越优力（盐酸伊立替康脂质体注射液（II））

8 mL：37.66 mg（按 C₃₃H₃₈N₄O₆计）

本品的安全性和有效性尚未在儿童患者中建立。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由盐酸伊立替康脂质体引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。

安全性特征总结

盐酸伊立替康脂质体的安全性数据来自于一项联合 5-FU/LV 用于既往经吉西他滨为基础的化疗治疗失败的不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者的 III 期研究（HR-IRI-APC）。其中 147 例患者使用盐酸伊立替康脂质体 56.5 mg/m²联合 5-FU/LV 2000/200 mg/m² Q2W。（数据截止日期：2021 年 11 月 18 日）

大部分盐酸伊立替康脂质体联合 5-FU/LV 治疗患者（96.6%）发生过至少一次不良反应。最常见的不良反应（ ≥ 20%）为恶心（57.82%）、呕吐（53.74%）、乏力（44.90%）、腹泻（43.54%）、食欲减退（42.18%）、贫血（35.37%）、中性粒细胞计数降低（31.97%）、白细胞计数降低（29.93%）、丙氨酸氨基转移酶升高（23.81%）。最常见的 ≥ 3 级不良反应（ ≥ 2%）为中性粒细胞计数降低（12.93%）、白细胞计数降低（8.16%）、呕吐（4.76%）、γ-谷氨酰转移酶升高（4.08%）、腹泻（4.08%）、贫血（4.08%）、结合胆红素升高（2.72%）、血碱性磷酸酶升高（2.72%）、腹痛（2.72%）、食欲减退（2.72%）、乏力（2.72%）、丙氨酸氨基转移酶升高（2.04%）、血胆红素升高（2.04%）、低钾血症（2.04%）。

不良反应汇总表

表 2 列出了盐酸伊立替康脂质体在 III期临床研究（HR-IRI-APC）中观察到发生率 ≥ 5% 的不良反应，并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。

表 3 列出了盐酸伊立替康脂质体在 III 期临床研究（HR-IRI-APC）中观察到的发生率 ≥ 10%的与研究药物相关的实验室检查异常。 

特定不良反应描述

本品的特定不良反应来自于 III 期临床研究（HR-IRI-APC）中接受盐酸伊立替康脂质体患者的安全性数据。针对以下不良反应的管理参见【注意事项】。

消化系统：

腹泻：共 64 例（43.54%）盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生过盐酸伊立替康脂质体相关的腹泻，其中 6 例（4.08%）发生过 ≥ 3 级腹泻。腹泻严重不良反应有 3 例（2.04%）。首次服药至首次发生腹泻的中位时间为 14.0 天，中位持续时间为 3.0 天。1 例（0.68%）因腹泻导致剂量暂停，4 例（2.72%）因腹泻导致剂量下调，1 例（0.68%）因腹泻导致终止治疗。

恶心： 共 85 例（57.82%）盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生过盐酸伊立替康脂质体相关的恶心，其中 2 例（1.36%）发生过 ≥ 3 级恶心。恶心严重不良反应有 1 例（0.68%）。1 例（0.68%）因恶心导致剂量暂停，没有患者因恶心导致剂量下调，没有患者因恶心导致终止治疗。

呕吐：共 79 例（53.74%）盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生过盐酸伊立替康脂质体相关的呕吐，其中 7 例（4.76%）发生过 ≥ 3 级呕吐。没有患者发生呕吐严重不良反应。2 例（1.36%）因呕吐导致剂量暂停，1 例（0.68%）因呕吐导致剂量下调，没有患者因呕吐导致终止治疗。

血液系统：

中性粒细胞减少：共 47 例（31.97%）盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生过盐酸伊立替康脂质体相关的中性粒细胞减少，其中 19 例（12.93%）发生过 ≥ 3 级中性粒细胞减少。没有患者发生中性粒细胞减少严重不良反应。首次服药至首次发生中性粒细胞减少的中位时间为 29.0 天，中位持续时间为 5.0 天。11 例（7.48%）因中性粒细胞减少导致剂量暂停，15 例（10.20%）因中性粒细胞减少导致剂量下调，没有患者因中性粒细胞减少导致终止治疗。

输液反应：

输液反应：共 10 例（6.80%）盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生过盐酸伊立替康脂质体相关的输液反应，均为 1-2 级，没有发生过 ≥ 3 级输液反应。输液反应一般通过降低滴速或者对症治疗恢复，没有患者因输液反应导致终止治疗。

胆碱能综合征：

共有 1 例（0.68%）盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生胆碱能综合征，严重程度为 2级。在输注盐酸伊立替康脂质体过程中发生，经过阿托品的治疗恢复。

