艾诺全（格卡瑞韦哌仑他韦片）

药物不良反应概述

汇总在 2 期和 3 期研究数据，评价了代偿期肝病（伴或不伴肝硬化）患者中本品的安全性，在这些研究中有 2，300 例患者基因 1、2、3、4、5 或 6 型 HCV 患者接受本品 8、12 或 16 周给药。

本品的总体耐受性良好，接受本品治疗的患者因不良反应而永久停药的总体比例为 0.1%。

在 2 期和 3 期临床试验中，接受本品 8、12 或 16 周治疗的患者中最常见的（至少 10% 患者发生）不良反应（由研究者评估为可能与本品相关的不良事件）是头痛和疲乏。

接受本品 8、12 或 16 周治疗的患者整体安全性无差异。肝硬化患者不良反应的类型和严重程度与无肝硬化患者相似。

临床试验中的药物不良反应

由于临床试验是在特定的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的不良反应发生率可能不能反映临床实践中观察到的发生率，也不应与另一种药物在临床试验中发生率进行比较。来自临床试验的药物不良反应信息有助于识别与药物有关的不良事件及其近似的发生率。 表 3 列出接受本品 8、12 或 16 周治疗的患者中发生率 ≥ 3% 的不良反应。总体上，接受本品治疗的患者最常见的不良反应是头痛和疲乏。接受本品治疗时发生不良反应的患者中，80% 为轻度不良反应（1 级），19% 为中度不良反应（2 级），＜1% 为重度不良反应（3 级），无受试者发生 4 级或 5 级不良反应。在安慰剂对照研究（ENDURANCE-2 研究）中，安慰剂治疗组患者发生的不良反应发生率与本品治疗组相似。在活性对照研究（ENDURANCE-3 研究）中，接受索磷布韦和达拉他韦治疗 12 周的患者发生不良反应的发生率与接受本品治疗 12 周的患者相似。本品（0.4%）与索磷布韦和达拉他韦（0.9%）因药物不良反应而停药的发生率相似。

a.在注册临床试验（M14-867、M14-868.M13-590、M15-464.M15-172、M13-583）中观察到的基因 1、2、4、5 和 6 型无肝硬化或代偿期肝硬化患者的药物不良反应。

b.在注册试验 M14-868 和 M13-594 中观察到的基因 3 型无肝硬化或代偿期肝硬化患者的药物不良反应。

c.在注册试验 M15-410 中观察到的 PI 和/或 NS5A-I 经治的基因 1 型或 4 型无肝硬化或肝硬化患者的药物不良反应。

在所有组观察到的初治、PRS 经治或 PI 和/或 NS5A-I 经治的基因 1-6 型无肝硬化或肝硬化患者的药物不良反应总和。

伴重度肾功能不全患者（包括透析患者）的不良反应

在 104 例患者（EXPEDITION-4 研究）中评估了伴慢性肾脏疾病（4 期或 5 期，包括透析患者）的基因 1、2、3、4、5 或 6 型慢性 HCV 感染的代偿期肝病（伴或不伴肝硬化）患者接受本品治疗的安全性。接受本品治疗 12 周的患者中，最常见的不良反应是瘙痒和疲乏。表 4 列出接受本品 12 周治疗的患者中观察到的发生率 ≥ 3% 的不良反应。接受本品治疗发生的不良反应中，55% 的严重程度为轻度不良反应，35% 为 2 级，10% 为 3 级。没有患者出现严重不良反应，因不良反应而永久停药的患者比例为 1.9%。

在 HCV/HIV-1 合并感染患者中（ENDURANCE-1 研究和 EXPEDITIONS-2 研究）的总体安全性概况与在 HCV 单纯感染患者中观察到的情况相似。

肝或肾移植患者的不良反应

对 100 例接受肝或肾移植的基因 1、2、3、4 或 6 型慢性 HCV 感染、无肝硬化患者进行了本品的安全性评估（MAGELLAN-2 研究）。移植受体的总体安全性概况与 2 期和 3 期临床试验中观察到的情况相似。接受本品治疗 12 周的患者中，观察到的发生率 ≥ 5% 的不良反应是头痛（17%）、疲乏（16%）、恶心（8%）和瘙痒（7%）。接受本品治疗发生的不良反应，81% 的严重程度为轻度。2% 患者出现了严重不良反应，无患者因不良反应而永久停药。

血液学和临床生化异常值

血清胆红素升高

观察到 1% 受试者出现总胆红素升高至 ≥ 2 倍正常值上限（ULN），这与格卡瑞韦介导对胆红素转运和代谢的抑制相关。胆红素升高是无症状的、短暂的，并且通常发生在治疗早期。胆红素升高以间接胆红素升高为主，大部分发生于已有胆红素升高的患者中（符合 Gilbert’s 综合征），且与谷丙转氨酶（ALT）升高无关。

