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Rx医保乙类原研药

信超妥（沙库巴曲阿利沙坦钙片）

Sacubitril Allisartan Calcium Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2025年5月20日

警示语：

直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物会导致发育中的胎儿损伤甚至死亡。当发现妊娠时，应当立即停用本品。

成份

本品活性成份为沙库巴曲阿利沙坦钙。

化学名称：[3-[(1S,3R)-1-(联苯-4-基甲基)-3-乙氧羰基 -1-丁基氨甲酰基]丙酸根 -2'-丁基 -4'-氯-1'-({2"-(四氮唑-5-基酸根)联苯 -4'基甲基}咪唑)-5'-甲酸根]倍半钙盐二水合物

化学结构式：

分子式：C₄₆H₄₇CIN₇O₇Ca_1.5·2 H₂O

分子量：941.51

辅料:

120 mg 规格：微晶纤维素、无水乳糖、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

240 mg 规格：微晶纤维素、无水乳糖、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、二氧化硅、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

规格

按 C₄₆H₅₀CIN₇O₇计 120 mg（沙库巴曲 58 mg/阿利沙坦 62 mg）；

240 mg（沙库巴曲 116 mg/阿利沙坦 124 mg）

适应症

本品用于治疗原发性高...登录

用法用量

推荐本品起始剂量为 ...登录

儿童用药

18 岁以下患者中使用本品的安全性和有效性尚未确立。

不良反应

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由本品引起的不良反应的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，且可能无法反映临床实践中药物不良反应的实际发生率。

本品可导致以下具有临床意义的不良反应：直立性低血压、低血压，详见【注意事项】。

临床试验安全性数据概述

本品在中国已完成 8 项临床试验，评估了约 1581 例受试者接受不同剂量本品治疗后的安全性。在这些临床试验中，与本品治疗相关的不良反应大多为轻度或中度，总体发生率与安慰剂或阳性对照组相似。

在对治疗时长达 52 周的轻、中度原发性高血压患者进行的确证性临床试验（SAL086A301）中，双盲治疗期（12 周）以奥美沙坦酯片 20 mg 为对照，对本品 240 mg、480 mg 的短期安全性进行了评价，开放滴定治疗期（40 周）所有受试者均接受本品治疗，并继续对本品 120 mg 至 480 mg 的长期安全性进行了评价；结果显示，共有 1153 例患者至少接受了一次本品，其中包括 578 例接受了至少 24 周本品治疗、115 例接受了至少 52 周本品治疗，480 mg 组 97 例接受了至少 24 周本品治疗、10 例接受了至少 48 周本品治疗。

在研究 SAL086A301 中，1197 例受试者进入安全分析集，为期 12 周双盲治疗期内本品 240 mg、480 mg 与奥美沙坦的不良反应发生率相似，且无剂量相关性，本品发生率 ≥ 1.0% 的不良反应为：直立性低血压和头晕。为期 40 周开放滴定治疗期内所有受试者均接受本品治疗，总发生率 ≥ 1.0% 的不良反应为：高脂血症、低钾血症、高甘油三酯血症、血葡萄糖升高、直立性低血压、尿路感染。接受本品治疗的受试者在开放滴定治疗期内报告的不良反应与双盲治疗期相似，且均未发生血管性水肿、高钾血症及肾功能损害。双盲治疗期和开放滴定治疗期不良反应（发生率 ≥ 1.0%）汇总如下表 1 和表 2。

在研究 SAL086A301 中，双盲治疗期内各治疗组导致终止用药的不良反应发生率均 ≤ 1.0%：本品治疗组为 0.6%（5/798）、奥美沙坦酯片 20 mg 治疗组为 1.0%（4/399）；各治疗组导致采取其他临床干预措施的不良反应发生率较低且组间相似：本品治疗组为 2.5%（20/798）、奥美沙坦酯片 20 mg 治疗组为 2.3%（9/399），其中发生率 ≥ 0.5% 的有：本品治疗组为头晕（0.5%，4/798）、奥美沙坦酯片 20 mg 治疗组为高尿酸血症（0.8%，3/399）。开放滴定期内，所有受试者均接受本品治疗，导致终止用药的不良反应发生率 ≤ 0.5%、导致采取临床干预措施的不良反应扩展治疗期为 2.3%，延长治疗期为 3.7%；仅 0.1%（1/1084）的本品治疗患者报告了导致试验药物暂停的低血压。本品低血压相关事件（直立性低血压和低血压）在双盲治疗期、扩展治疗期和延长治疗期分别 2.1%、2.1% 和 4.2%。

