注射用亚胺培南西司他丁钠/氯化钠注射液（合益锐）

粉体室：1.0 g（亚胺培南 C₁₂H₁₇N₃O₄S 500 mg 和西司他丁 C₁₅H₂₅N₂NaO₅S 500mg；液体室：氯化钠注射液 100 mL：0.9 g。

目前尚无足够的临床资料可推荐本品用于 3 个月以下的婴儿或肾功能损害（血清肌酐 ＞ 2 mg/dL）的儿科病人（请参阅【用法用量】中的”儿科剂量安排“）。

一般来说，本品的耐受性良好。临床对照研究显示，本品的耐受性与头孢唑啉、头孢噻吩和头孢噻肟一样良好。副作用大多轻微而短暂，很少需要停药，极少出现严重的副作用。最常见的不良反应是一些局部反应。

以下为临床研究和上市后经验报告的不良反应。

红斑、局部疼痛和硬结、血栓性静脉炎。

皮疹、瘙痒、荨麻疹、多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征、血管性水肿、中毒性表皮坏死（罕见）、表皮脱落性皮炎（罕见）、念珠菌病、发热包括药物热及过敏反应。

胃肠道反应

恶心、呕吐、腹泻、牙齿和或舌色斑。与使用其他所有广谱抗生素一样，已有报道本品可引起伪膜性结肠炎。

嗜酸细胞增多症、白细胞减少症、中性白细胞减少症，包括粒细胞缺乏症、血小板减少症、血小板增多症、血红蛋白降低和全血细胞减少症，以及凝血酶原时间延长均有报导。部分病人可能出现直接 Coombs 试验阳性反应。

与无粒细胞减少症的病人相比，在粒细胞减少的病人中使用本品静脉滴注更常出现药物相关性的恶心和/或呕吐症状。

本品禁用于对本品任何成份过敏的病人。

本品为亚胺培南和西司他丁钠组成的复方制剂。亚胺培南为培南类抗菌药。西司他丁钠为肾脱氢肽酶抑制剂，可限制亚胺培南在肾脏中的代谢。

亚胺培南的杀菌活性源于对细胞壁合成的抑制。亚胺培南与大肠埃希菌的青霉素结合蛋白（PBPs）1A 、1B、2、4、5和 6，铜绿假单胞菌的 PBP 1A、1B、2、4 和 5 具有最大亲和力。杀菌作用与 PBP 2 和 PBP 1B 的结合有关。

亚胺培南对β-内酰胺酶（包括革兰阴性和革兰阳性菌产生的青霉素酶和头孢菌素酶）具有高度稳定性，可有效抑制对多数β-内酰胺类抗菌药物存在固有耐药性的某些革兰阴性菌（例如，铜绿假单胞菌、沙雷氏菌属和肠杆菌属）所产生的β-内酰胺酶。

耐药性

亚胺培南在体外对屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌的部分分离株无活性。应将耐甲氧西林葡萄球菌报告为对亚胺培南耐药。

与其他抗菌药物的相互作用

体外试验体提示，亚胺培南与氨基糖苷类抗生素对某些铜绿假单胞菌分离株有协同作用。

在体外和临床感染中，均证实亚胺培南对下列微生物的大多数分离株具有活性，见（【适应症】）。

需氧菌

粪肠球菌  金黄色酿脓葡萄球菌  表皮葡萄球菌  无乳链球菌（B 群链球菌）

肺炎链球菌  酿脓链球菌

不动杆菌属  柠檬酸细菌属  肠杆菌属  大肠埃希菌  阴道加德诺菌属

流感嗜血杆菌  副流感嗜血杆菌 克雷白氏杆菌属  摩氏摩根菌

普通变形杆菌  雷氏普罗菲登菌  铜绿假单胞菌 沙雷氏菌属，包括萎垂桿菌

厌氧菌

双歧杆菌属  梭状芽孢杆菌属  真杆菌属  消化球菌属  消化链球菌属  丙酸杆菌属

拟杆菌属，包括脆弱杆菌  梭形杆菌属

已获得以下体外数据，但临床意义尚不明确。至少 90% 以下的细菌的体外最小抑制浓度（MIC）小于或等于亚胺培南针对类似数或生物群组分离株的敏感性临界值。然而，尚未在充分和良好对照的临床试验中确定亚胺培南对这些细菌所致临床感染的疗效。

需氧菌

芽胞杆菌属  单核细胞增多性李斯德菌  奴卡氏菌属  腐生性葡萄球菌

C 组链球菌  G 组链球菌  草绿色链球菌

嗜水气单胞菌  产碱杆菌属  嗜二氧化碳噬细胞菌属  杜克嗜血杆菌

淋病奈瑟氏球菌  巴斯德菌属 斯氏普罗威登斯菌

厌氧菌

二路普雷沃菌  解糖胨普雷沃菌  产黑普雷沃氏菌  韦荣球菌属

敏感性试验方法、解释标准、相关测试方法和质量控制标准的具体信息请参阅临床和实验室标准协会（CLSI）的相关检验标准与操作规范。

给健康受试者静脉注射本品 250 mg，500 mg、1000 mg 二十分钟后，亚胺培南的血药峰浓度范围分别为：12 到 20mcg/mL，21 到 58mcg/mL，41 到 83mcg/mL，对应的平均血药峰浓度分别为 17，39 和 66mcg/mL。4 到 6 小时内亚胺培南血药浓度下降至 1mcg/mL 以下或更低。

