博瑞纳（洛拉替尼片）

25 mg；100 mg

儿童患者使用本品的安全性和有效性尚未确定。

以下不良反应在说明书的其他部分进行描述：

· 合用强效 CYP3A 诱导剂的严重肝脏毒性风险（见【注意事项】）

· 中枢神经系统影响（见【注意事项】）

· 高脂血症（见【注意事项】）

· 房室传导阻滞（见【注意事项】）

· 间质性肺病/非感染性肺炎（见【注意事项】）

· 高血压（见【注意事项】）

· 高血糖（见【注意事项】）

临床试验经验

由于不同的临床试验在不同的条件下完成，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接和其他药物的临床试验中的不良反应率相比较，且未必反映实际临床应用中的不良反应率。

【注意事项】项下提供了在研究 B7461001 （N = 327） 和研究 B7461006 （N = 149） 中接受本品 100 mg 每日一次给药的 476 名患者的数据。在 476 名接受本品的患者中，75% 的患者暴露时间为 6 个月或更长，61% 的患者暴露时间超过 1 年。在该合并安全性人群中，476 名接受本品的患者中最常见的不良反应（ ≥ 20%）为水肿 （56%）、周围神经病 （44%）、体重增加 （31%）、认知影响 （28%）、疲乏 （27%）、呼吸困难 （27%）、关节痛 （24%）、腹泻 （23%）、情绪影响 （21%） 和咳嗽 （21%）。476 名接受本品的患者中最常见的 3-4 级实验室检查值异常（ ≥ 20%）为高胆固醇血症 （21%） 和高甘油三酯血症 （21%）。

既往未接受过治疗的 ALK 阳性转移性 NSCLC（CROWN 研究）

在一项治疗既往未针对晚期疾病进行系统性治疗的 ALK 阳性、局部晚期或转移性 NSCLC 患者的随机、开放、阳性对照试验中，在 149 名 ALK 阳性 NSCLC 患者中评估了本品的安全性（见【临床试验】）。本品的中位暴露持续时间为 16.7 个月（4 天至 34.3 个月），76% 的患者接受了至少 12 个月的本品治疗。

接受本品治疗的患者中，有 34% 出现了严重不良反应；最常见的严重不良反应为肺炎 （4.7%）、呼吸困难 （2.7%）、呼吸衰竭 （2.7%）、认知影响 （2.0%） 和发热 （2.0%）。在接受本品治疗的患者中，有 3.4% 出现了致死性不良反应，包括肺炎 （0.7%）、呼吸衰竭 （0.7%）、急性心力衰竭 （0.7%）、肺栓塞 （0.7%）和突然死亡（0.7%）。

6.7% 的患者因不良反应而永久停用本品。导致永久停用本品的最常见不良反应为认知影响 （1.3%）。在接受本品治疗的患者中，有 49% 因不良反应导致中断给药。导致本品中断给药的最常见不良反应为高甘油三酯血症 （7%）、水肿 （5%）、肺炎 （4.7%）、认知影响 （4.0%）、情绪影响 （4.0%）和高胆固醇血症（3.4%）。在接受本品治疗的患者中，有 21% 因不良反应导致降低剂量。导致降低剂量的最常见不良反应为水肿 （5%）、高甘油三酯血症 （4.0%） 和周围神经病 （3.4%）。

表 2 和表 3 分别汇总了在研究 B7461006 中接受本品治疗的患者的最常见不良反应和实验室检查异常。

发生率在 1% 至 10% 之间的其他具有临床意义的不良反应为语言影响 （6.7%） 和精神影响 （3.4%）。

既往接受过治疗的 ALK 阳性转移性 NSCLC

下述数据反映了研究 B7461001（一项多队列、非比较性试验）中 295 名接受本品 100 mg 每日一次口服治疗的 ALK 阳性或 ROS1 阳性转移性 NSCLC 患者的暴露情况（见【临床试验】）。本品的中位暴露持续时间为 12.5 个月（1 天至 35 个月），52% 的患者接受了本品 ≥ 12 个月的治疗。患者特征如下：中位年龄 53 岁（19 至 85 岁），年龄 ≥ 65 岁 （18%），女性 （58%），白人 （49%），亚裔 （37%），美国东部肿瘤协作组 （ECOG） 体力状态 0 或 1 （96%）。