上市后药物不良反应

目前尚无本品上市后药物不良反应。

对本品活性成分及辅料或包装材料过敏的患者禁用。（见【组份】）

重度肝功能损害（Child-Pugh C 级）患者禁用本品（因尚未确定本品在此人群中的安全性和有效性）**（见药品说明书中【药代动力学】项下特殊人群，肝功能损害）。

表 5 禁止与本品联用的药物**

请参见【药物相互作用】。

作用机制

本品为两种泛基因型的直接抗病毒药物所组成的固定剂量复方制剂-格卡瑞韦（NS3/4A 蛋白酶抑制剂）和哌仑他韦（NS5A 抑制剂），靶向作用于 HCV 病毒生命周期中多个步骤。

药效学

对心电图的影响

活性对照（莫西沙星 400 mg）研究评价了格卡瑞韦（最高为 600 mg）联合哌仑他韦（最高为 240 mg）对 QTc 间期的影响。格卡瑞韦为治疗浓度的 20 倍且哌仑他韦为治疗浓度的 5 倍时，格卡瑞韦和哌仑他韦联合不会延长 QTc 间期。

体外抗病毒活性

格卡瑞韦

格卡瑞韦是泛基因型的 HCVNS3/4A 蛋白酶抑制剂，NS3/4A 蛋白酶是水解切割（使 NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B 蛋白成为成熟形式）HCV 编码的多聚蛋白的必需酶，并且是病毒复制必需的。生化分析中，格卡瑞韦抑制来自 HCV 基因 la、lb、2a、2b、3a、4a、5a 和 6a 型的临床分离株的复合 NS3/4A 酶的蛋白水解活性，IC50 值范围为 3.5-11.3nM。

哌仑他韦

哌仑他韦是泛基因型的 HCVNS5A 抑制剂，NS5A 蛋白是病毒 RNA 复制和病毒体装配必需酶。基于细胞培养的抗病毒活性和耐药性图谱研究验证了哌仑他韦的作用机制。

联合活性

格卡瑞韦和哌仑他韦的联合活性评估显示，在 HCV 基因 1 型复制子细胞培养测定中，对抗病毒活性两者间不存在拮抗。

细胞培养中的抗病毒活性

格卡瑞韦和哌仑他韦抑制实验室来源病毒株全长 NS3 或 NS5A 或嵌合复制子的 EC50 值如表 20 所示。

表 20.格卡瑞韦和哌仑他韦抗 HCV 基因型 1-6 复制子的细胞系活性

NA = 不适用

a.含基因 la、lb 或 2a 型全长 NS3-5B 的稳定复制子细胞系；或含基因 2b、3a、4a 或 6a 型 NS3 嵌合复制子细胞系。

b.含来自基因 la 或 lb 型全长 NS3-5B 的稳定复制子细胞系；或含来自基因 2a、2b、3a、4a、5a 或 6a 型 NS5A 的嵌合复制子细胞系。

格卡瑞韦和哌仑他韦抑制临床分离株的 NS3 或 NS5A 嵌合复制子的 EC50 值见表 21。

耐药性

细胞培养

细胞培养或对不同类别抑制剂有重要影响的 NS3 或 NS5A 区氨基酸置换，进行了表型分析。

对 HCV 蛋白酶抑制剂类重要的 NS3 区第 36、43、54、55、56、155、166 或 170 位的置换对格卡瑞韦活性无影响。通过定点诱变导入 HCV 复制子的 NS3 区氨基酸位点 A156 处的单个置换通常引起对格卡瑞韦敏感性的大幅降低（＞100 倍）。在 NS3 区 D/Q168 处的单个置换对格卡瑞韦敏感性影响依赖于 HCV 基因型/亚型和特定氨基酸变化，（D168F/Y），3a（Q168R）6a（D168A/G/H/V/Y）基因型中观察到的大幅降低（＞30 倍）。NS3 区 Y56 H 和 D/Q168 置换的组合导致对格卡瑞韦敏感性较大的降低。基因 3a 型中 NS3 区 Q80R 的置换引起对格卡瑞韦的敏感性减少 21 倍，而基因 la 和 lb 型（包括基因 la 型 Q80K）的 Q80 置换不会降低对格卡瑞韦的敏感性。

基因 1 至 6 型的 NS5A 区在第 24、28、30、31、58、92 或 93 位点的单一置换对 NS5A 抑制剂类药物很重要，但哌仑他韦的活性不受影响。由多个核苷酸改变引起的氨基酸置换降低了基因 la 型复制子（M28 G 或 Q30 D，分别为 244 和 94 倍）和基因 lb 型复制子（P32-缺失，1036 倍）对哌仑他韦的敏感性。两种或更多的 NS5A 抑制剂耐药相关氨基酸置换的一些组合可能导致对哌仑他韦的敏感性较大的降低。特别是，基因 3a 型 A30K 或 Y93 H 变异对哌仑他韦活性没有影响。基因 la 和 3a 型（包括基因 3a 型 A30K + Y93 H）的一些组合置换对哌仑他韦的敏感性降低。