在研究 SAL086A301 中，双盲治疗期内各治疗组中导致退出试验的不良反应发生率较低且组间相似：本品治疗组为 0.6%（5/798），奥美沙坦酯片 20 mg 治疗组为 1.3%（5/399）；其中，0.1%（1/798）的本品治疗患者和 0.3%（1/399）的奥美沙坦酯片 20 mg 治疗患者报告了导致退出试验的低血压。开放滴定期内，所有受试者均接受本品治疗，导致退出试验的不良反应发生率很低：0.1%（1/1084）的本品治疗患者报告了导致退出试验的腹泻、0.5%（1/189）的本品治疗患者报告了导致退出试验的肺部炎症。

双盲治疗期和开放滴定治疗期均未发生导致死亡的不良事件。

实验室检查异常

在研究 SAL086A301 中，没有证据表明本品能够导致血钾水平有临床意义的升高，也没有证据表明本品导致转氨酶水平或肌酐水平有显著升高。其他大多数实验室检查结果总体无明显临床意义，且所有组间的数据均相似。

血肌酐

在研究 SAL086A301 中，双盲治疗期内有 0.4%（3/798）的本品治疗患者和 0.3%（1/399）的奥美沙坦酯片 20 mg 治疗患者报告了血肌酐升高的不良反应；0.3%（2/798）的本品治疗患者和 0.3%（1/399）的奥美沙坦酯片 20 mg 治疗患者报告了肾小球滤过率降低的不良反应；开放滴定治疗期内未见本品治疗患者报告血肌酐升高或肾小球滤过率降低的不良反应。

血清钾

在研究 SAL086A301 中，双盲治疗期内均未见本品治疗患者报告血钾升高或高钾血症的不良反应，开放滴定治疗期内仅 0.1%（1/1084）的本品治疗患者报告了一过性血钾升高的不良反应。

上市后经验

本品尚未有上市后经验。

禁忌

禁用于对本品活性成份（沙库巴曲、阿利沙坦）或任何辅料过敏者。

禁止与 ACEI 合用（参见【注意事项】、【用法用量】和【药物相互作用】）。必须在停止 ACEI 治疗 36 小时之后才能服用本品，必须在应用最后一剂本品 36 小时之后才能开始应用 ACEI。

禁用于存在 ACEI 或 ARB 治疗相关的血管性水肿既往病史患者。

禁用于遗传性或特发性血管性水肿患者。

在糖尿病或肾功能损害（eGFR<60 mL/min/1.73m²）患者中禁止将本品与阿利吉仑联合使用（参见【注意事项】）

禁用于重度肝功能损害、胆汁性肝硬化和胆汁淤积患者。

禁用于妊娠或怀疑妊娠或哺乳期的女性（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

注意事项

警告：胚胎毒性怀孕妇...登录

药理作用

沙库巴曲阿利沙坦钙含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂阿利沙坦。沙库巴曲阿利沙坦钙通过 LBQ657（前药沙库巴曲的活性代谢产物）抑制脑啡肽酶（中性肽链内切酶；NEP），同时通过阿利沙坦阻断血管紧张素 II 的 1 型受体（AT1）。通过 LBQ657 增加脑啡肽酶所降解的肽类水平（例如利钠肽），同时通过阿利沙坦抑制血管紧张素 II 作用，产生心血管和肾脏作用。

【临床药理】

药效学

肾素浓度、肾素活性、血管紧张素 II、cGMP、NT-proBNP

健康受试者每日一次、连续 7 天口服 180 mg-720 mg 沙库巴曲阿利沙坦钙片，末次给药后肾素浓度、肾素活性、血管紧张素 II 水平相对于基线升高，约 4 h 达最大效应；末次给药后 cGMP 水平相对于基线升高，约 1.5 h 达最大效应；末次给药后 NT-proBNP 水平相对于基线降低，约 4 h 达最大效应。

血压和脉搏

健康受试者每日一次、连续 7 天口服 180 mg-720 mg 沙库巴曲阿利沙坦钙片，末次给药后舒张压和收缩压相对于基线均有所降低，约 4 h 达最大效应，末次给药后脉搏较基线无明显变化。