最常见 （ ≥ 20%） 的不良反应为水肿、周围神经病、认知影响、呼吸困难、疲乏、体重增加、关节疼痛、情绪影响和腹泻；在 ≥ 20% 的患者中出现的实验室检查值异常中，最常见的为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、贫血、高血糖、AST 升高、低白蛋白血症、ALT 升高、脂肪酶升高和碱性磷酸酶升高。

在这 295 名患者中，32% 发生了严重不良反应；最常见的严重不良反应为肺炎 （3.4%）、呼吸困难（2.7%）、发热 （2%）、精神状态改变 （1.4%） 和呼吸衰竭 （1.4%）。2.7% 的患者发生致命的不良反应，包括肺炎 （0.7%）、心肌梗死 （0.7%）、急性肺水肿 （0.3%）、栓塞 （0.3%）、外周动脉闭塞 （0.3%） 和呼吸窘迫 （0.3%）。8% 的患者因不良反应而永久停用本品。

导致永久停药的最常见不良反应为呼吸衰竭 （1.4%）、呼吸困难 （0.7%）、心肌梗死 （0.7%）、认知影响（0.7%） 和情绪影响 （0.7%）。约 48% 的患者需要中断给药。导致中断给药的最常见不良反应为水肿（7%）、高甘油三酯血症 （6%）、周围神经病 （5%）、认知影响 （4.4%）、脂肪酶升高 （3.7%）、高胆固醇血症 （3.4%）、情绪影响 （3.1%）、呼吸困难 （2.7%）、肺炎 （2.7%） 和高血压 （2.0%）。约 24% 的患者因不良反应而至少需要降低一次剂量。导致降低剂量的最常见不良反应为水肿 （6%）、周围神经病 （4.7%）、认知影响 （4.1%） 和情绪影响 （3.1%）。

表 4 和表 5 分别汇总了研究 B7461001 中接受本品治疗的患者的最常见不良反应和实验室检查异常。

发生率在 1% 至 10% 之间的其他具有临床意义的不良反应为精神影响 （7%）。

本品禁用于正在服用强效 CYP3A 诱导剂的患者，因为可能发生严重肝脏毒性（见【注意事项】）

洛拉替尼为 ALK、ROS1 激酶抑制剂，对 TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKBTRKC、FAK、FAK2、ACK 激酶也具有体外抑制活性。洛拉替尼对 ALK 激酶的多种突变形式具有体外抑制活性，包括疾病进展（克唑替尼和其它 ALK 抑制剂治疗）时肿瘤中所检测到的一些突变。

在 EML4 与 ALK 变体 1 或 ALK 突变体（包括在 ALK 抑制剂治疗后进展的肿瘤中检测到的 G1202R 和 I1171T 突变）融合的小鼠皮下移植瘤模型中，可见洛拉替尼抗肿瘤活性。洛拉替尼在 EML4-ALK 颅内移植瘤模型小鼠中也可见抗肿瘤活性，并可延长小鼠生存期。洛拉替尼在体内模型中的整体抗肿瘤活性呈剂量依赖性，并与抑制 ALK 的磷酸化相关。

在每日一次口服给药 10 mg 至 200 mg 剂量范围内（推荐剂量的 0.1 至 2 倍），稳态洛拉替尼最大血浆浓度 （C_max） 按比例增加并且 AUC 的增加略低于药物增加比例。在推荐剂量下，癌症患者的平均[变异系数 （CV） %] C_max 为 577 ng/mL （42%），AUC_{0-24 h} 为 5650 ng·h/mL （39%）。与单次给药相比，洛拉替尼口服清除率在稳态下有所增加，表明存在自身诱导。

吸收

100 mg 单次口服给药和 100 mg 每日一次口服给药后稳态下洛拉替尼的 T_max 中位数分别为 1.2 小时（0.5 至 4 小时）和 2 小时（0.5 至 23 小时）。