临床研究

初治和聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦治疗经治、无肝硬化或肝硬化患者的研究

2 期和 3 期临床试验中，约 2300 例接受本品治疗 8、12 或 16 周的患者中，22 例患者出现病毒学失败（2 例 1 型感染，2 例 2 型感染，18 例 3 型感染）。此外，1 例岀现病毒学失败的基因 3 型患者被确定为再感染，因为该基因 3 型病毒株有别于基线时出现的病毒株。在 22 例出现病毒学失败的患者中，54.5%（12/22）的患者出现 NS3 区治疗相关的变异，81.8%（18/22）的患者出现 NS5A 治疗相关的变异。

2 例出现病毒学失败的基因 1 型患者中，一例为 NS3 区 A156V 和 NS5A 区 Q30R/L31M/H58 D 出现，1 例在 NS5AQ30R/H58 D 出现治疗后变异（基线时和治疗后存在 Y93N）。

在 2 例基因 2 型的患者中，未出现 NS3 区或 NS5A 区治疗后变异（2 例患者在基线时和治疗后均存在 NS1A 的 M31 多态性）。

18 例基因 3 型患者经本品治疗 8 周、12 周或 16 周出现病毒学失败，其中 11 例患者出现 NS3 区治疗后变异：Y56 H/N，Q80K/R，A156 G 或 Q168L/R。5 例患者在基线时和治疗后出现 A166 S 或 Q168R。在基线时和治疗后，16 例患者出现 NS5A 区治疗后变异：M28 G，A30 G/K，L31F，P58T 或 Y93 H，13 例患者出现 NS5A 区治疗后变异：A30K（n = 9）或 Y93 H（n = 5）

NS3/4A 蛋白酶和/或 NS5A 抑制剂经治、无肝硬化或肝硬化患者的研究

在 MAGELLAN-1 研究中接受本品治疗 12 或 16 周的 113 例患者中有 10 人出现病毒学失败。

10 例基因 1 型感染并出现病毒学失败的患者中，7 例患者出现 NS3 区治疗后变异：V36A/M、R155K/T、A156 G/T/V 或 D168A/T。10 例患者中有 5 例在基线时和治疗后 NS3 区出现 V36M，Y56 H，R155K/T 或 D168A/E 联合置换。所有基因 1 型感染并发生病毒学失败的患者在基线具有一个或多个 NS5A 区置换：L/M28M/T/V、Q30E/G/H/K/L/R、L31M、P32 缺失、H58C/D 或 Y93 H，7 例患者在治疗失败时观察到另外的 NS5A 区治疗后变异：M28A/G，P29Q/R，Q30K，H58 D 或 Y93 H。

基线 HCV 变异/基因多态性对治疗应答的影响

汇总分析 2 期和 3 期临床试验中，对初始治疗和聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治患者接受本品治疗，以探究基线多态性与治疗结果之间的关联，并描述病毒学失败时的变异。相较于不同亚型的特定的参比序列，通过新一代测序仪使用 15% 的检测阈值对 NS5A 区第 155、156 和 168 位以及 NS5A 区第 24、28、30、35、58、92 和 93 位氨基酸位点的基线多态性进行评估。基因 1、2、3、4、5 和 6 型 HCV 患者中检测到 NS3 区上述任何氨基酸位点的基线多态性分别为 11%（9/845）、0.8%（3/398）、1.6%（10/613）、1.2%（2/164）、41.9%（13/31）和 2.9%（1/34）。基因 1、2、3、4、5 和 6 型 HCV 患者中检测到 NS5A 区上述任何氨基酸位点的基线多态性分别为 26.8% （225/841）、79.8%（331/415）、22.1%（136/615）、49.7%（80/161）、12.9%（4/31）和 54.1%（20/37）。与其他基因型相比，基因 5 型 NS3 区基线多态性流行率更高；基因 5 型高流行率归因于 D168E 多态性的高发，仍然对格卡瑞韦敏感。总体而言，除基因 5 型外，基线 NS5A 区多态性的流行率高于 NS3 区。

基因 1、2、4、5 和 6 型：基线 NS3 区和 NS5A 区多态性的存在对基因 1、2、4、5 和 6 型患者的持续病毒学应答率没有影响。

基因型 3：309 例接受推荐治疗周期治疗的基因 3 型患者中，基线 NS3 区多态性对治疗结果没有影响。所有基线 NS5AY93 H 的患者（15/15）获得持续病毒学应答。在接受推荐治疗周期的患者中，75%（15/20）基线 NS5AA30K 的患者获得持续病毒学应答。接受推荐治疗周期治疗的基因 3 型无肝硬化患者中，91.4%（53/58）在基线时具有 NS5A 多态性的患者获得持续病毒学应答。接受推荐治疗周期的基因 3 型代偿期肝硬化患者中，所有在基线时具有 NS5A 多态性的患者（18/18）获得持续病毒学应答。

