米拉贝隆缓释片（倍加安）

50 mg

18 岁以下儿童使用本品的安全性和有效性尚未明确。目前尚无相关数据。

全球安全性总结

在 II/III 期临床试验中对 8433 例 OAB 患者进行了米拉贝隆的安全性评价，其中 5648 例患者至少服用一次米拉贝隆，622 例患者接受米拉贝隆治疗至少 1 年（365 天）。大多数不良反应为轻到中度。

在三项为期 12 周的双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验中，88% 的患者完成了米拉贝隆治疗，4% 的患者由于不良事件停药。用米拉贝隆 50 mg 治疗的患者最常见的不良反应为尿路感染和心动过速；尿路感染发生率为 2.9%，没有患者因尿路感染而停药；心动过速发生率为 1.2%，0.1% 的患者由于心动过速停药。严重不良反应包括房颤（0.2%）。

在为期 1 年的长期阳性对照（毒蕈碱受体拮抗剂）临床试验期间发生的不良反应类型和严重程度与三项为期 12 周的双盲、安慰剂对照 III 期临床试验相似。

不良反应列表

三项为期 12 周的双盲、安慰剂对照 III 期临床试验期间观察到的米拉贝隆不良反应见下表。不良反应发生率定义如下：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000，<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。各发生率组内，不良反应按严重性降序排列见下表。

米拉贝隆禁用于以下患者：

-对米拉贝隆或本品的任何辅料过敏者。

-控制不佳的重度高血压（收缩压 ≥ 180 mmHg 和/或舒张压 ≥ 110 mmHg）患者。

米拉贝隆为选择性β₃肾上腺素受体激动剂，通过作用于膀胱组织，使膀胱平滑肌松弛。

吸收

健康志愿者口服米拉贝隆后，米拉贝隆被吸收，血药浓度于 3-4 小时达峰值。绝对生物利用度由剂量 25 mg 时的 29% 升高至剂量为 50 mg 时的 35%。在剂量范围内，C_max和 AUC 均值的增加超过相应的剂量升高比例。在所有男性和女性受试者中，米拉贝隆剂量从 50 mg 升高至 100 mg（升高 2 倍）时，C_max和 AUC_{24 h}分别升高 2.9 和 2.6 倍，而当米拉贝隆剂量从 50 mg 升高至 200 mg（升高 4 倍）时，C_max和 AUC_{24 h}分别升高 8.4 和 6.5 倍。米拉贝隆每日一次给药，7 天内达到稳态浓度。稳态血浆暴露量约为单次用药后的两倍。

食物对吸收的影响

将本品与高脂饮食同时服用，可使米拉贝隆 C_max和 AUC 分别降低 45% 和 17%；与低脂饮食同时服用时，可使米拉贝隆 C_max和 AUC 分别降低 75% 和 51%。主要 III 期临床试验中在进食或不进食状态下服用米拉贝隆，结果证实均安全有效。在亚洲患者（包括中国患者）中进行的 III 期临床试验，餐后给予本品，结果证实其安全有效。因此建议餐后服用推荐剂量的米拉贝隆。

分布

米拉贝隆在体内分布广泛。稳态分布容积（V_ss）约为 1670L。米拉贝隆与人血浆蛋白结合（约 71%），并对白蛋白和α-1 酸性糖蛋白呈中度亲和。米拉贝隆可分布于红细胞内。体外试验中，红细胞内¹⁴C-米拉贝隆浓度比血浆高约 2 倍。

生物转化

米拉贝隆经多种途径代谢，包括脱烷基化、氧化、（直接）葡萄糖醛酸化和酰胺水解。¹⁴C-米拉贝隆单剂量给药后血液中存在的主要形式为米拉贝隆。人血浆中存在两种主要代谢物，均为二相代谢的葡萄糖醛酸苷，分别占总暴露量的 16% 和 11%。这些代谢物无药理学活性。

依据体外试验结果，临床相关浓度的米拉贝隆不会抑制如 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2E1 等细胞色素 P450 酶的活性。因此米拉贝隆与经上述酶代谢的药物联用时不大可能抑制后者代谢。米拉贝隆对 CYP1A2 或 CYP3A4 有诱导作用。预计米拉贝隆在临床上不会抑制 OCT 介导的药物转运。

虽然体外试验提示 CYP2D6 和 CYP3A4 参与米拉贝隆的氧化代谢过程，体内试验结果却显示上述同工酶在整个消除过程中所起的作用有限。体外和离体试验显示除 CYP3A4 和 CYP2D6 以外，尚有丁酰胆碱酯酶和 UGT 参与米拉贝隆代谢，乙醇脱氢酶也可能参与该代谢过程。