与静脉给药相比，口服给药后平均绝对生物利用度为 81%（90% CI 75.7%，86.2%）。

食物的影响

随高脂肪、高热量餐（大约 1000 卡路里，其中 150 卡路里来自蛋白质，250 卡路里来自碳水化合物及 500 至 600 卡路里来自脂肪）给予本品对洛拉替尼的药代动力学没有临床意义的影响。

分布

在体外，洛拉替尼的浓度为 2.4 μM 时与血浆蛋白质结合率为 66%。血液-血浆比为 0.99。在单次静脉给药后，平均 （CV%） 稳态分布容积 （V_ss） 为 305 L （28%）。

消除

在单次口服 100 mg 剂量本品后的平均血浆半衰期 （t_1/2） 为 24 小时 （40%）。100 mg 单次口服给药后的平均口服清除率 （CL/F） 为 11 L/h （35%），稳态时增加到 18 L/h （39%），表明存在自身诱导。

代谢

在体外，洛拉替尼主要通过 CYP3A4 和 UGT1A4 代谢，一小部分通过 CYP2C8、CYP2C19、CYP3A5 和 UGT1A3 代谢。

在血浆中，通过洛拉替尼的酰胺和芳香醚键的氧化裂解产生的洛拉替尼苯甲酸代谢物 （M8） 占循环放射性的 21%。氧化裂解代谢物 M8 为药理学非活性产物。

排泄

单次口服 100 mg 放射性标记的洛拉替尼后，48% 的放射性在尿中回收（无变化形式 < 1%），41% 在粪便中回收（无变化形式约 9%）。

特殊人群

根据年龄（19 至 85 岁）、性别、人种/种族、体重、轻度至中度肾损害（采用 Cockcroft-Gault 公式估算的 CLcr 为 30 至 89 mL/min）、轻度肝损害（总胆红素 ≤ ULN 和 AST > ULN 或总胆红素 > 1-1.5 × ULN 和任何 AST）、或 CYP3A5 和 CYP2C19 的代谢物表现型，未观察到洛拉替尼药代动力学出现显著的临床变化。中度至重度肝损害（总胆红素 ≥ 1.5 × ULN 伴任何 AST）对洛拉替尼的药代动力学的影响尚不清楚。

重度肾损害患者

单次口服 100 mg 剂量的本品后，相比肾功能正常（采用 Cockcroft-Gault 公式估算的 CL_cr ≥ 90 mL/min）的受试者，重度肾损害（采用 Cockcroft-Gault 公式估算的 CL_cr 为 15 至 < 30 mL/min）受试者的洛拉替尼 AUC_inf 增加了 42%。尚未在需要血液透析的终末期肾病患者中进行洛拉替尼的药代动力学研究。

药物相互作用研究

临床研究和基于模型的方法

强效 CYP3A 诱导剂对洛拉替尼的影响：接受 8 天利福平（一种强效 CYP3A 诱导剂，还可激活 PXR）600 mg 每日一次给药（第 1 至 8 天）并在第 8 天接受本品 100 mg 单次口服给药，使洛拉替尼 AUC_inf 平均值下降 85%，C_max 下降 76%。在 3 天内出现 ALT 或 AST 2 至 4 级升高。50% 的受试者出现 4 级 ALT 或 AST 升高，33% 的受试者出现 3 级 ALT 或 AST 升高，8% 的受试者出现 2 级 ALT 或 AST 升高。7 至 34 天（中位数为 15 天）内 ALT 和 AST 恢复至正常限度范围内（见 【药物相互作用】）。

中效 CYP3A 诱导剂对洛拉替尼的影响：莫达非尼（一种中效 CYP3A 诱导剂）使单次口服 100 mg 剂量本品的 AUC_inf 下降了 23%，C_max 下降了 22%（见【药物相互作用】）。

强效 CYP3A 抑制剂对洛拉替尼的影响：伊曲康唑是一种强效 CYP3A 抑制剂，可使单次口服 100 mg 剂量本品的 AUC_inf 升高 42%，C_max 升高 24%（见【药物相互作用】）。