交叉耐药

体外

体外数据表明 NS5A 区第 24、28、30、31、58、92 或 93 位氨基酸位点上耐药性相关的置换（对达拉他韦、来迪派韦，艾尔巴韦或维帕他韦产生耐药性），多数仍然对哌仑他韦敏感。格卡瑞韦对 NS5A 耐药相关突变完全有效，而哌仑他韦对 NS3 耐药相关突变完全有效。格卡瑞韦和哌仑他韦对针对 NS5B 核苷和非核苷类抑制剂的耐药相关突变均完全有效。

临床研究

在 MAGELLAN-1 研究中，既往接受 NS3/4A 蛋白酶和/或 NS5A 抑制剂治疗失败的患者接受本品治疗 12 或 16 周。通过新一代测序仪在 15% 检测阈值时对基线序列进行分析。16%（17/105）的基因 1 型患者在基线时检测到 NS3 区—种或多种以下多态性：R155K/T（n = 8）或 D168A/E/N/T/V（n = 10）。60%（63/105）的基因 1 型患者检测到 NS5A 区一个或多个以下突变：K24Q/R（n = 4）、L/M28A/M/T/V（n = 11）、Q/R30E/G/H/K/L/Q/R（n = 29）、L311/M/V（n = 14）、H/P58C/D/P/Q/S/T/Y（n = 17）、A92E/T（n = 2）或 Y93 H/N/S（n = 23）。参与本研究基因 4 型患者的数量很少，未进行耐药性分析。

23 例蛋白酶抑制剂经治、无 NS5A 抑制剂治疗史的患者接受 12 周的治疗，2 例患者仅 NS3、仅 NS5A、或 NS3 + NS5A 均存在基线多态性。23 例患者均获得持续病毒学应答。32 例 NS5A 抑制剂经治（有或无蛋白酶抑制剂治疗史）的患者接受 16 周治疗，基线仅 NS3，仅 NS5A、NS3 + NS5A 多态性，或 NS3 或 NS5A 无任何多态性的患者，SVR12 分别为 100%（1/1）、95.0%（19/20）、25.0%（1/4）、100%（7/7）-

本品各成分在健康受试者中的药代动力学特征参见表 22。格卡瑞韦和哌仑他韦在无肝硬化 HCV 患者中的稳态药代动力学参数参见表 23。

特殊人群和情况

儿童（＜18 岁）

尚未建立本品在儿童患者中的药代动力学。

肝功能损害

对代偿期肝硬化（Child-PughA）的 HCV 患者给予本品后，格卡瑞韦的暴露量约为无肝硬化 HCV 受试者的 2 倍，哌仑他韦的暴露量与无肝硬化受试者相似。

在临床剂量下，与肝功能正常的非 HCV 患者相比，在 Child-PughB 受试者中格卡瑞韦的 AUC 增加 100%，在 Child-PughC 受试者中增加至 11 倍。在 Child-PughB 受试者中哌仑他韦的 AUC 增加 26%，在 Child-PughC 受试者中增加为 114%。

肾功能损害

与肾功能正常的受试者相比，在轻度、中度、重度及终末期肾病（未进行透析）的肾功能损害（使用饮食调节和肾脏疾病估计的 GFR 估值）的非 HCV 感染受试者中，格卡瑞韦和哌仑他韦的 AUC 增加 ≤ 56%。在需要透析的非 HCV 受试者中，透析和非透析时格卡瑞韦和哌仑他韦的 AUC 接近（差异 ≤ 18%）

在 HCV 合并终末期肾病的患者（无论是否透析）中，与肾功能正常者相比，格卡瑞韦的 AUC 增加 86%，哌仑他韦的 AUC 增加 54%。

年龄/性别/人种/体重

根据年龄[18-88 岁]、性别、人种/种族或体重，未观察到具有临床意义的格卡瑞韦或哌仑他韦的药代动力学差异。

药物相互作用研究

使用格卡瑞韦/哌仑他韦和其他可能联用的药物以及常作为药物动力学相互作用探测的药物进行药物相互作用研究。表 24 和表 25 中总结了格卡瑞韦/哌仑他韦与其他药物联用时可能具有临床意义改变的药代动力学影响。本品与 CYP3A＞CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、UGT1A1 或 UGT1A4 的底物联用时，预计不会发生明显的相互作用。