药代动力学

吸收：

健康受试者单次口服 60 mg-1080 mg 沙库巴曲阿利沙坦钙片后，沙库巴曲阿利沙坦钙在体内分解为沙库巴曲（随后进一步代谢为 LBQ657）和阿利沙坦。沙库巴曲、LBQ657 和阿利沙坦的 T_max分别为 0.54-2.75 h、2.25-4.00 h 和 1.25-2.50 h。在 60 mg-1080 mg 单次给药剂量范围内，沙库巴曲、LBQ657 的 AUC 近似呈比例化剂量反应关系，其 C_max的增加略低于剂量比例关系；阿利沙坦的 C_max和 AUC 的增加均略低于剂量比例关系。

与空腹给药相比，高脂餐后服用沙库巴曲阿利沙坦钙片 480 mg，沙库巴曲、LBQ657 和阿利沙坦的 C_max分别降低 53%、13% 和 56%，阿利沙坦的 AUC 降低 49%。

健康受试者每天 1 次，连续口服 180 mg-720 mg 沙库巴曲阿利沙坦钙片，在第 5 天时沙库巴曲、LBQ657 和阿利沙坦均已达到稳态。在稳态下药动学特征同单次给药相似，沙库巴曲、LBQ657 和阿利沙坦的蓄积比率范围分别为 1.04-1.54，1.26-1.47 和 0.98-1.29。

分布：

沙库巴曲阿利沙坦钙的血浆蛋白结合率高（沙库巴曲、LBQ657 及阿利沙坦与人血浆蛋白结合率分别为 97.3%、99.4% 和 99.7%）。沙库巴曲阿利沙坦钙与血细胞无显著结合。

健康受试者单次口服 60 mg-1080 mg 沙库巴曲阿利沙坦钙片后，沙库巴曲和阿利沙坦的表观分布容积（V_z/F）分别为 49.66-508.87L 和 104.54-694.34L，提示组织分布广泛。

代谢：

CYP450 酶极少介导沙库巴曲和阿利沙坦的代谢。

健康受试者进行的物质平衡研究显示，单次口服给药后血浆、尿液和粪便中均以阿利沙坦原形为主。未发现血浆中占比超过 10% 的代谢产物。

根据沙库巴曲缬沙坦钠的研究数据，沙库巴曲迅速通过酯酶转化为 LBQ657，LBQ657 没有明显的进一步代谢。

排泄：

健康受试者进行的物质平衡研究显示，粪便是阿利沙坦主要的排泄途径。经粪便和尿液回收的药量分别占给药量的 86.26% 和 10.05%。

根据沙库巴曲缬沙坦钠的研究数据，口服给药后 52%-68% 的沙库巴曲（主要以 LBQ657 形式）经尿液排泄；37%-48% 的沙库巴曲（主要以 LBQ657 形式）经粪便排泄。

健康受试者单次口服 60 mg-1080 mg 沙库巴曲阿利沙坦钙片后，沙库巴曲、LBQ657、阿利沙坦的血浆消除半衰期均值分别为 0.76-7.62 h，7.97-10.44 h 和 5.19-13.62 h，沙库巴曲和阿利沙坦的清除率（CL/F）分别为 43.84-54.87L/h 和 14.16-36.32L/h。

特殊人群：

肾功能不全：本品尚无肾功能不全患者的药代动力学数据。

尚未在接受血液透析患者中进行研究，但 LBQ657 和阿利沙坦的血浆蛋白结合率高，因此不太可能通过血液透析有效清除。

肝功能不全：本品尚无肝功能不全患者的药代动力学数据。

性别：单次给药和连续 7 天给药后，沙库巴曲、LBQ657 和阿利沙坦的 AUC 和 C_max均未观察到明显性别差异。

临床试验

中国研究 SAL086A301

SAL086A301 是一项随机、双盲、阳性药平行对照、多中心设计，计划入组 1128 例 18 周岁 ≤ 年龄 ≤ 75 周岁，轻、中度原发性高血压患者，以奥美沙坦酯片为阳性对照药，验证不同剂量的沙库巴曲阿利沙坦钙片治疗轻、中度原发性高血压的有效性和安全性，主要终点：第 12 周末平均坐位收缩压（msSBP）较基线的变化。

