弗隆（来曲唑片）

2.5 mg

来曲唑不能应用于儿童或青少年。

本品在所有接受一线治疗和二线治疗的晚期乳腺癌患者中，以及接受辅助治疗和接受他莫昔芬标准辅助治疗后接受后续强化辅助治疗的早期乳腺癌患者中均显示良好的安全性。约 81% 接受辅助治疗的患者（本品和他莫昔芬对照组），87-88% 序贯治疗组患者，中位治疗持续时间 60 个月；80% 接受后续强化辅助治疗的患者（本品和安慰剂对照组，中位治疗持续时间 60 个月）和三分之一接受本品治疗的晚期转移以及新辅助治疗患者均发生不良反应。临床研究中观察到的不良反应为轻度到中度，并且许多不良反应与雌激素剥夺相关。

临床试验中最常见的不良反应为潮热，关节痛、恶心和疲劳。很多不良反应是因为雌激素剥夺所致的正常药理作用（如，潮热、脱发和阴道出血）。表 1 列出的不良反应来源于临床研究和上市后报告。

不良反应按照发生的频率分类，首先是最常发生的，使用以下习惯表达：很常见： ≥ 10%；常见： ≥ 1%，<10%；不常见： ≥ 0.1%，<1%；少见： ≥ 0.01%，<0.1%；罕见：<0.01%；未知（根据已获得的数据无法估计）。

在作为辅助治疗时，除了表 6 所列的数据之外，本品和他莫昔芬（中位治疗持续时间 5 年）还分别报告了以下不良事件：需要手术治疗的心绞痛（1.0% 对比 1.0%）；心衰（1.1% 对比 0.6%）；高血压（5.6% 对比 5.7%）；脑血管意外/短暂性脑缺血发作（2.1% 对比 1.9%）。

在作为后续强化辅助治疗时，本品（中位治疗持续时间 5 年）和安慰剂（中位治疗持续时间 3 年）分别报告：需要手术治疗的心绞痛（0.8% 对比 0.6%）；新发或恶化的心绞痛（1.4% 对比 1.0%）；心肌梗塞（1.0% 对比 0.7%）；血栓栓塞事件*（0.9% 对比 0.3%）；卒中/短暂性脑缺血发作*（1.5% 对比 0.8%）。

标有星号（*）的事件在两组之间的对比差异具有统计学显著性。

作为辅助治疗时在骨骼方面的安全性数据见表 6。

在作为后续强化辅助治疗时，本品治疗患者中出现骨折或骨质疏松症的患者比例（骨折 10.4%，骨质疏松症 12.2%）显著高于安慰剂组（分别为 5.8% 和 6.4%）。来曲唑的中位治疗持续时间为 5 年，而安慰剂为 3 年。

对活性药物和/或任意一种辅料过敏的患者。

绝经前内分泌状态：妊娠期、哺乳期妇女（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】及【药理毒理】）。

部分乳腺肿瘤的生长受到雌激素的刺激，或者依赖于雌激素的存在。激素反应性乳腺癌（即雌激素和/或黄体酮受体阳性或受体状态不详）的治疗包括各种降低雌激素水平（卵巢切除术、肾上腺切除术、垂体切除术）或抑制雌激素作用（抗雌激素药物和孕激素类药物）的治疗。在一些女性患者中，这些介入治疗导致肿瘤体积缩小或肿瘤生长进展延迟。

在绝经后女性中，雌激素主要来自于芳香化酶的作用，芳香化酶将肾上腺雄激素（主要是雄烯二酮和睾酮）转化为雌酮和雌二醇。因此，通过特异性地抑制芳香化酶可以抑制周围组织和癌组织本身的雌激素生物合成。

来曲唑是芳香化酶系统的一种非类固醇竞争性抑制剂，它能抑制从雄激素到雌激素的转化。在无肿瘤或荷瘤的成年雌性动物中，来曲唑在降低子宫重量、提高血清 LH 和导致雌激素依赖性肿瘤的消退方面与卵巢切除术同等有效。与卵巢切除术相比，来曲唑治疗不会导致血清 FSH 上升。来曲唑可以选择性地抑制性腺类固醇生成，但是对肾上腺盐皮质激素或糖皮质激素的生成没有显著作用。

来曲唑通过与细胞色素 P450 酶中的亚铁血红素竞争性结合来抑制芳香化酶，从而降低所有组织中的雌激素生物合成。经来曲唑治疗的女性患者的血清雌素酮、雌二醇和硫酸雌素酮显著降低，而对肾上腺皮质类固醇、醛固酮或甲状腺激素的合成没有显著影响。