DAA = 直接抗病毒药物

= 无变化（中心值比值 0.80 至 1.25）

a.利福平末次给药 24 小时后对格卡瑞韦和哌仑他韦的影响。

b.阿扎那韦和利托那韦对首剂格卡瑞韦和哌仑他韦的影响。

HCV 感染的肝移植受者接受环孢菌素每日剂量为 100 mg 或以下，其格卡瑞韦暴露量是未接受环孢菌素治疗者的 2.4 倍。

= 未变化（中心值比值 0.80 至 1.25）C0BI = 考比司他；EFV = 依非韦伦；EVG = 艾维雷韦；FTC = 恩曲他滨

试验设计

在 9 项 2-3 期临床试验和 2 项 3b 期临床试验中的超过 2600 例基因 1、2、3、4、5 或 6 型 HCV 感染的代偿期肝病（伴或不伴肝硬化）患者中评估了本品的有效性和安全性，总结于表 7 中。

表 7.HCV 基因 1、2、3、4、5 或 6 型患者接受本品治疗的临床试验

（peg）干扰素 = 干扰素或聚乙二醇干扰素；TN = 初治；TE = 经治（包括含聚乙二醇干扰素和/或利巴韦林和/或索磷布韦的经治）；PI = 蛋白酶抑制剂；CDK = 慢性肾脏疾病；QD = 每日一次。a.ENDURANCE-1 研究包含 33 例 HIV-1 合并感染者。

临床试验期间使用 RocheCOBASAmpliPrep/COBASTaqmanHCV 检测 （版本 2.0）测定血清 HCVRNA 值，定量检测下限（LLOQ）为 15IU/mL（除 SURVEYOR-1 和 SURVEYORS-2 研究使用 RocheCOBASTaqMan 实时逆转录酶-PCR（RT-PCR）检测 v.2.0，定量检测下限为 25IU/mL）。持续病毒学应答（SVR12）定义为治疗结束后 12 周 HCVRNA 低于定量检测下限，即 HCV 治愈率，是所有试验的主要终点。

在 2 期和 3 期临床试验中接受推荐方案治疗的患者（N = 1190）中，97% 获得持续病毒学应答（97% 肝硬化，97% 无肝硬化），0.6% 出现治疗期间的病毒学失败，0.9% 治疗结束后复发初治无肝硬化（所有基因型）接受本品治疗 8 周后，持续病毒学应答率为 97%（639/657），病毒学失败率 < 1%（6/657）。

基因 1、2、4、5 或 6 型，初治或 PRS 经治，无肝硬化或肝硬化患者临床研究

人口统计学和其他基线特征

在 ENDURANCE-1、-2、-4、SURVEYOR-1、-2 和 EXPEDITION-1 研究中，基因 1、2、4、5 或 6 型初治或 PRS 经治的无肝硬化或肝硬化患者的人口统计学和其他基线特征见表 80。

表 8.HCV 基因 1、2、4、5 或 6 型人群的人口统计学和其他基线疾病特征（2 期、3 期研究 a）

研究结果

基因 1、2、4、5 或 6 型感染的初治或聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦（PRS）方案经治的患者接受本品治疗 8 周（无肝硬化）和 12 周（肝硬化）的应答率总结在表 9 中。

表 9 初治患者和聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治 a 的无肝硬化或伴肝硬化患者接受本品治疗 8 或 12 周后的持续病毒学应答（SVR12）（来自 ENDURANCE-1，-2，-4，SURVEYORJ，-2 和 EXPEDITION-1 和-4 研究的汇总数据）

GT = 基因型；VF = 病毒学失败

a.基因 1、2、4、5 和 6 型 PRS 经治患者的比例分别是 35%、14%、23%、0%

和 18%。无 GT-5 患者是 TE-PRS，3 例 GT-6 患者为 TE-PRS。

b.包括 15 例合并 HIV-1 感染的患者（治疗 8 周）。

c.复发定义为完成治疗的患者于治疗结束后 HCVRNA>LLOQ。

d.包括因不良事件而中断、失访或退出的患者。

对按推荐治疗周期接受本品治疗的特定亚组患者的主要有效性终点（SVR12）进行亚组分析，总结在表 10 中。

**表 10.基因 1、2、4、5 或 6 型初治或聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治的肝硬化（治疗 12 周）或无肝硬化（治疗 8 周） HCV 感染者的持续病毒学应答（SVR12）（2 期，3 期研究 a）**

GT = 基因型；P/R = 聚乙二醇干扰素/利巴韦林；TN = 初治；TE = 经治；PRS = 含聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案；SOF = 索磷布韦。

a. 受试者中不包括重度肾损害患者（M15-462 研究），仅包括接受本品推荐治疗周期的患者：无肝硬化患者为 8 周，肝硬化患者为 12 周。

b. 基线 HIV 抗病毒方案：多替拉韦/阿巴卡韦/拉米夫定（n = 4），拉替拉韦 + 恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯（n = 6），利匹韦林/恩曲 他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯（n = 3），多替拉韦 + 恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯（n = l），拉替拉韦 + 阿巴卡韦/拉米夫定（n = 1）

