者禁用（详见【注意事项】和【药物相互作用】）。

8. 妊娠或有可能妊娠的妇女禁用（详见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

替吉奥可抑制人胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和肾癌细胞系皮下移植裸鼠模型的肿瘤生长，抑制人胃癌和结直肠癌细胞系原位移植裸大鼠模型的肿瘤生长，可延长小鼠 Lewis 肺癌和 L5178Y 转移模型生存时间。

替吉奥由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）组成。其作用机制为：口服后 FT 在体内逐渐转化成 5﹣氟尿嘧啶（5-FU）。CDHP 选择性可逆抑制存在于肝脏的 5-FU 分解代谢酶-DPD，从而提高来自 FT 的 5-FU 浓度。伴随着体内 5-FU 浓度的升高，肿瘤组织内 5-FU 磷酸化产物﹣5﹣氟核苷酸可维持较高浓度，从而增强抗肿瘤疗效。Oxo 口服后分布于胃肠道，可选择性可逆抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，从而选择性抑制 5-FU 转化为 5﹣氟核苷酸，从而在不影响 5-FU 抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。

5-FU 的主要作用机理是通过其活性代谢产物 FdUMP 和 dUMP 与胸腺嘧啶核苷酸合成酶竞争性结合，同时与还原型叶酸形成三聚体，从而抑制 DNA 的合成。另外，5-FU 转化为 FUTP 并整合至 RNA 分子，从而破坏 RNA 功能。

（1）12 例肿瘤患者餐后单次口服替吉奥胶囊 32-40 mg/m²后的药代动力学参数如下表所示。服药 72 小时内有 52.8％的吉美嘧啶（CDHP）、7.8％的替加氟（FT）、2.2％的奥替拉西钾（Oxo）、11.4％的代谢物氰尿酸（CA）和 7.4％的氟尿嘧啶（5-FU）从尿中排泄。

替吉奥胶囊 25-200 mg/人口服给药后可见 FT、CDHP、Oxo 和 5-FU 的 AUC 和 C_max呈剂量依赖性增加。替吉奥胶囊 32-40 mg/m²、每日 2 次、连续给药 28 天，给药第 1、7、14 和 28 天检测血药浓度，发现其迅速达到稳态水平。即使在连续给药结束后，内源性尿嘧啶仍迅速降低，提示 CDHP 的 DPD 抑制作用具有可逆性，未见任何增强作用。

（2）在临床药理学、胰腺癌、胆管癌试验中，详细检测了患者药代动力学指标，根据其血清肌酐值、性别、年龄和体重，利用 Cockcroft-Gault 公式计算其肌酐清除率（Ccr 估算值），据此将其分为肾功能正常组和肾功能轻度异常组，其 AUC 计算结果如下。

FT、CDHP、Oxo 和 5-FU 的人血清蛋白结合率分别为 49-56%、32-33%、7-10％和 17-20%（体外实验）。

3. 代谢酶

研究发现人肝脏微粒体内的细胞色素 P450 同功酶中，主要参与 FT 转化为 5-FU 者为 CYP2A6（体外实验）。

SPIRITS 试验：在一项以 305 例日本晚期胃癌患者为对象，比较替吉奥胶囊单药（以下简称单药组，连续 28 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，每 6 周重复）和替吉奥胶囊联合顺铂治疗（以下简称联合治疗组，连续 21 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，第 8 天给予顺铂 60 mg/m²，每 5 周重复）的多中心 III 期随机对照试验中，主要终点指标为总生存期（OS），次要指标为无进展生存时间（PFS）和肿瘤缓解率。两组的患者基线特征是均衡可比。

在分析的 298 例患者中，联合治疗组（148 例）和单药组（150 例）中位生存时间分别为 13 个月和 11 个月，组间总生存期 Hazard 比为 0.77（95％置信区间 0.61-0.98，Log-rank 检验 p = 0.04），与单药组相比，联合治疗可降低死亡风险约 23%；两组中位 PFS 分别为 6 个月和 4 个月，Hazard 比为 0.57（95% 置信区间 0.44-0.73，Log-rank 检验 p<0.0001），与对照组相比，本品/顺铂联合化疗可降低复发风险约 43%。另外在 193 例可评价靶病灶病例中，联合治疗组和单药组的客观缓解率分别为 54%（95％置信区间 43-65%）和 31%（95％置信区间 23-41%；Fisher 检验，p = 0.002）。