氟康唑对洛拉替尼的影响：同时口服本品（每日一次 100 mg）与氟康唑（每日一次 200 mg）后，氟康唑预计可使洛拉替尼的稳态 AUC_tau 和 C_max 分别升高 59% 和 28%（见【药物相互作用】）。

中效 CYP3A 抑制剂对洛拉替尼的影响：与维拉帕米或红霉素合用时，预计不会对稳态洛拉替尼药代动力学产生显著的临床影响。

洛拉替尼对 CYP3A 底物的影响 ：本品 150 mg 每日一次口服给药 15 天，可使咪达唑仑（一种敏感的 CYP3A 底物）2 mg 单次口服给药的 AUC_inf 下降 64%，C_max 下降 50%（见【药物相互作用】）。

洛拉替尼对 CYP2B6 底物的影响：本品 100 mg 每日一次口服给药 15 天，可使安非他酮（一种敏感的 CYP2B6 底物）100 mg 单次口服给药的 AUC_inf 下降 25%，C_max 下降 27%。

洛拉替尼对 CYP2C9 底物的影响：本品 100 mg 每日一次口服给药 15 天，可使甲苯磺丁脲（一种敏感的 CYP2C9 底物）100 mg 单次口服给药的 AUC_inf 下降 43%，C_max 下降 15%。

洛拉替尼对 UGT1A 底物的影响：本品 100 mg 每日一次口服给药 15 天，可使对乙酰氨基酚（一种 UGT1A 底物）100 mg 单次口服给药的 AUC_inf 下降 45%，C_max 下降 28%。

洛拉替尼对 P-gp 底物的影响：本品 100 mg 每日一次口服给药 15 天，可使非索非那定（一种 P-gp 底物）60 mg 单次口服给药的 AUC_inf 下降 67%，C_max 下降 63%（见【药物相互作用】）。

抑酸剂对洛拉替尼的影响：合用质子泵抑制剂雷贝拉唑 对洛拉替尼的药代动力学未产生显著的临床影响。

洛拉替尼对 CYP 酶的影响：洛拉替尼是 CYP3A 的一种时间依赖性抑制剂，也是诱导剂，且它可以激活 PXR，体内净效应是诱导。洛拉替尼诱导 CYP2B6 并激活人组成型雄甾烷受体 （CAR）。洛拉替尼和主要的循环代谢物 M8 不抑制 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6。M8 不抑制 CYP3A。

M8 不诱导 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP3A。

洛拉替尼对尿苷二磷酸葡糖醛酸 （UGT） 的影响：洛拉替尼和 M8 不抑制 UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7 或 UGT2B15。

洛拉替尼对转运蛋白系统的影响：洛拉替尼是一种 P-gp 抑制剂，并且可以激活 PXR（可能诱导 P-gp），体内净效应是诱导。洛拉替尼可抑制有机阳离子转运蛋白 （OCT）1、有机阴离子转运蛋白 （OAT）3、多药物和毒素挤出物 （MATE）1 和肠乳腺癌耐药蛋白 （BCRP）。洛拉替尼不抑制有机阴离子转运多肽（OATP）1B1、OATP1B3、OAT1、OCT2、MATE2K 或全身性 BCRP。M8 不抑制 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1 或 MATE2K。

在推荐剂量下洛拉替尼达到的稳态暴露量下，观察到 3 或 4 级高胆固醇血症和任何 3 或 4 级不良反应具有暴露-反应关系，在洛拉替尼暴露量升高时发生不良反应的可能性更高。

在研究 B7461001 中 295 名接受 100 mg 每日一次推荐剂量的洛拉替尼并进行 ECG 测量的患者中，PR 间期相对于基线的最大平均变化为 16.4 ms（双侧 90% 置信区间上限 [CI] 为 19.4 ms）。在 284 名基线 PR 间期 < 200 ms 的患者中，14% 的患者在开始洛拉替尼给药后的 PR 间期延长 ≥ 200 ms。PR 间期延长为浓度依赖性。1% 的患者出现房室传导阻滞。