据年龄、性别、人种、种族、BMLHCVRNA 水平、肝硬化状态、HIV 合并感染、既往治疗史和 IL28B 基因型进行亚组分析，所有基因型各亚组患者均可获得高 SVR12 率。接受本品治疗 8 周的基因 1、2、4、5、6 型初治、无肝硬化慢性 HCV 患者 SVR12 率为 98.1%（462/471），无病毒学失败。

基因 3 型患者临床研究

人口统计学和其他基线特征

在 ENDURANCE-3 研究（初治，无肝硬化）和 SURVEYORS 研究的第 1-3 部分（初治或经治，伴或不伴肝硬化）中证实了本品在基因 3 型、初治或聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治的慢性丙型肝炎感染患者中的有效性。

ENDURANCE-3 研究是一项在初治患者中进行的部分随机、开放、活性对照研究。患者被随机（2：1）分配接受本品治疗 12 周或索磷布韦联合达拉他韦治疗 12 周；该研究包括第三组（非随机化）接受本品治疗 8 周。SURVEYOR-2 研究第 3 部分是一项开放研究，将经治、无肝硬化患者随机分配至 12 周或 16 周治疗组。此外，该研究还设计了两组队列以评估基因 3 型代偿期肝硬化患者接受本品 12 周（仅初治患者）和 16 周（仅经治患者）的有效性。在经治的患者组中，46%（42/91）接受过含索磷布韦方案且治疗失败。

表 11 总结了 ENDURANCE-3 和 SURVEYORS 研究中基因 3 型 HCV 患者的人口统计学和疾病特征。

表 11.基因 3 型 HCV 患者的人口统计学和其他基线特征（ENDURANCE-3 研究，SURVEYORS-2 研究）

/R = 聚乙二醇干扰素/利巴韦林；PRS = 含聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案；SD = 标准差；TE = 经治；TN = 初治 研究结果

表 12 列出了基因 3 型初治、无肝硬化患者接受本品治疗 8 周和 12 周以及接受索磷布韦和达拉他韦治疗 12 周的应答率。

表 12.HCV 基因 3 型初治、无肝硬化患者的持续病毒学应答（SVR12）（ENDURANCE-3 研究）

VF = 病毒学失败；SOF = 索磷布韦；DCV = 达拉他韦；NA = 不适用。

a.本品 8 周和本品 12 周的治疗差异为-0.4%，97.5% 置信区间（-5.4%-4.6%）。

b.本品治疗 12 周和 SOF + DCV 治疗差异为-1.2%，95% 置信区间（-5.6%-3.1%）。

c.复发定义为完成治疗的患者治疗结束后 HCVRNA>LLOQ。

d.包括因不良事件而中断治疗的患者，失访的患者或撤出的患者。

表 13 列岀了 SURVEYOR-2 研究第 3 部分中基因 3 型初治、肝硬化患者接受本品治疗 12 周和 PRS 经治、无肝硬化或肝硬化患者接受本品治疗 16 周的应答率。

VF = 病毒学失败；TN = 初治；TE = ^经治；PRS = 含聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案；P/R = 聚乙二醇干扰素/利巴韦林；SOF = 索磷布韦。

a. 复发定义为完成治疗的患者于治疗结束后 HCVRNA>LLOQo

b. 包括因不良事件而中断治疗，失访或退出的患者。

2 期和 3 期试验（ENDURANCE-3 研究或 SURVEYOR-2 研究第 1 部分和第 2 部分）中，HCV 基因 3 型无肝硬化患者接受本品治疗获得的 SVR12 率，治疗 8 周为 95.2%（177/186），2.8% 患者复发（5/178）；治疗 12 周为 95.4%（248/260），1.2% 患者复发（3/248）。

入组 EXPEDITION-4 研究的基因 3 型伴终末期肾病患者均（11/11）获得 SVR12。

经治患者接受 16 周的治疗，无肝硬化患者的 SVR12 率为 95%（n = 22），肝硬化患者的 SVR12 率为 96%（n = 47）

根据年龄、性别、人种、种族、BMLHCVRNA 水平、肝硬化状态、既往治疗史和 IL28B 基因型进行亚组分析，所有亚组均可获得高 SVR12 率。

基因 3 型患者（无论肝硬化状态或既往治疗史）接受推荐治疗周期的本品治疗，SVR12 率为 95.7%（n = 324），3.0% 病毒学失败。

*伴慢性肾脏疾病（CKD）患者临床研究 *

人口统计学和其他基线特征

表 14 总结了慢性肾脏疾病 4 期和 5 期患者的人口统计学和疾病特征。

表 14.HCV 基因 1 至 6 型伴慢性肾脏疾病（4 和 5 期）、肝硬化或无肝硬化患者的人口统计学和其他基线特征（EXPEDITION-4 研究）

P/R = 聚乙二醇干扰素/利巴韦林；BMI = 身体质量指数；GT = 基因型；PRS = 聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案；SD = 标准差；TE = 经治；TN = 初治。