研究包含 4 周单盲导入期，12 周双盲治疗期（沙库巴曲阿利沙坦钙片 240 mg 组、沙库巴曲阿利沙坦钙片 480 mg 组、奥美沙坦酯片阳性对照 20 mg 组为 1：1：1，固定剂量）12 周的扩展治疗期，28 周延长治疗期（至少 188 例受试者）。在开放滴定治疗期（含扩展治疗期和延长治疗期），受试者均接受沙库巴曲阿利沙坦钙片治疗，以沙库巴曲阿利沙坦钙片 240 mg 为起始剂量，治疗 4 周后具体剂量根据血压控制情况进行调整。

本研究共随机 1197 例受试者，沙库巴曲阿利沙坦钙片 240 mg 组、480 mg 组和奥美沙坦酯片 20 mg 组均为 399 例。1197 例均进入安全分析集（SS），1176 例进入全分析集（FAS），967 例进入符合方案分析集（PPS）。578 例接受了至少 24 周本品治疗、115 例接受了至少 52 周本品治疗，480 mg 组 97 例接受了至少 24 周本品治疗、10 例接受了至少 48 周本品治疗。受试者的平均年龄为 58.2 岁，28.7% 受试者为老年人（年龄 ≥ 65 岁），52.0% 受试者高血压病史持续时间 ≥ 5 年。各治疗组间的人口统计学和基线特征平衡。

主要疗效指标终点结果

第 12 周末 msSBP 较基线变化结果显示（见表 3）：沙库巴曲阿利沙坦钙片 240 mg 组、480 mg 组终点（第 12 周末）时 msSBP 较基线变化的最小二乘均值分别为-25.09、-28.22 mmHg，与奥美沙坦酯片 20 mg 组的最小二乘均值差值及其 95% 置信区间（Cl）分别为-1.92（-4.18，0.35）、-5.04（-7.29，-2.79）mmHg；且沙库巴曲阿利沙坦钙片 480 mg 组较 240 mg 组的最小二乘均值差值及其 95%Cl 为-3.13（-5.38，-0.88）mmHg。沙库巴曲阿利沙坦钙片 240 mg 组非劣于奥美沙坦酯片 20 mg 组，且沙库巴曲阿利沙坦钙片 240 mg 组降压幅度大于奥美沙坦酯片 20 mg 组；沙库巴曲阿利沙坦钙片 480 mg 组显著优于奥美沙坦酯片 20 mg 组（P<0.05），且沙库巴曲阿利沙坦钙片 240 mg 组、480 mg 组 msSBP 较基线降幅随着剂量的增加而增加。

次要疗效指标终点结果

第 8 周末 msSBP 较基线变化结果显示（见表 4）：沙库巴曲阿利沙坦钙片 240 mg 组第 8 周末 msSBP 较基线降幅高于奥美沙坦酯片 20 mg 组，差异无统计学意义；沙库巴曲阿利沙坦钙片 480 mg 组第 8 周末 msSBP 较基线降幅显著高于奥美沙坦酯片 20 mg 组（P<0.05）；且沙库巴曲阿利沙坦钙片 240 mg 组、480 mg 组 msSBP 较基线降幅随剂量增加而增加。

msDBP（平均坐位舒张压）结果显示（见表 5）：沙库巴曲阿利沙坦钙片 240 mg 组第 12 周末 msDBP 较基线降幅略高于奥美沙坦酯片 20 mg 组；沙库巴曲阿利沙坦钙片 480 mg 组双盲治疗期第 8 和 12 周末 msDBP 较基线降幅均高于奥美沙坦酯片 20 mg 组，其中第 12 周末差异显著（P<0.05）。沙库巴曲阿利沙坦钙片 240 mg 组、480 mg 组 msDBP 较基线降幅随着剂量的增加而增加。

MAP（平均动脉压）结果显示（见表 6）：沙库巴曲阿利沙坦钙片 240 mg 组第 12 周末 MAP 较基线降幅高于奥美沙坦酯片 20 mg 组；沙库巴曲阿利沙坦钙片 480 mg 组各时间点 MAP 较基线降幅均高于奥美沙坦酯片 20 mg 组，其中第 8 和 12 周差异显著（P<0.05）且沙库巴曲阿利沙坦钙片 240 mg 组、480 mg 组 MAP 较基线降幅随剂量增加而增加。

