人促甲状腺素注射液（智舒嘉）

0.9 mg（1.0 mL）/支

目前尚无本品在儿童患者中的安全性和有效性研究数据。

由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较。临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的实际发生率有所不同。

安全性特征总结

以下描述的安全性数据来源于本品 2 项临床研究（研究 SN-2018-001，N = 24；研究 SN-2019-002，N = 155，其中人促甲状腺素注射液组 154 例，停用甲状腺激素组 1 例退出研究后予以同情用药），这 2 项研究中共 179 例分化型甲状腺癌患者应用人促甲状腺素注射液常见（发生率 ≥ 1%）的不良反应包括恶心（7.8%）、呕吐（2.8%）、眩晕（2.2%）、腹泻（1.7%）、血压升高（1.7%）、关节痛（1.1%）、冷汗（1.1%）、皮肤干燥（1.1%）、失眠（1.1%），均为 I 级或 II 级。

不良事件汇总

SN-2019-002 试验人促甲状腺素注射液组不良事件发生率为 29.9%，停用甲状腺激素组不良事件发生率为 58.8%（P<0.001）。两组受试者在清甲治疗期的常见（发生率 ≥ 5%）不良事件如表 1 所示。人促甲状腺素注射液组常见不良事件为恶心（10.4%），停用甲状腺激素组常见不良事件包括恶心（13.7%）、疲乏（11.8%）、乏力（9.8%）等。

免疫原性

在接受本品治疗的分化型甲状腺癌患者中，未观察到与本品相关的免疫原性阳性反应。

对本说明书【成份】项下的活性成份或辅料过敏者禁用。

本品与碘[¹³¹I]化钠联合应用，碘[¹³¹I]化钠的禁忌也适用于该联合治疗方案。有关碘[¹³¹I]化钠的禁忌症列表，请参见碘[¹³¹I]化钠说明书。

促甲状腺激素（TSH）是一种由垂体分泌的激素，可刺激甲状腺产生甲状腺激素。促甲状腺激素α与正常甲状腺上皮细胞或高分化的甲状腺癌组织上的促甲状腺激素受体结合后，可促进碘的摄取和有机化，促进甲状腺球蛋白（Tg）、三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）的合成和分泌。

促甲状腺激素激活甲状腺细胞的作用是增加放射性碘的摄取，以进行扫描检查或使放射性碘杀伤甲状腺细胞。促甲状腺激素的激活也可引起甲状腺细胞释放甲状腺球蛋白。甲状腺球蛋白是一种在血液样本中可检测的肿瘤标志物。

【临床药理】

作用机制

参见【药理毒理】相关内容。

药效学

本品 SN-2018-001 临床研究中，考察了血清 Tg 水平，24 例 DTC 术后患者臀部肌肉注射本品 0.45 mg、0.9 mg 或 1.35 mg，每日 1 次，连续 2 日，2 次给药间隔 24 小时。结果显示，各剂量组 Tg 水平均高于给药前 5.3-6 倍。

遗传药理学

本品在人体内的遗传药理学尚不确定。

本品 SN-2018-001 临床研究中，24 例 DTC 术后患者臀部肌肉注射本品 0.45 mg、0.9 mg 或 1.35 mg，每日 1 次，连续 2 日，2 次给药间隔 24 小时。首次给药 28.5-31.0 小时后，各剂量组平均血清浓度峰值（C_max）为 18.4675-36.9750 ng/mL，平均消除半衰期（T_1/2）为 15.87-17.14 小时。本品暴露水平（C_max、AUC）随着剂量增加而增加，其增加比例略低于剂量增加比例。

临床推荐剂量 0.9 mg 剂量组血清 C_max均值（SD）为 26.7250（10.6008）ng/mL，AUC_0-t均值（SD）为 1026.5799（204.9332）ng/mL*h，AUC_0-inf均值（SD）为 1037.2444（206.4072）ng/mL*h。

