注射用福沙匹坦双葡甲胺（罗欣）

0.15 g（按 C₂₃H₂₂F₇N₄O₆P 计）

尚未确立本品在儿童患者中的安全性及有效性。

由于临床试验是在广泛不同条件下进行的，在临床试验中观察到的某种药物不良反应发生率不能直接与其他药物的不良反应发生率相比，而且可能无法反映其在临床实践中的发生率。

在一项预防高度致吐化疗药物（HEC）引起恶心和呕吐、采用阳性对照的临床研究中，1143 例接受 HEC 治疗的患者给予 150 mg 注射用福沙匹坦治疗 1 天，1169 例接受 EC 治疗的患者给予阿瑞匹坦接受治疗 3 天，用以评估两者的安全性。安全性特征与阿瑞匹坦治疗 HEC 研究中的相似。然而，福沙匹坦组注射部位反应的发生率（3.0%）高于阿瑞匹坦组（0.5%）。在 HEC 研究中报道其他注射部位反应如下：注射部位红斑（0.5% vs. 0.1%，福沙匹坦：阿瑞匹坦），注射部位瘙痒（0.3% vs. 0.0%）和注射部位硬结（0.2% vs. 0.1%）。

一项在接受 MEC 治疗患者中开展的阳性对照临床研究中，504 例患者单次给予注射用福沙匹坦联合昂丹司琼和地塞米松治疗（福沙匹坦治疗方案）对比 497 例患者接受昂丹司琼和地塞米松治疗（标准治疗），用以评估本品的安全性。最常见的不良反应如表 3 所示。

福沙匹坦治疗组患者中报道的注射部位反应发生率为 2.2%，标准治疗组为 0.6%。注射部位反应包括注射部位疼痛（福沙匹坦治疗组  vs. 标准治疗组为 1.2% vs. 0.4%）、注射部位刺激（0.2% vs. 0.0%）、血管穿刺部位疼痛（0.2% vs. 0.0%）和注射部位血栓性静脉炎（0.6%  vs. 0.0%）。 

阿瑞匹坦和福沙匹坦国外上市后，报告了以下不良反应。由于这些反应是由一些数量不确定的人群中自发报告的，所以通常并不能准确评估这些不良反应的发生率或确立与药物暴露之间的因果关系。

皮肤及皮下组织病症：瘙痒，皮疹，荨麻疹，史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson）/中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis）。

免疫系统紊乱：包括过敏反应在内的超敏反应（参见【禁忌】）。

神经系统异常：本品与异环磷酰胺合用后有报告出现异环磷酰胺诱导的神经毒性事件。

以下患者禁用本品治疗： 

1. 对本品中任何成份超敏者。已报告的超敏反应包括过敏，潮红，红斑和呼吸困难（参见【不良反应】）。

2. 正在服用匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑和西沙比利的患者。

福沙匹坦是阿瑞匹坦的前药，其止吐作用来源于阿瑞匹坦。

阿瑞匹坦是一种人 P 物质/神经激肽 1（NK1）受体的选择性高亲和力拮抗剂。对现有化疗引起恶心和呕吐（CNV）的作用靶点（如 5-HT₃、多巴胺受体和皮质类固醇受体）的亲和力低或无亲和力。

非临床研究显示，NK1 受体拮抗剂可通过中枢作用抑制细胞毒化疗药物（如顺铂）引起的呕吐。阿瑞匹坦的非临床和人体正电子发射断面成像（PET）研究显示，阿瑞匹坦可透过血脑屏障，占领脑内 NK1 受体。阿瑞匹坦可抑制顺铂引起的急性期和延迟期呕吐，并增强 5-HT₃受体拮抗剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松对顺铂引起的呕吐的止吐活性。

健康受试者在 20 分钟内单次静脉输注给予 150 mg 福沙匹坦（一种阿瑞匹坦的前药）后，阿瑞匹坦平均 AUC_0-∞ = 37.4±14.8mcg.hr·mL^-1，平均 C_max = 4.2±1.2mcg·mL^-1。输注完成后 30 分钟内，福沙匹坦的血浆浓度低于定量限度（10 ng/mL）。