24 小时动态血压结果显示（见表 7）：沙库巴曲阿利沙坦钙片 240 mg 组、480 mg 组第 12 周末 24 h/白天/夜间平均收缩压和舒张压较基线降幅均高于奥美沙坦酯片 20 mg 组；其中，沙库巴曲阿利沙坦钙片 240 mg 组第 12 周末夜间平均收缩压较基线降幅与奥美沙坦酯片 20 mg 组的差异显著（P<0.05），沙库巴曲阿利沙坦钙片 480 mg 组与奥美沙坦酯片 20 mg 组各指标的差异均显著（P<0.05），且沙库巴曲阿利沙坦钙片 240 mg 组、480 mg 组 24 h/白天/夜间平均收缩压/舒张压较基线降幅随着剂量的增加而增加。

毒理研究

遗传毒性

沙库巴曲阿利沙坦钙、沙库巴曲的 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。阿利沙坦的大鼠体内微核试验结果为阴性。阿利沙坦酯 Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。LBQ657 的体外染色体畸变试验结果为阴性。

生殖毒性

雌雄大鼠分别自交配前 2 周、4 周开始每天经口给予沙库巴曲阿利沙坦钙，剂量达 600 mg/kg/天[按体表面积计，相当于人体最大推荐日剂量（MRHD）480 mg 的 12 倍]未见对生育力和早期胚胎发育的影响。沙库巴曲阿利沙坦钙尚未开展胚胎-胎仔发育毒性试验和围产期毒性试验。

大鼠经口给予沙库巴曲，剂量达 750 mg/kg 未见对生育力和早期胚胎发育的影响。妊娠大鼠于妊娠第 6 天（GD6）-GD17 天经口给予沙库巴曲 75、250、750 mg/kg/天，未见胚胎胎仔发育毒性或致畸性，母体毒性的 NOAEL 为 250 mg/kg/天。妊娠兔于 GD7-GD20 天经口给予沙库巴曲 15、50、200、500 mg/kg/天，未见致畸性， ≥ 200 mg/kg/天可致母体体重增长缓慢、食量减少；500 mg/kg/天可致母体死亡、流产、吸收率增加、胎仔重量减轻、胎仔骨化延迟、胎仔尾巴短小且弯曲，对胚胎胎仔发育毒性的 NOAEL 为 200 mg/kg/天，母体毒性的 NOAEL 为 50 mg/kg/d。妊娠大鼠自 GD7 至产后第 20 或 22 天经口给予沙库巴曲 50、250、750 mg/kg/天，750 mg/kg/天可致 F1 代幼仔和断乳后幼仔体重增长缓慢，未影响 F1 代存活率、行为、生殖功能，对 F1 代发育的 NOAEL 为 250 mg/kg/天，母体 NOAEL 为 750 mg/kg/天。

阿利沙坦为血管紧张素受体拮抗剂，在体内通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）起效，阿利沙坦的前药阿利沙坦酯生殖毒性信息如下：大鼠经口给予阿利沙坦酯 30-270 mg/kg，未见对生育力的明显影响；妊娠大鼠和家兔经口给予阿利沙坦酯分别 30-270 mg/kg 和 15-135 mg/kg，高剂量组下可见胚胎胎仔生长发育毒性，安全剂量分别为 90 mg/kg 和 < 45 mg/kg；大鼠围产期经口给予阿利沙坦酯 270 mg/kg，可见子代死亡率升高，发育迟缓。

致癌性

沙库巴曲阿利沙坦钙尚未开展致癌性试验。

小鼠和大鼠给予沙库巴曲的最高剂量分别为 1200 和 400 mg/kg/天（按体表面积计，分别约相当于人体 MRHD 的 25 倍、16 倍），未见致癌性。

未提供阿利沙坦的致癌性信息，阿利沙坦为氯沙坦钾的活性代谢产物。小鼠或大鼠分别给予最大耐受剂量的氯沙坦钾，小鼠连续给药 92 周剂量达 200 mg/kg/天，大鼠连续给药 105 周剂量达 270 mg/kg/天，未见致癌性；雌性大鼠给予氯沙坦钾 270 mg/kg/天，胰腺腺泡腺癌发生率轻微升高。

上市许可持有人

深圳信立泰药业股份有限公司

生产企业

深圳信立泰药业股份有限公司

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