来曲唑在胃肠道吸收迅速、完全，平均绝对生物利用度为 99.9%。同时进食可轻度降低来曲唑的吸收率（中位 t_max：1 小时[空腹]对比 2 小时[进食]：平均 C_max：129±20.3 nmol/L[空腹]对比 98.7±18.6 nmol/L[进食]），但对其吸收程度（AUC）无影响。对来曲唑吸收率的轻度影响被认为有没有临床意义，因此，来曲唑可在进食前、后或同时服用。

60% 的来曲唑与血浆蛋白结合，主要是白蛋白（55%）。来曲唑在红细胞中的浓度是其血浆浓度的 80%。应用¹⁴C 标记的来曲唑 2.5 mg 后，血浆中 82% 的放射活性物质为原形药物，因此全身的代谢产物很少。来曲唑在组织中分布迅速、广泛，稳态时的表观分布容积为 1.87±0.47L/kg。

来曲唑主要的消除途径是转变为无药理活性的甲醇代谢物（清除率 = 2.1L/h），但与肝脏血流（约为 90L/h）相比这个速度相对较慢。细胞色素 P450 同工酶 3A4 和 2A6 可将来曲唑转化为这种代谢产物。少量未检测出的代谢物的生成以及直接经肾脏和粪便排出的药物在来曲唑的总清除中只占很小的一部分。健康绝经后志愿者接受 2 周¹⁴C 标记的来曲唑 2.5 mg 后，从尿液中回收的放射活性物质为应用剂量的 88.2±7.6%，而粪便中的为 3.8±0.9%。直到用药后 216 小时从尿液中收集到的放射活性物质至少有 75%（剂量的 84.7±7.8%）为葡萄糖醛酸化的甲醇代谢物，约 9% 为两种未鉴定的代谢物，6% 为原形的来曲唑。

血浆的终末半衰期为 2-4 天。每日应用来曲唑 2.5 mg，在 2-6 周内可达到稳态水平。稳态水平的血浆浓度比单次应用来曲唑的血浆浓度高近 7 倍，比根据单次用药推算出的稳态浓度高 1.5-2 倍，表明每日应用来曲唑 2.5 mg 的药代动力学存在轻度的非线性关系。因为治疗中能长期保持稳态水平，因此推断没有来曲唑的持续蓄积作用。

来曲唑在单次口服剂量高达 10 mg（剂量范围 0.01-30 mg）以及日剂量高达 1.0 mg（剂量范围 0.1-5 mg）时，药代动力学呈剂量比例。在单次口服 30 mg 后，AUC 上升幅度略微超出剂量比例。与日剂量 1.0 mg 相比，在日剂量 2.5 mg 和 5 mg 时，AUC 分别上升了 3.8 倍和 12 倍，而不是分别上升了 2.5 倍和 5 倍。因此，推荐剂量 2.5 mg/日是一个边界剂量，在该剂量时出现明显的超剂量比例，而在 5 mg/日时，超剂量比例变得更明显。超剂量比例有可能是代谢消除过程达到饱和引起的。在研究的所有剂量水平（0.1 mg/日-5 mg/日）下，给药 1-2 个月过后均达到稳态水平。

年龄对来曲唑的药代动力学无影响。

一项涉及 16 名绝经后不同肾功能水平（24 小时肌酐清除率 9-116 mL/min）的志愿者的研究表明，单次应用来曲唑 2.5 mg 后，肾功能对其药代动力学没有影响。另外，在晚期癌症患者中，肾功能不良（计算的肌酐清除率为 20-50 mL/min）对来曲唑的浓度无影响。除了评估肾功能受损对来曲唑的影响的上述研究之外，还对两项关键研究（研究 AR/BC2 和研究 AR/BC3）的数据进行了协变量分析。计算得出的肌酐清除率（CLcr）[研究 AR/BC2 的范围：19-187 mL/min：研究 AR/的范围：10-180 mL/min]显示与来曲唑的稳态血浆谷浓度（C_min）之间并无统计学显著关连。此外，作为转移性乳腺癌二线治疗的研究 AR/BC2 和研究 AR/BC3 的数据显示，未见来曲唑对 CLcr 有不良作用或导致肾功能受损的证据。