SC-101 试验：一项由中国 15 个研究中心参加的随机对照多中心临床研究，230 例晚期胃癌患者随机分为替吉奥单药组（以下简称单药组，80 例，连续 28 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，每 6 周重复）、替吉奥联合顺铂组（以下简称联合治疗组，76 例，连续 21 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，第 8 天给予顺铂 60 mg/m²，每 5 周重复）和氟尿嘧啶联合顺铂组（以下简称对照组，74 例，氟尿嘧啶 600 mg/m²/日静脉输注，顺铂 20 mg/m²/日，静滴 30 分钟，第 1-5 天给药，每 4 周重复）。所有患者均需坚持给药，直至肿瘤进展或无法耐受。其中对照组治疗失败患者可继续使用替吉奥单药进行二线治疗。主要观察指标为肿瘤缓解率，次要指标为总生存期（OS）和治疗失败时间（TTF）。三组患者的基线人口特征均衡可比。独立疗效评价委员会对影像学资料按照 RECIST 标准进行评价，结果显示，在 224 例患者中，联合治疗组（74 例）、单药组（77 例）和对照组（73 例）肿瘤缓解率分别为 37.8%、24.7％和 19.2%，联合治疗组显著优于对照组（CMH 检验，p = 0.021）；对照组治疗失败后有 41 例患者接受了替吉奥单药二线治疗，肿瘤缓解率为 14.6%。联合治疗组、单药组和对照组的中位 OS 分别为 433 天、267 天、309 天（对照组生存期含 41 例治疗失败后转至替吉奥单药二线治疗病例），联合治疗组显著优于对照组（Log-rank 检验，p = 0.038）和单药组（Log-rank 检验，p<0.001）；中位 TTF 分别为 159 天、126 天和 85 天，联合治疗组显著优于对照组（Log-rank，p<0.001）和单药组（Log-rank，p = 0.008）。

总结口服替吉奥胶囊（每日 80-150 mg，按替加氟计）每日 2 次的临床试验结果，胃癌有效率为 46.5%（60/129）。该结果包括在日本进行的以消化道肿瘤为对象的本品单药化疗早 II 期试验和以胃癌为对象的 2 项晚 II 期临床试验。各试验详细情况如下。

早 II 期试验：以晚期胃癌为对象，连续 28 天口服替吉奥胶囊 50-75 mg/次，每日 2 次，每 6 周重复，给药 2 周期以上。共入选 31 例，可评价疗效病例 28 例（其中复治患者 9 例），客观缓解率为 53.6%（15/28、90％置信区间 38.4-68.1%）。

晚 II 期临床试验（胃癌 T 试验）：以晚期胃癌患者为对象，连续 28 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，每 6 周重复。共入选 51 例，均为可评价疗效病例（包括原发病灶评价病例），其中完全缓解 1 例、部分缓解 24 例，客观缓解率 49%（25/51、95％置信区间 35.9-62.3%）。

晚 II 期临床试验（胃癌 K 试验）：以晚期胃癌患者为对象，连续 28 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，每 6 周重复。共入选 51 例，其中可评价疗效病例 50 例（包括原发病灶评价病例），其中部分缓解 20 例，客观缓解率 40.0%（20/50、95％置信区间 30.4-58.9%）。

一般毒性：大鼠、犬和猴重复给药后的毒性反应与给予抗癌药物有关，此类药物会对快速分裂的细胞产生毒性效应，如贫血、免疫和消化系统功能下降、精子生成受阻、以及雄性和雌性生殖器官萎缩。

替吉奥对大鼠（足垫和尾部角化症）和犬（皮肤结痂和糜烂）产生多种皮肤不良反应。此外，犬重复给药后可见犬皮肤和眼睛色素沉着过多、角膜混浊；大鼠重复给药后可见白内障。这些变化是可逆的。

生殖毒性：替吉奥对雄性和雌性大鼠生育力未见不良影响。妊娠大鼠和兔经口给予替吉奥（相当于替加氟 7 mg/kg 和 1.5 mg/kg），可见胎仔内脏异常、骨骼异常和骨化延迟。主要是由于替加氟（5-FU）的毒性导致临床剂量下的发育毒性风险很高，而 Oxo 的影响较小。

遗传毒性：替吉奥在回复突变试验中呈阴性。替吉奥在中国仓鼠肺细胞处理 48 小时可诱导染色体突变，其组分 Oxo 对 CHL 染色体可引起突变，而 CDHP 不引起突变。替吉奥体内引起小鼠骨髓细胞染色体轻微断裂。