泊沙康唑注射液（凌锐）

16.7 mL：0.3 g

泊沙康唑注射液在低于 18 岁儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

以下内容来自文献报道。

1. 严重不良反应和其他重要不良反应

下列严重不良反应和其他重要不良反应在本说明书的其他章节进行详细讨论：

过敏反应。

心律失常和 QT 间期延长。

肝毒性。

2. 临床试验经验

因为临床试验在各种不同条件下开展，不能将本品临床试验中的不良反应率与其他药物临床试验的发生率进行直接比较，并且不能代表临床实践中的实际发生率。在临床试验中，报告的泊沙康唑注射液和泊沙康唑肠溶片不良反应类型一般与泊沙康唑口服混悬液临床试验中报告的类型相似。

泊沙康唑注射液和泊沙康唑肠溶片治疗曲霉菌感染的临床研究经验

一项比较泊沙康唑和伏立康唑治疗侵袭性曲霉病的有效性和安全性的随机、双盲、活性对照临床研究（曲霉病治疗研究 1）评估了泊沙康唑注射液和泊沙康唑肠溶片的安全性。共纳入 575 例患有确诊、临床诊断和拟诊侵袭性曲霉病的患者（泊沙康唑组 288 例，伏立康唑组 287 例）。泊沙康唑的中位治疗持续时间为 67 天，伏立康唑的中位治疗持续时间为 64 天，两个治疗组中均有 55% 至 60% 的受试者以静脉制剂开始治疗。两个治疗组中，初始静脉治疗的中位持续时间（改用口服治疗或停止或完成研究治疗之前）均为 9 天。表 4 列出了曲霉病治疗研究 1 中任一治疗组中发生率 ≥ 10% 的治疗期间不良反应。

33.9% 的受试者报告了导致治疗中止的不良反应。最常报告的导致治疗中止的不良反应（>2% 的受试者）包括泊沙康唑组的感染性休克、呼吸衰竭和支气管肺曲霉病、伏立康唑组的感染性休克和急性髓系白血病。

泊沙康唑治疗组中最常报告的不良反应为发热（28%）、低钾血症（28%）和恶心（23%）。

泊沙康唑注射液预防适应症的临床试验经验

通过外周静脉导管多次给予泊沙康唑注射液与血栓性静脉炎的发生相关（发生率 60%）。因此，在后续研究中泊沙康唑注射液均通过中心静脉导管给药。

泊沙康唑注射液的安全性已经在 268 名参加临床试验的患者中进行了评价。患者入组参加了一项泊沙康唑注射液用于预防真菌感染的非比较性药代动力学和安全性试验（泊沙康唑注射液研究 1）。患者免疫系统受损的基础病变包括血液系统恶性肿瘤、化疗后中性粒细胞减少、移植物抗宿主病（GVHD）和造血干细胞移植（HSCT）后。全部患者人群中 55% 为男性，平均年龄为 51 岁（范围 18-82 岁，19% 的患者 ≥ 65 岁），95% 为白种人，8% 为西班牙裔。10 名患者接受泊沙康唑注射液 200 mg 单次给药，21 名患者每日接受 200 mg 剂量（给药中位天数 14 天），237 名患者每日接受 300 mg 剂量（给药中位天数 9 天）。

表 5 表示在泊沙康唑注射液研究中，使用每日 300 mg 剂量治疗的患者中观察到的治疗中出现的不良反应。每名患者第 1 天都接受一次负荷剂量（每次 300 mg，共两次）。泊沙康唑静脉注射治疗后，患者接受泊沙康唑口服混悬液完成 28 天泊沙康唑总治疗疗程。

每日一次 300 mg 剂量的泊沙康唑静脉注射给药阶段，最常报告的发作一次的不良反应有腹泻（32%）、低钾血症（22%）、发热（21%）和恶心（19%）。这些不良反应与泊沙康唑口服混悬液研究中所见的不良反应一致。

泊沙康唑肠溶片预防适应症临床试验经验

泊沙康唑肠溶片的安全性已经在 230 名参加临床试验的患者中进行了评价。患者入组参加了一项泊沙康唑肠溶片用于预防真菌感染的非比较性药代动力学和安全性试验（肠溶片研究 1）。患者免疫系统受损的基础病变包括血液系统恶性肿瘤、化疗后中性粒细胞减少、移植物抗宿主病（GVHD）和造血干细胞移植（HSCT）后。全部患者人群 62% 为男性，平均年龄为 51 岁（范围 19-78 岁，17% 的患者 ≥ 65 岁），93% 为白种人，16% 为西班牙裔。给予泊沙康唑治疗的中位数疗程为 28 天，20 名患者每日接受 200 mg 剂量，210 名患者每日接受 300 mg 剂量（每组第 1 天均给药两次）。表 6 表示在泊沙康唑肠溶片研究中，每日剂量 300 mg 治疗的患者中观察到的发生率 ≥ 10% 的治疗中出现的不良反应。