因此，对于肾功能受损（CLcr ≥ 10 mL/min）患者无需调整剂量。重度肾功能受损（CLcr<10 mL/min）患者的信息很少。

一项涉及不同肝功能水平的研究中，有中度肝功能损害的志愿者的平均 AUC 比肝功能正常者高出 37%，但仍在肝功能正常志愿者的范围值之内。一项对比 8 例肝硬化、严重肝功能不全的患者和 8 例健康志愿者单次应用来曲唑后的药代动力学的研究表明，前一组患者的 AUC 和 T_1/2分别升高 95% 和 187%。因此，可以预期在有严重肝功能损害的乳腺癌患者中与没有肝损害的患者相比，来曲唑的浓度将会升高。由于在每日接受 5 或 10 mg 来曲唑的患者中没有发现毒性增加，因此在有严重肝功能不良的患者中无须调整剂量。但是，应对这些患者密切观察。此外，在两项涉及 359 例晚期乳腺癌患者的良好对照的研究中，在所研究的来曲唑浓度下未见肾功能受损（计算得出的肌酐清除率：20-50 mL/min）或肝功能受损的影响。

以下临床试验资料主要来自国外进行的临床研究。

研究 BIG1-98 是一项在超过 8000 例绝经后受体阳性的早期乳腺癌患者中进行的多中心、随机、双盲研究，患者随机分组接受下列某一种治疗：A.他莫昔芬 5 年；B.来曲唑 5 年；C.他莫昔芬 2 年，随后接受来曲唑 3 年；D.来曲唑 2 年，随后接受他莫昔芬 3 年。

主要研究终点是无病生存期（DFS），次要研究终点是至远处转移的时间（TDM），无远处转移生存期（DDFS），总生存期（OS），无全身疾病生存期（SDFS），侵袭性对侧乳腺癌和乳腺癌复发的时间。

表 2 中的数据反映了主要核心分析结果，包括来单药治疗组（A 组和 B 组）及两个换药组（C 组和 D 组）在中位治疗持续时间 24 个月和中位随访期 26 个月，以及中位治疗持续时间 32 个月和中位随访期 60 个月的数据。

来曲唑组和他莫昔芬组的 5 年 DFS 率分别为 84% 和 81.4%。

来曲唑对比他莫昔芬（辅助治疗的中位持续时间为 5 年）的单药治疗组疗效分析（MAA）的长期更新见表 3。

序贯治疗分析（STA）阐明了研究 BIG 1-98 的第二个主要问题，即他莫昔芬和来曲唑的序贯治疗是否优于单药治疗。分析发现换药组的无病生存期、总生存期、无全身疾病生存期或无远端疾病生存期与单药治疗组的相比并无显著差异（表 4）。

随机成对比较的任何序贯治疗分析发现，无病生存期、总生存期、无全身疾病生存期或无远端疾病生存期均无显著差异（表 5）。

表 6 和表 7 提供了来曲唑对比他莫昔芬单药治疗与来曲唑-他莫昔芬序贯治疗之间的显著差异的信息。 

研究 D2407 是一项开放、随机、多中心、上市批准后进行的安全性研究，目的是比较来曲唑与他莫昔芬辅助治疗对骨密度（BMD）和血清脂质指标的影响。共有 263 例患者随机接受来曲唑治疗 5 年（133 名绝经后女性），或在他莫昔芬治疗 2 年后接受来曲唑治疗 3 年（130 名患者）。BMD 和血清脂质的所有评估均在专科中心实验室治疗设盲的情况下开展。BMD 和血清脂质的主要分析在第 2 年。

在第二年，主要终点方面观察到统计学显著差异：腰椎（L2-L4）BMD 显示，来曲唑组中位降低 4.1%，他莫昔芬组中位增加 0.3%。全髋 BMD 结果与腰椎结果类似，但差异无显著性。

在 5 年的治疗中，基线 BMD 正常患者没有一例出现骨质疏松，一例基线骨质减少的患者（T 评分-1.9）在治疗期间出现了骨质疏松（中心审查评估结果）。

5 年治疗结束时，两组间的治疗差异有所减少，比如在方案定义的临床相关 BMD 相关变化方面，两组总体并无统计学差异，但在 BMD 和骨骼事件方面仍存在明显差异。在基线 T 评分正常的患者中，来曲唑组患者较序贯治疗组有更多患者在一年内腰椎 BMD 下降至少 6% 或在整个治疗期内累计下降至少 8%。尽管在骨折方面，总体上两个治疗组之间并无显著差异，但序贯治疗组有 3/4 的骨折发生于改用来曲唑之后。临床骨折和即将发生的骨折更易发生于骨骼受损的患者，即基线 BMD 的 T 评分更低的患者以及有骨折病史的患者。