福沙匹坦可迅速转化为阿瑞匹坦。阿瑞匹坦的血浆蛋白结合率超过 95%。人的平均稳态表观分布体积约为 70L。

阿瑞匹坦能透过人的血脑屏障。

福沙匹坦在人肝制品和多种其他人体组织（包括肾、肺和回肠）的 S9 制品中体外温孵可转化为阿瑞匹坦。因此，可以看出除肝组织外，其他大多数肝外组织都能将福沙匹坦转化为阿瑞匹坦。阿瑞匹坦有多种代谢途径。体外人肝微粒体研究表明，阿瑞匹坦主要由 CYP3A4 代谢，少量经 CYP1A2 及 CYP2C19 代谢。其代谢主要通过结构中的吗啉环和侧链被氧化。未观测到 CYP2D6，CYP2C9 或 CYP2E1 代谢。

健康的年轻成人中，单剂量口服 300 mg[¹⁴C]-阿瑞匹坦 72 小时后，在血浆中可检测到 24% 的放射活性，表明本品在血浆中存在大量的代谢物。已在人体血浆中鉴定出 7 种代谢物，但活性极微弱。

健康受试者单剂量静脉给予 100 mg[¹⁴C]-福沙匹坦后，尿液中检测到 57% 放射活性物，粪便中为 45%。

阿瑞匹坦主要通过代谢消除，不通过肾脏排泄，表观未端半衰期约为 9-13 小时。

第 1 天单剂量口服 125 mg 阿瑞匹坦，第 2 到第 5 天每天一次口服 80 mg，与年轻的成年人相比，老人（ ≥ 65 岁）第 1 天的 AUC_0-24hr高出 21%，第 5 天高出 36%；C_max第 1 天高出 10%，第 5 天高出 24%。这些差别无临床显著性意义，老年患者无需调整剂量。

单剂量口服 40 mg 至 375 mg 阿瑞匹坦后，女性受试者的 AUC_0-24hr和 C_max分别比男性高 9% 和 17%。女性受试者的半衰期比男性受试者短 25%，血药浓度达峰时间（T_max）几乎相同。这些差别无临床显著性意义。阿瑞匹坦在儿童患者（6 个月至 17 岁）中的群体药代动力学分析表明性别对阿瑞匹坦的药代动力学无临床显著性影响。

单剂量口服 40 mg 至 375 mg 阿瑞匹坦，西班牙裔与高加索人相比，AUC_0-24hr大约高出 27%；C_max大约高出 19%。亚洲人与高加索人相比，AUC_0-24hr大约高出 74%，C_max大约高出 47%。黑人和高加索人之间 AUC_0-24hr和 C_max无差别。这些差别无临床显著性意义。阿瑞匹坦在儿童患者（6 个月至 17 岁）中的群体药代动力学分析表明种族对阿瑞匹坦的药代动力学的影响沿右临床意义。

一项受试者体重指数（BMI）范围在 18-36 kg/m²的研究结果显示，受试者体重指数每增加 5 kg/m²，阿瑞匹坦的 AUC_0-24hr和 C_max分别下降 9% 和 10%，这些变化不被认为具有临床意义。

严重肾功能不全患者（24 小时肾清除率测试，肌酐清除率<30 mL/min/1.73/m²）和肾疾病晚期（ESRD）需做血液透析的患者单剂量口服 240 mg 阿瑞匹坦。

与健康受试者（Cockcroft-Gault 法测定肌酐清除率>80 mL/min）相比，严重肾功能不全患者的血浆中总阿瑞匹坦（包括与血浆蛋白结合的与未与血浆蛋白结合的）AUC_0-∞降低 21%，C_max降低 32%；需血液透析的 ESRD 患者 AUC_0-∞降低 42%，C_max降低 32%。由于肾病患者体内阿瑞匹坦与蛋白结合率中度下降，与健康受试者相比，肾功能不全患者的有药理活性游离药物的 AUC 没有差异。给药 4 小时或者 48 小时后血液透析对阿瑞匹坦的药动学无影响，透析回收的剂量低于 0.2%。