a. 一例患者基线时 ChildPugh 评分为 7 分。

b. 4 期，定义为 eGFR 为 15-30 mL/min/1.73m²。

c. 5 期，定义为 eGFR<15 mL/min/1.73m²

d. 5 期，进行常规透析。透析患者中有 19%（16/85）伴有肝硬化，大部分 Child-Pugh 评分为 5 和 6 分。

研究结果

表 15 列出了 HCV 基因 1 至 6 型伴慢性肾脏疾病（4 和 5 期）患者的应答率。

VF = 病毒学失败；P/R = 聚乙二醇干扰素/利巴韦林；GT = 基因型；PRS = 含聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案；TE = 经治；TN = 初治

a.复发定义为完成治疗的患者于治疗结束后 HCVRNA>LLOQo

b.包括因不良事件而中断治疗，失访或退出的患者。

表 16 中总结了特定亚组的主要有效性终点（SVR12）的亚组分析。

P/R = 聚乙二醇干扰素/利巴韦林；GT = 基因型；PRS = 含聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案；TE = 经治；TN = 初治。

a.4 期，定义为 eGFR 为 15-30 mL/min/1.73m²。

b.5 期，定义为 eGFR<15 mL/min/1.73m²

c.5 期，进行常规透析。

在晚期肾病患者中，根据年龄、性别、人种、种族、BMLHCVRNA 水平、肝硬化状态、既往治疗史、慢性肾脏疾病分期和 IL28B 基因型进行亚组分析，所有亚组均可获得高 SVR12 率。

HCV/HIV-1 合并感染、初治或 PRS 经治、无肝硬化或肝硬化患者临床研究

EXPEDITION-2 研究是在 153 例 HCV/HIV-1 合并感染患者中进行的一项开放研究，无肝硬化的患者接受本品治疗 8 周，肝硬化患者接受本品治疗 12 周。研究纳入了 HCV 初治或聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治患者，其中基因 3 型患者均为初治患者。

在 153 例接受治疗的患者中，中位年龄是 45 岁（范围：23 至 74）；HCV 基因 1 型为 63%，基因 2 型为 7%，基因 3 型为 17%，基因 4 型为 11%，基因 6 型为 2%；11% 患者为无肝硬化；男性为 84%；黑人为 16%。

总体而言，HCV/HIV-1 合并感染患者获得高 SVR12 率（98%；150/153）。一例患者岀现治疗期间病毒学失败，无患者复发。在接受本品治疗 8 周无肝硬化患者中，总体 SVR12 率是 99.3%（136/137）（初治患者为 99.1%[110/111]，PRS 经治患者为 100%[26/26]）o

初治或 PRS 经治、无肝硬化或肝硬化患者临床研究的总体 SVR12 率

HCV 各基因型感染者（无论肾功能、肝硬化状态、是否合并感染 HIV-1、既往是否接受过聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦联合治疗）接受推荐的治疗周期的治疗，97.5%（1252/1284）患者获得 SVR12SVR12，0.3%（3/1284）出现治疗期间病毒学失败，0.9%（11/1262）出现治疗结束后复发。

初治、无肝硬化患者接受推荐的 8 周治疗治疗后，97.5%（749/768）获得 SVR12，0.1%（1/768）出现治疗期间病毒学失败，0.7%（5/755）岀现治疗结束后复发。

PRS 经治、无肝硬化患者接受推荐的治疗周期治疗后，98.2%（215/219）获得 SVR12，0.5%（1/219）出现治疗期间病毒学失败，1.4%（3/218）出现治疗结束后复发。

初治或 PRS 经治、代偿期肝硬化患者接受推荐的治疗周期治疗后，97.0%（288/297）获得 SVR12（其中，98.0%[192/196]的初治患者获得 SVR12），0.7%（2/297）出现治疗期间病毒学失败，1.0%（3/289）出现治疗结束后复发。

合并 HIV-1 感染不影响有效性。在 ENDURANCE-1 和 EXPEDITIONS 研究中，接受推荐的治疗周期的初治或 PRS 经治 HCV/HIV-1 合并感染患者，SVR12 率是 98.2%（165/168）。一例（1/168；0.6%）患者出现治疗期间病毒学失败，无患者复发。

NS5A 抑制剂和/或蛋白酶抑制剂（NS3/4A）经治、无肝硬化或肝硬化患者临床研究

人口统计学和其他基线特征

表 17 提供了 MAGELLAN-1 研究第 2 部分中 HCV 基因 1 型 NS5A 抑制剂和/或 NS3/4A 蛋白酶抑制剂（PI）经治、无肝硬化或肝硬化患者的人口统计学和基线特征。 表 17.HCV 基因 1 型 NS5A 抑制剂和/或 NS3/4A 蛋白酶抑制剂（PI）经治、无肝硬化或肝硬化患者的人口统计学和基线特征（MAGELLAN-1 研究第 2 部分）