他莫昔芬组在 6 个月时总胆固醇水平（空腹）中位下降 16%，并且在他莫昔芬治疗持续期间一直保持这一水平。在来曲唑组，整个治疗期间总胆固醇水平相对稳定。他莫昔芬组低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平下降但来曲唑组保持稳定。因此，在研究的前 2 年中，他莫昔芬较来曲唑在总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇：低密度脂蛋白胆固醇（HDL：LDL）比率方面有统计学显著差异。两个治疗组之间甘油三酯无显著差异。

CFEM345D2411 是一项对本品和阿那曲唑进行临床评估（FACE）的开放、随机、多中心 IIb 研究，在激素受体阳性和淋巴结阳性乳腺癌的绝经女性中比较来曲唑和阿那曲唑的辅助治疗。根据淋巴结状态和 HER-2 状态进行随机化分层。意向治疗人群（ITT）由共 4136 名患者组成（2061 名患者接受来曲唑，2075 名患者接受阿那曲唑）。安全性分析集由 4111 名患者组成（2049 名患者接受来曲唑，2062 名患者接受阿那曲唑）。

研究治疗的中位暴露时间是 60 个月（按照计划 5 年）。中位随访期约 65 个月。36.1% 来曲唑组患者和 38.1% 阿那曲唑组患者在未满 5 年时终止治疗。

研究主要目的是比较无病生存（DFS）率。该研究设计从以事件为基础修改为以时间为基础，主要是因为该研究中的 DFS 事件发生率低，统计学很难检测治疗组之间微弱的 DFS 差。次要有效性参数是总生存期（OS）、至发生远端转移时间、至发生对侧乳腺癌时间以及远期 DFS。在任何有效性终点未观察到显著差异。来曲唑组降低了预计 7% 的复发风险（HR 0.93：95% CI 0.80，1.07，P = 0.31）。OS 两组并无显著不同。来曲唑组死亡率为 11.4%，阿那曲唑组死亡率为 11.7%。

在一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究（MA-17）中，5100 多名完成他莫昔芬辅助治疗（4.5 至 6 年）后受体阳性或受体状态不详的原发性乳腺癌绝经后患者随机接受来曲唑或安慰剂治疗为期 5 年。

主要终点是无病生存期，定义是从随机直至最早发生区域局部复发、远处转移、或对侧乳腺癌之间的时间。

中位随访 28 个月时进行主要分析（25% 的患者随访至 38 个月）显示，与安慰剂比较来曲唑使复发风险显著降低 42%（风险比 0.58；95% CI：0.45-0.76；P = 0.00003）。且无论淋巴结状态，来曲唑较安慰剂均明显获益。在总生存期方面未见显著差异（来曲唑组 51 例死亡；安慰剂组 62 例死亡；HR0.82；95% CI：0.56-1.19）。

因此，该研究在首次期中分析之后进行揭盲，继续以开放的形式进行研究，允许安慰剂组患者改用来曲唑治疗，最多为期 5 年。未选择换药的患者后续仅进行观察。60% 以上的符合标准患者（即在揭盲时无疾病）选择改用来曲唑。最终分析包括在完成他莫昔芬辅助治疗后在中位时间 31 个月（范围 12-106 个月）时从安慰剂改为来曲唑的 1551 名女性患者。换药后来曲唑的中位治疗持续时间为 40 个月。

中位随访 62 个月的更新最终分析证实，与安慰剂组相比，来曲唑组乳腺癌复发风险显著降低。

在 MA-17 骨骼分项研究中，患者同时接受钙和维生素 D，发现来曲唑治疗患者自基线的 BMD 下降幅度大于安慰剂治疗患者。唯一具有统计学显著差异的结果出现在第 2 年，为全髋 BMD 的对比（来曲唑组中位降幅 3.8% 对比安慰剂组中位降幅 2.0%）。

在 MA-17 血脂分项研究中，总胆固醇或任何血脂指标在来曲唑和安慰剂之间均无显著差异。

在更新的生活质量分项研究中，身体方面的总分或精神方面的总分，或 SF-36 分析中任何模块的评分，在两种治疗之间均无显著差异。在围绝经期生活质量分析（MENQOL）中，来曲唑组中受雌激素剥夺产生的症状（通常发生于治疗的第一年）-面色潮红和阴道出血影响最大的患者比例显著高于安慰剂组。在两个治疗组中均有大部分患者出现的症状为肌肉疼痛，两组间的差异具有统计学显著性，对比结果对安慰剂组更有利。