福沙匹坦经不同的肝外组织代谢，因此肝功能不全不影响福沙匹坦转化为阿瑞匹坦。

轻度肝功能不全患者（Child-Pugh 分级 5 到 6）第 1 天单剂量口服 125 mg 阿瑞匹坦，第 2 及第 3 天单剂量口服 80 mg，与相同用法用量的健康受试者相比，阿瑞匹坦 AUC_0-24hr第 1 天低 11%，第 3 天低 36%。与相同用法用量的健康受试者相比，中度肝功能不全患者（Child-Pugh 分级 7 到 9），阿瑞匹坦 AUC_0-24hr第 1 天高出 10%，第 3 天高出 18%。AUC_0-24hr的这些差别无临床学显著性意义，因此轻度到中度肝功能不全患者无需剂量调整。

尚无重度肝功能不全患者（Child-Pugh 分级大于 9）的临床或药动学数据。

福沙匹坦作为 CYP3A4 的弱抑制剂，当单剂量给予 150 mg 后，没有证据表明第 4 天时该药还对 CYP3A4 具有抑制或诱导作用。福沙匹坦单剂量给药后，对 CYP3A4 的弱抑制作用能够持续 2 天。其代谢产物阿瑞匹坦是 CYP3A4 的底物、抑制剂和诱导剂，同时还是 CYP2C9 的诱导剂。

福沙匹坦或阿瑞匹坦都不会与 P-糖蛋白底物的药物发生相互作用。

CYP3A4 底物

咪达唑仑：与咪达唑仑联用时，第 1 天和第 4 天分别单剂量口服给予 2 mg 咪达唑仑，第 1 天单剂量静注福沙匹坦 150 mg，第 1 天咪达唑仑的 AUC 增加了约 1.8 倍，第 4 天对咪达唑仑的 AUC 已无影响。

肾上腺皮质类固醇：

地塞米松：分别于第 1、2 及第 3 天每天口服给药 8 mg 地塞米松，第 1 天单剂量静注 150 mg 福沙匹坦，第 1 和第 2 天地塞米松的 AUC_0-24增加了约 2 倍。

甲基泼尼松龙：阿瑞匹坦口服给药 3 天（125 mg/80 mg/80 mg），甲基泼尼松龙第 1 天静脉给药 125 mg，第 2、3 天口服 40 mg。甲基泼尼松龙第 1 天 AUC 增加了 1.34 倍，第 3 天 AUC 增加了 2.5 倍。

化疗药物：

多西他赛：在药代动力学研究中，阿瑞匹坦口服给药 3 天（125 mg/80 mg/80 mg），对多西他赛的药代动力学无影响。

长春瑞滨：在药代动力学研究中，阿瑞匹坦口服给药 3 天（125 mg/80 mg/80 mg），对长春瑞滨的药代动力学没有达到临床显著程度的影响。

口服避孕药：与昂丹司琼、地塞米松以及含有乙炔雌二醇和炔诺酮的口服避孕药联用时，口服给药阿瑞匹坦 3 天（第 1 天 125 mg/第 2 天 80 mg/第 3 天 80 mg），治疗 3 周后乙炔雌二醇和炔诺酮的血药谷浓度降低了 64%。

CYP2C9 底物（华法林、甲苯磺丁脲）：

华法林：华法林长期稳定治疗的受试者，第 1 天单剂量口服阿瑞匹坦 125 mg，第 2、第 3 天分别口服给药 80 mg。虽然口服阿瑞匹坦第 3 天对于血浆中 R（ + ）和 S（-）华法林 AUC 没有影响，但是口服阿瑞匹坦 5 天后，S（-）华法林的谷浓度降低了 34%，并且临床凝血酶原时间（国际标准化比率（NR））降低了 14%。

甲苯磺丁脲：第一天口服阿瑞匹坦 125 mg，第 2、第 3 天分别口服给药 80 mg，在阿瑞匹坦连续 3 天的给药方案前以及第 4、第 8 和第 15 天分别单剂量给药 500 mg 甲苯磺丁脲，甲苯磺丁脲第 4 天、第 8 天和第 15 天的 AUC 分别降低了 23%，28% 和 15%，但是这些影响不认为具有临床重要意义。

其他药物

P-糖蛋白转运底物：阿瑞匹坦不会与作为 P-糖蛋白转运底物的药物发生相互作用。正如临床药物相互作用研究显示口服阿瑞匹坦和地高辛无相互作用。

5-HT₃受体拮抗剂：在临床药物相互作用研究中，阿瑞匹坦对昂丹司琼、格拉司琼药或氢化多拉司琼（多拉司琼的活性代谢物）在药代动力学方面不具有临床意义的影响。

利福平：利福平是一种 CYP3A4 强效诱导剂，每天 600 mg 连续服用 14 天，第 9 天单次口服 375 mg 的阿瑞匹坦，阿瑞匹坦的 AUC 降低了约 11 倍，平均终末半衰期降低了约 3 倍。