NS5A = 病毒非结构蛋白 5A；PI = 蛋白酶抑制剂

a.DAA 既往治疗史是累积的，即受试者既往接受含蛋白酶抑制剂方案（例如 TVR + PR）治疗，随后接受含 NS5A 方案（例如 LDV + SOF）治疗，被认为是接受 NS5A 和 PI 治疗。

研究结果

在 MAGELLAN-1 研究第 2 部分中，NS5A 抑制剂和/或 NS3/4API 经治、无肝硬化或肝硬化患者的应答率如表 18 所示。MAGELLAN-1 研究第 1 部分和第 2 部分中，PI 或 NS5A 抑制剂经治患者接受推荐治疗周期本品治疗后的 SVR12 率为 92.9%（n = 42），2.4% 岀现病毒学失败。

表 18.HCV 基因 1 型 NS5A 抑制剂和/或 NS3/4A 蛋白酶抑制剂经治、无肝硬化或肝硬化患者的应答率（SVR12）（MAGELLAN-1 研究第 2 部分）

VF = 病毒学失败

a.复发定义为完成治疗的患者于治疗结束后 HCVRNA>LLOQo

特定亚组主要有效性终点（SVR12）的亚组分析，总结于表 19 中。

表 19.HCV 基因 1 型 NS5A 抑制剂和/或 NS3/4A 蛋白酶抑制剂经治患者选定亚组的持续病毒学应答（SVR12）（MAGELLAN-1 研究第 2 部分）

NS5A = 病毒非结构蛋白 5A；PI = 蛋白酶抑制剂

a.包括既往含 LDV 或 DCV 方案治疗失败的患者。

b.使用二代测序仪进行检测，检测阈值为 15%，对基线病毒序列可及的患者 NS3 区第 155、156 和 168 位氨基酸位点以及 NS5A 区第 24、28、30、31、58、92 和 93 位氨基酸位点进行检测。

c.在有限的患者人群中观察到，接受 12 和 16 周治疗，其 SVR12 率明显较低

既往 NS5A 抑制剂（来迪派韦或达拉他韦）治疗失败的患者、预存 NS5A 区突变、无预存治疗相关的 NS3 区第 155、156 和 168 位变异的患者，接受推荐治疗周期（16 周）的本品治疗后，可获得高 SVR12 率。既往仅蛋白酶抑制剂治疗失败（无 NS5A-抑制剂治疗史）的患者接受推荐治疗周期（12 周）治疗，可获得高 SVR12 率。既往 NS5A 抑制剂和 NS3/4A 蛋白酶抑制剂治疗均失败的患者，以及预存 NS5A 和 NS3 区治疗后变异的患者中，观察到较低的有效性。

肝或肾移植受者临床研究

MAGELLAN-2 研究是一项单臂、开放研究，纳入 100 例 HCV 基因 1-6 型肝或肾移植的无肝硬化患者，接受本品治疗 12 周。研究纳入了初治或聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治患者，但基因 3 型患者均为初治患者。

100 例接受治疗的患者中，中位年龄是 60 岁（范围：39 至 78）；HCV 基因 1 型为 57%，基因 2 型为 13%，基因 3 型为 24%，基因 4 型为 4%，基因 6 型为 2%；男性为 75%；黑人为 8%；肝移植后患者为 80%，肾移植后患者为 20%。允许联用的免疫抑制剂是环孢菌素 ≤ 100 mg.他克莫司、西罗莫司、依维莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸、泼尼松、泼尼松龙。

移植后患者的总 SVR12 率是 98.0%（98/100）。一例患者复发，无患者出现治疗期间病毒学失败。

格卡瑞韦

在长达 1 个月（小鼠）、6 个月（大鼠）和 9 个月（犬）的研究中，格卡瑞韦耐受性良好，无副作用。为期最长的研究，釆用的格卡瑞韦最大血浆暴露量约为人类推荐剂量下暴露量的 70 倍（小鼠和大鼠）和 137 倍（犬）。

哌仑他韦

在长达 6 个月（大鼠）、3 个月（小鼠）和 9 个月（犬）的研究中，哌仑他韦耐受性良好，无副作用。最长治疗周期给药的研究中，哌仑他韦的血浆暴露量约为人体推荐剂量下相应暴露量的 85 倍（小鼠）、6 倍（大鼠）和 17 倍（犬）。

致突变性和致癌性

格卡瑞韦和哌仑他韦在一系列体外或体内试验中无基因毒性，包括细菌突变试验、使用人外周血淋巴细胞的染色体畸变和啮齿动物体内微核试验。

尚未进行格卡瑞韦和哌仑他韦的致癌性研究。

生育能力

啮齿动物接受最高测试剂量时，未观察到对交配、雌性或雄性生育力或早期胚胎发育的影响。格卡瑞韦和哌仑他韦的全身暴露量（AUC）分别约为人类推荐剂量下暴露量的 63 和 102 倍。