CFEM345MA17E1（MA-17R）是加拿大国家癌症研究所（NCIC）临床试验小组（CTG）在美国和加拿大发起的一项随机双盲研究，旨在比较来曲唑和安慰剂在早期乳腺癌女性，用于完成五年辅助芳香酶抑制剂（AI）治疗后的治疗，无论 AI 是作为初始治疗或他莫昔芬之后的序贯治疗（包括已参与 MA-17 研究的女性）。该研究根据淋巴结状态、既往辅助化疗情况、末次 AI 治疗给药和随机化之间的间隔，以及既往他莫昔芬治疗持续时间进行随机化分层，共有 1918 名绝经后女性入组（每个治疗组 959 名患者）。

入组患者中位年龄是 65 岁。入组前患者初次诊断乳腺癌的中位时间是 10.6 年。患者入组前服用他莫昔芬的中位时间是 5 年，接受 AI 治疗的中位时间是 5 年。研究治疗的中位持续时间是 5 年，中位随访期是中位 6.3 年。

主要有效性终点是无病生存期（DFS），即乳腺癌复发事件或对侧乳腺癌事件，但不包括死亡事件。

在中位时间为 6.3 年的随访期中，来曲唑组中发生 67 例 DFS 事件，安慰剂组中发生 98 例（HR0.66；95% CI 0.48，0.91，P = 0.01）。与安慰剂相比，来曲唑组显著降低对侧乳腺癌风险（HR0.42：95% CI 0.22，0.81；P = 0.007）。总生存两组没有显著差异（HR0.97：95% CI 0.73，1.28；P = 0.83）。

进行了一项双盲、对照研究，对比来曲唑 2.5 mg 与他莫昔芬 20 mg 作为晚期乳腺癌绝经后女性患者的一线治疗的情况。在 907 名女性患者中发现，在疾病进展的时间（主要终点）和总客观缓解率，治疗失败的时间和临床获益方面，来曲唑都优于他莫昔芬。结果的总结见表 9。

不考虑是否给予了辅助抗雌激素治疗的统计结果得出，来曲唑组疾病进展的时间显著更晚，缓解率显著更高。不考虑乳腺癌的主要位置的统计结果也得出，来曲唑组疾病进展的时间显著更晚。在仅存在软组织疾病的患者中，来曲唑治疗患者的疾病进展的中位时间为 12.1 个月，他莫昔芬治疗患者为 6.4 个月；在存在脏器转移的患者中，来曲唑治疗患者的疾病进展的中位时间为 8.3 个月，他莫昔芬治疗患者为 4.6 个月。

根据研究设计，患者在疾病进展后可以改用另一种治疗或退出研究。大约 50% 的患者交叉到另一治疗组，交叉实际上在 36 个月内完成。至发生交叉的中位时间为 17 个月（来曲唑→他莫昔芬）和 13 个月（他莫昔芬→来曲唑）。

来曲唑作为晚期乳腺癌的一线治疗时，患者的中位总生存期为 34 个月，而他莫昔芬治疗患者为 30 个月（Log rank 检验 p = 0.53，差异无显著性）。来曲唑治疗在总生存期方面不具优势的原因可能是研究采用了交叉设计。

两项在绝经后、既往接受过抗雌激素治疗的晚期乳腺癌患者中进行的对照研究，分别对比了两种剂量的来曲唑（0.5 mg 和 2.5 mg）与醋酸甲地孕酮和安鲁米特的疗效。

2.5 mg 的来曲唑与醋酸甲地孕酮相比，在总客观缓解率（24% 对 16%，p = 0.04）和治疗失败时间（p = 0.04）方面均显示了统计学上的显著性差异，对比结果有利于来曲唑。总生存率及疾病进展时间在两治疗组无显著性差异（分别为 p = 0.2 和 p = 0.07）。

2.5 mg 来曲唑治疗组在疾病进展时间（p = 0.008）、治疗失败时间（p = 0.003）和总生存期（P = 0.002）等方面均显著优于安鲁米特治疗组（250 mg 每日两次）。在该研究中，2.5 mg 来曲唑与安鲁米特相比在缓解率方面无显著性差异（p = 0.06）。