CYP2D6 多态性

对于由基因型决定的对 CYP2D6 底物（用以代替 CYP2D6 抑制）代谢不良的健康受试者，米拉贝隆速释片 160 mg 单剂量用药后平均 C_max和 AUC_inf分别比代谢良好的受试者高 14% 和 19%，表明 CYP2D6 的遗传多态性对米拉贝隆平均血浆暴露量的影响很小。米拉贝隆预期不会与已知的 CYP2D6 抑制剂发生相互作用，因此未进行过此方面研究。米拉贝隆与 CYP2D6 抑制剂合用时或用于 CYP2D6 代谢不良患者时不需要调整剂量。

消除

总体血浆清除率（CL_tot）约为 57L/h，终末消除半衰期（t_1/2）约为 50 小时。肾清除率（CL_R）约为 13L/h，约占 CL_tot的 25%。肾清除米拉贝隆主要是通过肾小管主动分泌和肾小球滤过。米拉贝隆原形药经尿液的排泄呈剂量依赖性，变化范围从约 6%（每天 25 mg）到 12.2%（每天 100 mg）。健康志愿者服用 160 mg¹⁴C-米拉贝隆后，约 55% 放射活性从尿液中回收，而 34% 从粪便中回收。米拉贝隆原形药占尿液放射活性的 45%，说明存在代谢物。粪便放射性大部分为米拉贝隆原形药。

年龄

老年志愿者（ ≥ 65 岁）多次口服给药后，米拉贝隆及其代谢物的 C_max和 AUC 与年轻的志愿者（18-45 岁）相似。因此不需要依据年龄调整剂量。

性别

女性受试者的 C_max和 AUC 比男性受试者高约 40%-50%。C_max和 AUC 的性别差异是由于体重和生物利用度差异造成的，因此不需要依据性别调整剂量。

种族

米拉贝隆的药代动力学不受种族影响。

肾损伤

轻度肾损伤（eGFR-MDRD 60-89 mL/min/1.73m²）的志愿者单次服用米拉贝隆 100 mg 后，平均 C_max和 AUC 与肾功能正常的志愿者相比分别升高 6% 和 31%。中度肾损伤（eGFR-MDRD 30-59 mL/min/1.73m²）的志愿者 C_max和 AUC 分别升高 23% 和 66%；重度肾损伤（eGFR-MDRD 15-29 mL/min/1.73m²）的志愿者平均 C_max和 AUC 分别升高 92% 和 118%。在终末期肾病（GFR<15 mL/min/1.73m²或需要进行血液透析）患者中未进行过米拉贝隆研究。

肝损伤

轻度肝损伤（Child-Pugh 分级 A 级）的志愿者单次服用米拉贝隆 100 mg 之后，平均 C_max和 AUC 与肝功能正常的志愿者相比分别升高 9% 和 19%。中度肝损伤（Child-Pugh 分级 B 级）的志愿者平均 C_max和 AUC 分别升高 175% 和 65%。在重度肝损伤（Child-Pugh 分级 C 级）患者中未进行过米拉贝隆研究。

米拉贝隆缓释片 25 mg 或 50 mg 在中国健康志愿者中单剂量和多剂量口服给药。

单剂量：

空腹状态下单剂量口服米拉贝隆缓释片 25 mg 后，米拉贝隆被迅速吸收，给药后约 4 小时达峰浓度，C_max均值为 9.701 ng/mL，AUC_{24 h}均值为 64.093 ng•h/mL，t_1/2均值为 40.39 h；

空腹状态下单剂量口服米拉贝隆缓释片 50 mg 后，米拉贝隆被迅速吸收，给药后约 4 小时达峰浓度，C_max均值为 37.125 ng/mL，AUC_{24 h}均值为 208.489 ng•h/mL，t_1/2均值为 41.3 h。

多剂量：

进食条件下多剂量口服米拉贝隆缓释片 25 mg，米拉贝隆被迅速吸收，在给药后 8 天内达到稳态，稳态时 C_max均值是 8.236 ng/mL，AUC_{24 h}均值是 98.964 ng•h/mL，米拉贝隆达稳态时 C_max和 AUC_{24 h}分别是多剂量给药第 1 天 C_max和 AUC_{24 h}的约 1.8 倍和 2.9 倍；

进食条件下多剂量口服米拉贝隆缓释片 50 mg，米拉贝隆被迅速吸收，给药后 7 天内达到稳态，稳态时 C_max均值是 32.590 ng/mL，AUC_{24 h}均值是 320.987 ng•h/mL，米拉贝隆达稳态时 C_max和 AUC_{24 h}分别是多剂量给药第 1 天 C_max和 AUC_{24 h}的约 2.3 和 3.1 倍。