亚胺培南的血浆半衰期是 1 小时。在 10 小时内，约 70% 的亚胺培南在尿中以原药形式重吸收，随后在尿中就检测不到药物排泄。在给予健康受试者 500 mg 剂量的本品 8 小时后，亚胺培南的尿中浓度超过 10mcg/mL。

亚胺培南的剩余部分（不具抗菌活性的亚胺培南代谢物）在尿中回收，通过粪便排泄清除的亚胺培南基本为零。

参照本品的用药方式，肾功能正常病人每 6 小时给予亚胺培南一次没有观测到其在血浆或尿中蓄积。本品和二丙苯磺胺同时给药可少许增加亚胺培南的血浆水平和血浆半衰期。本品和二丙苯磺胺联合用药使具有抗菌活性（未代谢的）的亚胺培南尿中回收率减少到给药剂量的约 60%

单独给药时，亚胺培南在肾脏中通过脱氧肽酶-1 代谢。对于每个个体，尿中亚胺培南回收率从 5% 到 40%，在多个试验中，则其平均回收率范围是从 15%-20%。

亚胺培南与人血清蛋白的结合率约为 20%。

西司他丁是肾脏中脱氢肽酶-1 的特异性抑制剂，能有效减少亚胺培南代谢，因此亚胺培南和西司他丁同时给药可使尿和血浆中都能达到具有抗菌作用的亚胺培南浓度。

静脉输注本品 250 mg、500 mg、1000 mg 二十分钟后，西司他丁的血药浓度范围分别为：21到 26mcg/mL，21 到 55mcg/mL，56 到 88mcg/mL。对应的平均血药峰浓度分别为 22，42 和 72mcg/mL。西司他丁的血浆半衰期为 1 小时，胃肠外给药 10 小时后约 70%-80% 给药剂量的西司他丁在尿中完整回收，此后，尿中没有再检测出西司他丁。约 10% 给药剂量的西司他丁最后成为 N-乙酰基代谢物。这种 N-乙酰基代谢物抑制脱氢肽酶活性与其母体药物相当。因此当西司他丁从血液中消除后，肾脏中脱氢肽酶-1 的活性很快就恢复到正常水平。

西司他丁与人血清蛋白的结合率约为 40%。

进行了多种细菌和哺乳动物试验以评价遗传毒性，包括：V79 哺乳动物细胞突变试验（西司他丁钠单独给药，亚胺培南单独给药），Ames 试验（西司他丁钠单独给药，亚胺培南单独给药），程序外 DNA 合成试验（亚胺培南-西司他丁钠）和小鼠体内细胞遗传学试验（亚胺培南-西司他丁钠）。上述试验结果均为阴性。

亚胺培南西司他丁钠静脉注射 80 mg/kg/天，皮下注射 320 mg/kg/天（以体表面积计，约相当于人最大推荐剂量），均未见对雌雄大鼠生育力或生殖能力的损害。

在小鼠、大鼠和兔中进行亚胺培南和西司他丁（单药或联合用药）生殖毒性研究，结果未显示对胚胎-胎仔（小鼠、大鼠和兔）或产前/产后（大鼠）发育的影响证据。

大鼠（妊娠日 GD7 至 17）和兔（GD6 至 18）静脉给予亚胺培南，剂量分别达 900 和 60 mg/kg/天（以体表面积计，约相当于人最大推荐剂量的2.9 和 0.4 倍）；大鼠（GD6 至 177）皮下给予西司他丁，兔（ GD6 至 18）静脉给予西司他丁，剂量分别达 1000 和 300 mg/kg/天（以体表面积计，约相当于人最大推荐剂量的 3.2 和 1.9 倍）；小鼠（GD6 至 15）静脉给予亚胺培南/西司他丁，剂量达 320 mg/kg/天；在两项独立研究中，大鼠（GD6 至 17，GD15 至产后第 21 天）给予亚胺培南/西司他丁，静脉给药剂量达 80 mg/Kg/天，皮下给药剂量达 320 mg/kg/天（以体表面积计，约相当于人最大推荐剂量）。上述试验中均未见胚胎-胎仔（小鼠、大鼠和兔）或围产期发育（大鼠）的影响。

妊娠食蟹猴于器官发生期静脉给予亚胺培南/西司他丁 100 mg/kg/天（以体表面积计，约为人最大推荐剂量的 0.6 倍），输注速度模拟人体临床用药，结果显示，未出现胎仔畸形，但胚胎丢失的发生率高于对照组。妊娠食蟹猴于器官发生期静脉推注亚胺培南/西司他丁 40 mg/kg/天，结果显示产生了明显母体毒性，包括死亡和胚胎-胎仔丢失。