在研究 B7461001 的活性评估阶段接受推荐剂量的洛拉替尼的 275 名患者中，未检测到 QTcF 间期出现相对于基线的较大平均增幅（即，> 20 ms）。

既往未接受过治疗的 ALK 阳性转移性 NSCLC（CROWN 研究）

在一项开放、随机、阳性对照、多中心研究（研究 B7461006；NCT03052608）中，确定了本品用于治疗既往未接受过针对转移性疾病的系统性治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者的疗效。要求患者的 ECOG 体力状态为 0 至 2，并且经 VENTANA ALK （D5F3） CDx 检测确定为 ALK 阳性 NSCLC。同时纳入了存在接受过或未接受过治疗的无症状中枢神经系统 （CNS） 转移（包括软脑膜转移）、达到神经系统稳定的患者。要求患者在随机分组前至少 2 周（对于立体定向放射或部分放射）或 4 周（对于全脑放射）完成放射治疗。将患有严重的急性或慢性精神病（包括近期 [过去一年内] 或目前有自杀想法或行为）的患者排除在外。

患者按 1：1 的比例随机分组，以本品 100 mg 每日一次口服给药或克唑替尼 250 mg 每天两次口服给药。按人种（亚洲人与非亚洲人）和基线时是否存在 CNS 转移进行随机化分层。两组的治疗均持续到出现疾病进展或不可接受的毒性。主要的疗效结果指标是由盲态独立中心审查 （BICR） 根据实体瘤疗效评价标准 （RECIST） 1.1 版 （v1.1） 确定的无进展生存期 （PFS）。其他的疗效结果指标包括总生存期（OS） 和由 BICR 确定的肿瘤评估相关数据，包括总体缓解率 （ORR）和缓解持续时间 （DOR）。在基线时存在可测量的 CNS 转移的患者中，结果指标还包括由 BICR 确定的颅内总体缓解率 （IC-ORR） 和颅内缓解持续时间 （IC-DOR）。

共 296 名患者被随机分配接受本品（n = 149） 或克唑替尼 （n = 147） 治疗。总体研究人群的基线特征为：中位年龄 59 岁（范围：26 至 90 岁），年龄 ≥ 65 岁 （35%），女性 59%，白人 49%，亚裔 44%，黑 人 0.3%。96% 的患者基线时的 ECOG 体力状态评分为 0 或 1。大多数患者患有腺癌 （95%），并且从不吸烟 （59%）。26% （n = 78） 的患者存在 CNS 转移：其中 30 例患者具有可测量的 CNS 病变。

表 6 和图 1 汇总了研究 B7461006 中经 BICR 评定的疗效结果。结果表明，洛拉替尼组的 PFS 较克唑替尼组有显著改善。在数据截止点时，OS 数据尚不成熟。

表 7 总结了对基线时具有经 BICR 评定的可测量 CNS 病变的 30 例患者的颅内缓解率进行的预设的探索性分析结果。

在一项非随机、剂量范围与活性评估、多队列、多中心的研究（研究 B7461001；NCT01970865）中，在曾接受一种或多种 ALK 激酶抑制剂治疗的 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者亚组中证实了本品的疗效。按照要求，该研究中包括的患者根据 RECIST v1.1 确定具有至少 1 处可测量靶病灶的转移性疾病，ECOG 体力状态为 0 至 2，并且有根据荧光原位杂交 （FISH） 试验或通过免疫组织化学 （IHC） 检测确定的肿瘤组织 ALK 重排记录，接受本品 100 mg 每日一次口服给药。同时纳入了存在无症状 CNS 转移的患者（包括进入研究前的 2 周内使用稳定或降低剂量的激素的患者）。将患有严重、急性或慢性精神病（包括有自杀想法或行为）的患者排除在外。此外，对于 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者，规定了每个单独队列先前治疗的程度和类型（见表 8）。主要疗效指标为 ORR 和颅内 ORR，由独立中心审查 （ICR） 委员会根据 RECIST v1.1 进行评估。对表 8 列出的各亚组数据进行汇总。其他疗效指标包括 DOR 和颅内 DOR。