三项为期 12 周的随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床试验评价了米拉贝隆用于膀胱过度活动症患者尿急、尿频和有/无尿失禁的疗效。患者平均年龄为 59 岁（18-85 岁），女性和男性患者分别占 72% 和 28%。48% 的受试者未接受过抗毒蕈碱药物治疗，52% 的受试者既往接受过抗毒蕈碱药物治疗。在一项试验中，495 例患者接受阳性对照药物（托特罗定缓释剂）治疗。

主要复合疗效指标为：依据 3 天排尿日志。1. 从基线到治疗结束时每 24 小时平均尿失禁次数的变化和 2. 从基线到治疗结束时每 24 小时平均排尿次数的变化。对主要复合疗效指标和次要疗效指标的统计分析表明，米拉贝隆组的改善均显著优于安慰剂组（参见表 2 和 3）。

米拉贝隆 50 mg 每日一次，在第一个检测时间点第 4 周时有效，且疗效持续整个 12 周的治疗期。一项随机、阳性对照、长期试验显示，疗效可持续整个 1 年的治疗期。

健康相关生活质量指标的主观改善

在三项为期 12 周的双盲、安慰剂对照 III 期临床试验中，OAB 患者使用米拉贝隆每日一次，在以下健康相关生活质量指标如治疗满意度和症状困扰方面，与安慰剂组相比有显著统计学意义的改善。

既往接受或未接受过抗毒蕈碱药物治疗的 OAB 患者的疗效

既往接受过和未接受过抗毒蕈碱药物治疗的 OAB 患者均表现出疗效。此外，米拉贝隆对于既往由于疗效不佳而停止抗毒蕈碱药物治疗的 OAB 患者有效。

亚洲临床试验（178-CL-090，包括中国患者）

一项为期 12 周的随机、双盲、对照的多中心 III 期临床试验评价了米拉贝隆缓释片在亚洲膀胱过度活动症患者（共 1126 例患者，包括 344 例中国患者）中的有效性和安全性。

●亚洲整体人群有效性结果：

-主要疗效指标（自基线到末次访视的每 24 小时平均排尿次数的变化）在安慰剂组和米拉贝隆缓释片 50 mg 组分别为-1.69 和-2.12。米拉贝隆缓释片 50 mg 组和安慰剂组间的校正均值差（95%CI）为-0.57（-1.04，-0.09），有统计学意义（P = 0.019）。

●中国亚组人群有效性结果：

-主要疗效指标（自基线到末次访视每 24 小时平均排尿次数的平均变化）在安慰剂组和米拉贝隆缓释片 50 mg 组分别为-2.16 和-2.90。

遗传毒性：

米拉贝隆 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

米拉贝隆在亚致死剂量水平（相应的人体等效剂量比最大人体推荐剂量 MRHD 高 19 倍）未见对生育力有明显影响，300 mg/kg 剂量可见母体毒性（包括死亡、活动能力降低、皮毛污染、流泪、震颤、体重与摄食量降低）以及动情间期延长、黄体数量、着床数量及存活胎仔数量降低。

雌性大鼠在器官形成期内给予米拉贝隆，100 mg/kg 以上剂量可见跖骨骨化数量较低，波状肋骨的发生率较高。300 mg/kg 剂量可见存活胎仔的体重、胸骨节、骶骨与尾椎骨骨化的数量较低，骨骼异常、主肩胛骨弯曲及尺骨与挠骨弯曲的发生率较高。妊娠兔经口给予米拉贝隆，全身暴露量达 MRHD 的 36 倍时，主要可见心脏畸形（主动脉扩张、心脏肥大）。此外，兔全身暴露量达到 MRHD 的 14 倍时可见肺畸形（肺副叶缺损）和胚胎植入后丢失率增加。

大鼠全身暴露量达 MRHD 的 22 倍时，可见可逆的对骨化作用的影响（波状肋骨，骨化延迟，胸骨、掌骨和跖骨骨化数减少）。在母体毒性剂量时可见胚胎毒性。兔中观察到的心血管畸形是通过β1-肾上腺素受体活化介导的。

大鼠给药后 4 小时，母体化合物和/或其代谢物可分泌至乳汁，其浓度约为血浆的 1.7 倍。

致癌性：

米拉贝隆在大鼠和小鼠中进行了两年的经口给药致癌性试验。雄性大鼠给药剂量为 0、12.5、25 或 50 mg/kg/天，雌性大鼠和两种性别的小鼠给药剂量为 0、25、50 或 100 mg/kg/天。大鼠和小鼠米拉贝隆全身暴露量分别高于人 50 mg 剂量用药时的 38-45 倍和 21-38 倍，未见潜在的致癌性。