吸收

本品采用肌肉注射给药，血药浓度自首次给药开始逐渐上升，之后逐渐降低，至第 2 次给药后开始再次逐渐上升，至血清峰浓度后再次缓慢降低。

分布

本品 SN-2018-001 临床研究中，各剂量组（0.45 mg、0.9 mg 或 1.35 mg）的表观分布容积（Vz/F）为 35.3-45.4L。

消除

本品在人体内的消除器官尚不确定。但对人垂体分泌的 TSH 的研究表明肝脏和肾脏参与消除。

III 期临床试验（SN-2019-002）

SN-2019-002 是一项评价人促甲状腺素注射液在分化型甲状腺癌（DTC）患者术后清甲治疗中安全性和有效性的随机、开放、多中心、对照的 III 期临床试验。本研究入组接受甲状腺全切或近全切除术的无远处转移的低中危 DTC 患者，主要入选标准包括：组织学确诊为 DTC；筛选前一年内（ ≥ 4 周）已行甲状腺全切或近全切除术；肿瘤分期为 T1-3、N0-1 或 Nx、M0；促甲状腺素（TSH）<5mU/L。主要排除标准包括：临床高度怀疑或已有临床证据提示 DTC 远处转移；无甲状腺球蛋白抗体（TgAb）干扰时，非刺激性甲状腺球蛋白（Tg）>10 ng/mL。

受试者按 1：1 随机入组，试验组接受人促甲状腺素注射液臀部肌肉注射 0.9 mg，每日 1 次，连续 2 日，第 2 次给药后 24 小时给予碘[¹³¹I]治疗。对照组停用甲状腺激素持续 3 周及以上，当体内 TSH 水平>30mU/L 时给予碘[¹³¹I]治疗。两组均接受 3.7GBq±5% 碘[¹³¹I]化钠口服。

本研究的主要终点指标是清甲成功率，在首次全身扫描显像（WBS）7±1 个月后通过停用甲状腺激素刺激碘[¹³¹I]扫描进行评估。清甲成功的判断标准 TgAb 阴性时，停用甲状腺激素后 TSH 刺激状态下 Tg<1 ng/mL，且 WBS 提示甲状腺床无放射性浓聚；TgAb 阳性时，WBS 提示甲状腺床无放射性浓聚。主要终点评价由处于盲态的独立终点审核委员会评估。WBS 影像评价由处于盲态的独立影像审核委员会评估。

本研究共入组 307 例受试者，主要基线特征如下：女性居多（62.5%）；平均年龄为 40 岁；受试者组织分型为乳头状癌（97.7%）/、滤泡癌（1.0%）、乳头状/滤泡混合型癌（1.3%）；手术方式为全切（94.5%）、近全切（5.5%）；复发危险分层为低危（4.9%）、中危（95.1%）。

清甲成功率

本研究 307 例受试者均纳入全分析集（FAS），人促甲状腺素注射液组清甲成功率为 40.9%，停用甲状腺激素组清甲成功率为 42.5%，组间率差的 95% 置信区间下限高于非劣效界值-15%，表明应用人促甲状腺索注射液进行清甲治疗的疗效非劣效于停服甲状腺激素，结果详见表 2。

生活质量-甲减特异性调查问卷分析

本研究应用甲减特异性调查问卷来评价受试者可能出现的甲状腺功能减退症状。结果显示，清甲治疗期，相比于人促甲状腺素注射液组，停用甲状腺激素组体重增加（发生率增加 30.7%，下同）、便秘（ + 8.7%）、畏寒怕冷（ + 8.2%）的发生率显著增加（P<0.05），其他包括容易疲劳（ + 8.0%）、睡眠障碍（ + 6.3%）、肌肉或关节疼痛（ + 5.0%）、容易抑郁或沮丧（ + 4.2%）、容易焦躁（ + 3.7%）、注意力不集中（ + 2.9%）、皮肤干燥（ + 2.2%）等甲状腺功能减退症状的发生率也有不同程度的升高。

本品动物试验中，食蟹猴连续 3 天肌肉注射本品，每日剂量扩大到人剂量的 4 倍，未见本品导致的不良反应或毒性反应发生。

遗传毒性

促甲状腺激素在细菌回复突变试验中未见致突变性。

生殖毒性

促甲状腺激素尚未评价对生育力的影响。

致癌性

促甲状腺激素尚未开展动物长期致癌性试验。