使用泊沙康唑肠溶片 300 mg 每日一次治疗最常报告（>25%）的不良反应为腹泻、发热和恶心。

导致中止泊沙康唑肠溶片 300 mg 每日一次治疗的最常见不良反应为恶心（2%）。

泊沙康唑口服混悬液临床试验安全性经验

在 1844 名患者中对泊沙康唑口服混悬液治疗的安全性进行了评估。其中包括参加活性对照预防研究的 605 名患者、参加活性对照口咽念珠菌病研究的 557 名患者、参加难治性口咽念珠菌病研究的 239 名患者，以及参加其他适应症研究的 443 名患者。这些患者代表了不同的人群，包括免疫功能受损患者、如恶性血液病、化疗后中性粒细胞减少、造血干细胞移植后移植物抗宿主反应和 HIV 感染患者，以及非中性粒细胞减少患者。该患者人群中 71% 为男性，平均年龄为 42 岁（范围为 8-84 岁，6% 的患者 ≥ 65 岁，1% 的患者<18 岁），64% 为白人，16% 为西班牙裔，36% 非白人人种（包括 14% 的黑人）。171 名患者接受了 ≥ 6 个月的泊沙康唑治疗，其中 58 名患者接受了 ≥ 12 个月的泊沙康唑治疗。表 7 显示了泊沙康唑预防研究中发生率大于 10% 的治疗中出现的不良反应。表 8 显示了口咽念珠菌病（OPC）/难治性口咽念珠菌病（rOPC）研究中发生率至少为 10% 的治疗中出现的不良反应。

曲霉菌和念珠菌的预防：在 2 项随机、比较性预防研究中（口服混悬液研究 1 和 2），在重度免疫功能受损患者中，将泊沙康唑口服混悬液 200 mg（每日 3 次）方案与氟康唑 400 mg（每日 1 次）或伊曲康唑 200 mg（每日 2 次）方案的安全性进行了比较。

预防临床研究中最频繁报告的不良反应（>30%）包括发热、腹泻和恶心。

预防临床研究中最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应与胃肠疾病相关，具体包括恶心（2%）、呕吐（2%）和肝酶升高（2%）。

发生口咽念珠菌病的 HIV 感染受试者：在 2 项关于口咽念珠菌病的随机、对照研究中，对 557 名 HIV 感染患者接受泊沙康唑口服混悬液 ≤ 400 mg，每日 1 次的安全性与 262 名 HIV 感染患者接受氟康唑 100 mg，每日 1 次的安全性进行了比较。

另有 239 名出现难治性口咽念珠菌病的 HIV 感染患者在 2 项关于难治性口咽念珠菌病（rOPC）的非比较性临床试验中接受了泊沙康唑口服混悬液治疗。在这些受试者中，149 名接受每日 800 mg 剂量治疗，其余受试者接受剂量 ≤ 400 mg，每日 1 次治疗。

在 OPC/rOPC 研究中，最常见的不良反应包括发热、腹泻、恶心、头痛、呕吐和咳嗽。

在对照 OPC 汇总研究中，最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应包括呼吸功能不全（1%）和感染性肺炎（1%）。在难治性 OPC 汇总研究中，最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应包括 AIDS（7%）和呼吸功能不全（3%）。

在难治性口咽念珠菌病患者汇总中，不良反应更为常见。在这些合并晚期 HIV 感染的高度免疫缺陷患者中，严重不良反应（SARs）发生率为 55%（132/239）。最常见的严重不良反应为发热（13%）和中性粒细胞减少症（10%）。