对本品说明书【成分】项下的活性成份和辅料过敏反应的患者禁用。

伊立替康脂质体注射液是一种包裹于脂质双层囊泡或脂质体中的拓扑异构酶 1 抑制剂。拓扑异构酶 I 通过可逆地断裂 DNA 单链使 DNA 双链解旋。伊立替康和它的活性代谢产物 SN-38 结合到拓扑异构酶 I 一 DNA 复合物上，阻止断裂的单链再连接，从而导致暴露时间依赖性双链 DNA 损伤和细胞死亡。

1. 作用机制

本品将盐酸伊立替康包裹于脂质体载体中。盐酸伊立替康是喜树碱的衍生物，特异性地作用于拓扑异构酶 I，拓扑异构酶 I 通过可逆地断裂 DNA 单链使 DNA 双链解旋。盐酸伊立替康和它的活性代谢产物 SN-38 结合到拓扑异构酶 I 一 DNA 复合物上，阻止断裂的单再连接，进而产生细胞毒性，发挥抗肿瘤作用。伊立替康通过羧酸酯酶代谢为 SN-38，SN-38 对于从人类和啮齿动物肿瘤细胞系中提纯出的拓扑异构酶 I的抑制作用是伊立替康的 1000 倍。

报道的盐酸伊立替康脂质体的 PK-PD 结果显示，血浆 SN-38C_max较高与出现中性粒细腿减少症的可能性增加有关，血浆总伊立替康 C_max较高与出现腹泻可能性增加有关。伊立替康脂质体 + 5-FU/LV 治疗组患者的总伊立替康和 SN-38 血浆暴露水平升高与 OS 和 PFS 较长以及 ORR（客观缓解率）较高相关。

评价了 25 名晚期实体痛患者单次静脉注射盐酸伊立替康脂质体后总伊立替康和活性代谢产物 SN-38 的药代动力学参数。盐酸伊立替康脂质体注射液 76 mg/m²-152 mg/m²剂量范围内（按游离碱计）单次静脉输注 90 min，总伊立替康在开始给药后约 2-3 h 达峰值，总伊立替康和 SN-38 的 AUC 和 C_max随给药剂量增加而增加。

56.5 mg/m²本品与 5-FU（5-氟尿嘧啶）和 LV（亚叶酸钙）联用时，血浆中总伊立替康的峰浓度为 34.4 μg/mL，暴露量 AUC_o-∞为 1090 h*μg/mL，半衰期约 18.2 h，清除率 CL 为 0.05L/h/m²，体内分布容积 V_ss为 1.5L/m²，血浆中活性代谢物 SN-38（闭环型）的峰浓度为 3.2 ng/mL，暴露量 AUC_o-∞为 191 h*ng/mL，体内半衰期约 37.0 h，总体药代动力学特征与单药使用时基本一致。

分布：总伊立替康的分布容积与体循环血量基本相当。

代谢：伊立替康从脂质体中释放后其代谢和排泄规律同盐酸伊立替康注射液。盐酸伊立替康主要在肝脏内由羧酸酯酶代谢转化成活性代谢产物 SN-38，然后 SN-38 被 UDP-葡萄糖醛基转移酶 1A1（UGT1A1）结合而形成一种葡萄糖醛酸代谢产物（SN-38G）。盐酸伊立替康被细胞色素 P450 的同工酶 3A4（CYP3A4）氧化，产生两种相对无活性的代谢产物，APC（7-乙基 I0-[4-N-（5-氨基戊炔酸）-I-哌啶基]-羧基氧伊立替康）和量较小的代谢产物 NPC（7-乙基 10-[4-氨基-1-哌啶基]-羧基氧伊立替康）。

排泄：尚未获得本品的排泄数据。据报道的盐酸伊立替康注射剂的数据显示，盐酸伊立替康的尿液排泄量是其注射剂量的 11% 至 20%；SN-38 < 1%；SN-38 葡萄糖醛酸为 3%。在两个病人体内输注盐酸伊立替康，48 小时后它和其代谢产物（SN-38 和 SN-38 G）在胆汁和尿路累积排泄大约为 25%（100 mg/m²）至 50%（300 mg/m²）。

特殊人群

老年人：本品在年龄 ≥ 65 周岁患者中的药代动力学数据有限。

肝功能损害：本品尚无肝功能损害患者的药代动力学数据。盐酸伊立替康注射液的研究结果显示在肝功能异常的患者体内盐酸伊立替康的清除率下降，同时相对暴露于活性代谢产物 SN-38 的时间增加。这些效应的强度与通过检测血清总胆红素和转氨酶所评估的肝功能损害程度呈正比。因此肝功能损害患者使用本品时应特别注意监测（参见【用法用量】）。