酮康唑：酮康唑是一种 CYP3A4 强效抑制剂，每天 400 mg 连续服用 10 天，第五天单次口服 125 mg 阿瑞匹坦，阿瑞匹坦的 AUC 增加了约 5 倍，平均终末半衰期增加了约 3 倍。

地尔硫卓：地尔硫卓是一种中度 CYP3A4 抑制剂，在 10 例轻至中度高血压患者的研究中，每日 3 次静脉滴注福沙匹坦 100 mg，地尔疏卓 120 mg，阿瑞匹坦的 AUC 增加了 1.5 倍，地尔硫卓的 AUC 增加了 1.4 倍。

福沙匹坦和地尔硫卓联合用药，舒张压平均最大降幅明显大于地尔硫卓单独用药（与福沙匹坦联用 24.3±10.2 mmHg，单独用药 15.6±4.1 mmHg），收缩压平均最大降幅也明显大于地尔硫卓单独用药（与福沙匹坦联用 29.5±7.9 mmHg，单独用药 23.8±4.8 mmHg）。但与地尔硫卓单独用药相比，福沙匹坦和地尔硫卓联用并未引起心率、PR 间期的任何其他的临床显著性变化。

帕罗西汀：联合使用帕罗西汀和阿瑞匹坦，阿瑞匹坦口服 170 mg 每日 1 次，帕罗西汀 20 mg 每日 1 次，二者的 AUC 均降低约 25%，C_max降低约 20%。但这种作用不具有临床意义。

阿瑞匹坦和福沙匹坦 Ames 试验、人类淋巴母细胞（TK6）基因突变试验、大鼠肝细胞 DNA 断裂试验、中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

静脉注射后福沙匹坦迅速转化为阿瑞匹坦。在福沙匹坦和阿瑞匹坦的生殖毒性试验中，经口给予阿瑞匹坦后获得最大暴露量。每日两次经口给予阿瑞匹坦最大可行剂量 1000 mg/kg，对雌雄大鼠生育力或生殖行为未见影响，雄性大鼠该剂量下的暴露量低于人用推荐剂量下的暴露量，雌性大鼠的暴露量约等于人用推荐剂量下的暴露量。

妊娠大鼠和兔经口给予阿瑞匹坦，分别在最高剂量 1000 mg/kg、每日两次和最大耐受量每日 25 mg/kg（暴露量均约等于人用推荐剂量时暴露量），未见对胎仔的损伤；在这些剂量下，阿瑞匹坦可转运到大鼠和兔胎盘中。在大鼠和兔中，胎仔血浆中的阿瑞匹坦浓度约为母体血浆阿瑞匹坦浓度的 27% 和 56%。哺乳期大鼠给予阿瑞匹坦 1000 mg/kg、每日两次，乳汁中可观察到较高浓度的阿瑞匹坦。在这个剂量下，乳汁药物平均浓度为血浆药物平均浓度的 90%。

在 SD 大鼠和 CD-1 小鼠中进行了为期两年的阿瑞匹坦致癌性试验。大鼠每日两次经口给予 0.05-1000 mg/kg 阿瑞匹坦，最高剂量下的暴露量约等于（雌性大鼠）或低于（雄性大鼠）人用推荐剂量 150 mg 时的暴露量。雄性大鼠每日两次给予阿瑞匹坦 5-1000 mg/kg，甲状腺滤泡细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞癌发生率增加。雌性大鼠每日两次给予阿瑞匹坦，在 5-1000 mg/kg 剂量下肝细胞腺瘤发生率增加，在 125-1000 mg/kg 剂量下肝细胞癌与甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。小鼠给药剂量为 2.5-2000 mg/kg/天，最高剂量下的暴露量约为人用推荐剂量时暴露量的 2 倍。雄性小鼠在 125-500 mg/kg 剂量下可见皮肤纤维肉瘤。

福沙匹坦尚未进行致癌性研究。