研究 FEM-INT-01 是比较来曲唑 2.5 mg 每日一次与阿那曲唑 1 mg 每日一次的一项大型 IIIb/IV 期随机、多中心、开放研究。中位疾病进展时间是研究的主要研究终点，在两个治疗组之间无显著性差异（约 6 个月）。来曲唑在客观缓解率方面显著优于阿那曲唑（19% vs 12%，P = 0.013）。

尚未研究过来曲唑用于治疗男性乳腺癌的情况。

遗传毒性：来曲唑 Ames 试验、大肠杆菌试验和大鼠微核试验结果均为阴性；CHO K1 和 CCL61 中国仓鼠卵巢细胞试验结果阳性。

生殖毒性：在小鼠、大鼠和犬重复给药毒性试验中，当剂量分别为 0.6、0.1 和 0.03 mg/kg（按体表面积计算，分别约为人体临床每日最大推荐剂量的 1 倍、0.4 倍和 0.4 倍）时，可见雌性动物出现性冷淡，雌雄动物均出现生殖系统萎缩。

雌性大鼠从交配前 2 周至妊娠第 6 天经口给予来曲唑，剂量 ≥ 0.03 mg/kg/日（按体表面积计算，约为临床推荐剂量的 0.1 倍）时，交配成功和妊娠率降低。剂量 ≥ 0.003 mg/kg/日（按体表面积计算，约为人体临床推荐剂量的 0.01 倍）时，着床前丢失增加。

妊娠大鼠在器官形成期给予来曲唑，剂量 ≥ 0.003 mg/kg（按体表面积计算，相当于人体临床每日最大推荐剂量的 0.01 倍）时具有胚胎毒性和胎仔毒性，表现为：宫内死亡，吸收胎、着床后丢失增加，活胎数减少和胎仔畸形（包括肾乳头缺失或短小），输尿管扩张、水肿，额骨和跖骨骨化不全。来曲唑在大鼠中具有致畸性，在剂量为 0.03 mg/kg（按体表面积计算，约为临床每日最大推荐剂量的 0.1 倍）时，可见胎仔圆头畸形和颈椎/椎体融合。

兔中来曲唑在剂量 ≥ 0.002 mg/kg 时可见胚胎毒性，0.002 mg/kg 时可见胎仔毒性（按体表面积计算，分别相当于临床每日最大推荐剂量的 1/100000 和 1/10000）。胎仔畸形包括颅骨、胸骨、前肢和后肢骨骨化不全。

幼年大鼠（出生后第 7 天）经口给予来曲唑 0.003、0.03、0.3 mg/kg/日，连续 12 周，在药物暴露量低于临床剂量 2.5 mg/日的预期暴露量时，可见对骨骼/生长的不良影响（骨成熟，骨密度）、对下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌和生殖发育的干扰。生育力下降伴随出现脑下垂体过度增大和睾丸变化（包括输精管上皮退化）和雌性动物生殖系统萎缩。该研究中，停药 42 天后，在相当于临床暴露量的剂量组中，组织病理学变化不可逆。

致癌性：小鼠致癌性试验中，经口给予来曲唑 0.6-60 mg/kg/日（按体表面积计算，约为临床每日最大推荐剂量的 1-100 倍），连续 2 年，可见良性卵巢间质瘤的发生率剂量相关性上升。如果将生存期较短的高剂量组排除，雌性动物中同时出现肝细胞腺瘤和肝细胞癌的趋势显著。在另外一项试验中，小鼠给药剂量为 60 mg/kg/日时，血浆 AUC_{0-12 h}比乳腺癌患者推荐剂量下血浆 AUC_{0-12 h}高 55 倍。

大鼠致癌性试验中，经口给予来曲唑 0.1-10 mg/kg 日（按体表面积计算，约为临床每日最大推荐剂量的 0.4-40 倍），连续 2 年，给药剂量 10 mg/kg/日时，良性卵巢间质瘤发生率上升。雌性大鼠在剂量 ≥ 0.1 mg/kg/日时可见卵巢增生。在剂量为 10 mg/kg/日时，大鼠中的血浆 AUC_{0-24 h}比乳腺癌患者推荐剂量下血浆 AUC_{0-24 h}高 80 倍。

在小鼠和大鼠中观察到的良性卵巢间质瘤可能与抑制雌激素合成的药理作用有关，也可能是循环雌激素下降引起促黄体激素上升导致的。