肾功能损害：本品尚无肾功能损害患者的药代动力学数据。因此肾功能损害患者使用本品时应特别注意监测（参见【用法用量】）。

对本品联合 5-FU/LV 用于经吉西他滨治疗失败后不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者进行了随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期试验。该试验旨在评估与 5-FU/LV 对照组相比较，本品 + 5-FU/LV 治疗的临床疗效和安全性。受试者随机分组到试验组和对照组，随机分层因素为基线白蛋白水平（<40 g/L vs ≥ 40 g/L）、既往氟尿嘧啶治疗史（是 vs 否）和既往吉西他滨治疗史（单药 vs 联合）。试验组受试者接受治疗：伊立替康脂质体：56.5 mg/m²（以盐酸盐计为 60 mg/m²），静脉输注 90 min，每 2 周给药一次：LV：200 mg/m²静脉输注 30 min，每 2 周给药一次；5-FU：2000 mg/m²静脉输注 46 小时，每 2 周给药一次。UGT1A1*28/*6 突变纯合子受试者起始剂量相应降低一个水平（47.1 mg/m²，以盐酸盐计为 50 mg/m²），若第一周期内无不良反应发生，后续周期给药提升至起始剂量水平。对照组受试者接受安慰剂和 5-FU/LV 治疗，安慰剂和 5-FU/LV 的剂量和给药方案同试验组。研究期间，受试者每 6 周进行一次肿瘤影像学评估。受试者依据随机后的给药方式进行治疗，直至疾病进展（影像学或临床恶化）或出现无法忍受的毒性。

本研究的主要疗效指标为总生存期（OS），次要疗效指标为无进展生存期（PFS）、治疗失败的时间（TTF）、客观缓解率（ORR）、CA19-9 缓解率。

共入组 298 例受试者，接受药物治疗 296 例。两组间的患者人口统计学数据和基线疾病特征是均衡的。试验组和对照组中位年龄分别为 60.0 岁和 59.0 岁，两组中男性受试者比例分别为 63.8% 和 62.4%。两组中 ECOG 评分多为 1 分（83.2% 和 82.6%），两组中肿瘤原发灶位于胰腺头部的比例分别为 40.3% 及 43.6%，转移灶部位多为肝转移（73.8%vs67.1%）。受试者入组前临床分期以 IV 期为主（96.6%vs95.3%）。

截至 2021 年 11 月 18 日，实际获得 228 例 OS 事件。本研究的关键有效性结果总结见表 4。

遗传毒性

尚未进行伊立替康脂质体的遗传毒性研究。伊立替康在体外（中国仓鼠卵巢细胞）和体内（小鼠微核试验）试验中均显示出致裂变性。体外 Ames 试验中，伊立替康及其活性代谢产物 SN-38 均未见致突变作用。

生殖毒性

尚未进行伊立替康脂质体的生育力研究。犬每 3 周注射 1 次伊立替康脂质体注射液，共 6 次，给药剂量为 ≥ 15 mg/kg（约为临床给予伊立替康脂质体 70 mg/m²时伊立替康暴露量的 3 倍），观察到雄性和雌性生殖器官萎缩。大鼠和兔静脉给予伊立替康达 6 mg/kg/天后，未见对生育力和一般生殖能力显著的不良影响。啮齿类和犬分别每日给予伊立替康 20m/和 0.4 mg/kg（约为临床给予伊立替康脂质体 70 mg/m²时伊立替康暴露量的 0.007 倍），多次给药后可见雄性生殖器官萎缩。

尚未进行伊立替康脂质体的胚胎-胎仔发育研究。但是，已对盐酸伊立替康进行研究。静脉给药后，伊立替康可穿过大鼠胎盘。大鼠和兔于器官发生期静脉给予伊立替康 6 mg/kg 天，可致胚胎着床后丢失增加和活胎仔数量减少。在一项大鼠单独进行的研究中，该剂量下伊立替康暴露量约为患者给予伊立替康脂质体注射液 70 mg/m²时伊立替康暴露量的 0.002 倍（以 AUC 计）。大鼠给予伊立替康大于 12 mg/kg/天时（以 AUC 计，约为伊立替康脂质体中伊立替康临床暴露量的 0.0002 倍），导致子代大鼠出现结构异常和生长延迟。致畸作用包括各种外部、内脏和骨骼异常。妊娠大鼠于器官发生期至离乳给予伊立替康 6 mg/kg/天，可致子代学习能力降低和雌性子代体重下降。

大鼠静脉给予放射性标记的盐酸伊立替康 5 分钟内，大鼠乳汁中显示有放射活性，且在给药后 4 小时乳汁中的药物浓度是相应血浆浓度的 65 倍。

致癌性

尚未进行伊立替康脂质体的致癌性研究。大鼠每周静脉给予伊立替康，连续 13 周，设 91 周恢复期，引起子宫角的子宫内膜间质息肉和子宫内膜肉瘤的合并发生率与剂量呈现出明显的线性趋势。