研究中各亚组共计入组了 215 名患者（见表 8）。表 8 提供了按既往治疗的类型和程度列出的患者分布。215 名患者的基线特征为：女性 59%，白人 51%，亚裔 34%，中位年龄 53 岁（29 至 85 岁），其中 18% 的患者 ≥ 65 岁。96% 的患者的基线时 ECOG 体力状态为 0 或 1。所有患者均存在转移性疾病，95% 的患者为腺癌。69% 的患者通过 ICR 确定发生脑转移；其中 60% 先前曾接受过脑部放疗，而有 60% （n = 89） 的患者经 ICR 判定有可测量疾病。

研究 B7461001 的疗效结果总结见表 9 和表 10。

在研究 B7461001 中，根据 RECIST v1.1 对基线时具有 CNS 可测量病变的 89 例患者亚组进行 CNS 转移瘤的颅内 ORR 评估和缓解持续时间评估，总结见表 10。在这些患者中，有 56 位 （63%） 先前曾接受过脑部放疗，其中有 42 位患者 （47%） 在开始接受本品治疗至少 6 个月前已完成脑部放疗。

在对规定了先前治疗方式的亚组的探究性分析中，本品的缓解率为： 

●曾接受克唑替尼和至少一种其他 ALK 抑制剂且伴或不伴化疗的 119 名患者，ORR = 39%（95%CI：30，48） 

●曾接受阿来替尼作为唯一一种 ALK 抑制剂且伴或不伴化疗的 13 名患者，ORR = 31%（95% CI：9，61） 

●曾接受塞瑞替尼作为唯一一种 ALK 抑制剂且伴或不伴化疗的 13 名患者，ORR = 46%（95% CI：19，75）

遗传毒性：

洛拉替尼 Ames 试验结果为阴性，人淋巴母细胞 TK6 细胞的体外染色体畸变试验和大鼠骨髓体内微核试验结果阳性。

生殖毒性：

洛拉替尼未进行专门的生育力试验。在重复给药毒性试验中，大鼠和犬分别给予洛拉替尼 15 mg/kg/天 和 7 mg/kg/天（以 AUC 计，约为临床推荐剂量 100 mg 时人暴露量的 8 倍、2 倍），雄性生殖系统可见睾丸、附睾和前列腺重量下降，睾丸小管变性/萎缩，前列腺萎缩、附睾炎症等。上述雄性生殖器官改变可恢复。

在大鼠和兔中，开展了洛拉替尼在器官形成期给药的初步的胚胎-胎仔发育毒性试验。兔给予洛拉替尼 15 mg/kg（约为临床推荐剂量 100 mg 时人暴露量的 3 倍）及以上剂量时，可导致流产和妊娠完全丢失；给予 4 mg/kg（约为临床推荐剂量 100 mg 时人暴露量的 0.6 倍）剂量时，毒性包括着床后丢失率增加和畸形（包括前/后肢掌外/内翻、肾畸形、脑膜膨出、高颚穹和脑室扩张）。大鼠给予洛拉替尼 4 mg/kg（约为临床推荐剂量 100 mg 时人暴露量的 5 倍）及以上剂量时，可导致妊娠完全丢失；给予 1 mg/kg（约相当于临床推荐剂量 100 mg 的人暴露量）剂量时，可见着床后丢失率增加、胎仔体重减轻和畸形（包括腹裂、前/后肢掌外/内翻、多指/趾和血管异常）。

致癌性：

洛拉替尼尚未开展致癌性研究。

其它毒性：

大鼠和犬分别给予洛拉替尼 15 mg/kg/天和 2 mg/kg/天（以 AUC 计，分别约为临床推荐剂量 100 mg 时人暴露量的 8 倍和 0.5 倍），可见动物腹部肿胀、皮疹、胆固醇和甘油三酯升高，伴随肝脏中胆管增生、扩张以及胰腺腺泡萎缩。上述毒性作用恢复期内可恢复。