较不常见的不良反应：在泊沙康唑临床试验期间报告的有临床意义的患者发生率<5% 的不良反应包括：

临床实验室检查值：在健康志愿者和患者中，肝功能检查参数值升高与泊沙康唑血浆浓度升高无关。

在预防研究中，肝功能检查结果从基线期的通用毒性标准（CTC）0、1 或 2 度变为研究期间的 3 或 4 度的患者人数可参见表 9。

在研究期的任何时间出现临床显著的肝功能检查（LFT）异常的口咽念珠菌病患者人数可参见表 10（部分患者在开始研究药物治疗前已出现肝功能检查异常）。

在曲霉病治疗研究 1 期间的任何时间，接受侵袭性曲霉病治疗的患者中出现临床显著 LFT 异常的患者人数参见表 11（其中一些患者在开始研究药物之前就存在 LFT 异常）。开始给与研究药物前出现的肝脏检查异常包括 ALT（22%）、AST（13%）和胆红素（13%）。

3. 上市后经验

在上市后使用泊沙康唑期间发现了以下不良反应，因为这些不良反应是由不确定规模的人群自发报告的，所以尚不能可靠地估计其发生频率。

内分泌系统疾病：假性醛固酮增多症。

1. 过敏反应

对泊沙康唑、本品的任何成分或其他唑类抗真菌药过敏者禁用本品。

2. 与西罗莫司联用

禁止本品与西罗莫司联合使用。本品与西罗莫司联合用药可导致西罗莫司血液浓度约升高 9 倍，从而会导致西罗莫司中毒。

3. 与 CYP3A4 底物联合用药可导致 QT 间期延长

禁止本品与 CYP3A4 底物联合使用，因为联合使用会导致 QT 间期延长。本品与 CYP3A4 底物匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高，从而导致 QTc 间期延长和尖端扭转型室性心动过速。

4. 主要通过 CYP3A4 代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂

禁止本品与主要通过 CYP3A4 代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂联合使用，例如：阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。由于联合使用后这些药物的血药浓度会增加，从而会导致横纹肌溶解。

5. 与麦角生物碱联用

泊沙康唑会导致麦角生物碱（麦角胺和双氢麦角胺）血浆浓度升高，可能导致麦角中毒。

6. 与维奈克拉联用

禁止慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞型淋巴瘤（SLL）患者在维奈克拉初始给药和剂量递增期间合并给予泊沙康唑治疗，这可能增加肿瘤溶解综合征的风险（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

作用机制：

泊沙康唑为三唑类抗真菌药，是羊毛甾醇 14α-脱甲基酶的强效抑制剂，后者是麦角固醇生物合成关键步骤的催化酶。泊沙康唑通过抑制真菌细胞膜上的羊毛甾醇 14α-脱甲基酶而产生抗真菌作用。

微生物学：

体外试验和临床感染研究显示，泊沙康唑对下列微生物具有抗菌活性：曲霉属（烟曲霉、黄曲霉、土曲霉、构巢曲霉、黑曲霉、焦曲霉、赭曲霉）、念珠菌属（白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌）、新生隐球菌、粗球孢子菌、裴氏着色霉菌、夹膜组织胞浆菌、波氏假阿利叶肿霉、链格孢霉属、外瓶霉属、镰刀菌属、枝氯菌属、根毛霉属、毛霉属和根霉属。

体外试验显示，泊沙康唑对下列酵母和霉菌也具有抗菌活性：都柏林念珠菌、无名念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皱褶念珠菌、热带念珠菌、涎沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌、假热带念珠菌、劳伦隐球菌、马克思克鲁维菌、酿酒酵母、解脂耶氏酵母、毕赤酵母属、毛孢子菌、聚多曲霉、烟管菌、皮炎芽生菌、絮状麦皮癣菌、巴西副球孢子菌、尖端赛多孢子菌、申克孢子丝菌、皮炎外瓶霉、梨头霉、鳞质霉属、平脐蠕孢属、弯孢属、小孢子菌属、拟青霉菌、青霉菌和毛癣菌属。然而，目前针对泊沙康唑治疗以上微生物引起临床感染中的安全性和有效性，尚未有临床试验研究。

泊沙康唑对某些唑类药物治疗无应答或对其它唑类药物耐药的酵母和霉菌具有广谱抗真菌活性：

在体外，泊沙康唑对下列菌属具有杀菌活性：

在动物感染模型中，泊沙康唑对由霉菌或酵母引起的多种真菌感染具有抗菌活性。但是，最低抑菌浓度值和有效性之间未获得一致的相关性。

治疗前，应首先取得真菌培养标本和进行其它相关的实验室研究（包括组织病理学），以便分离和鉴定出致病微生物。在获得真菌培养和其它实验室检查结果报告之前，可以先施治疗。但是，一旦获得这些结果，应随之对抗真菌治疗方案进行调整。

耐药性：

在实验室，未发现对泊沙康唑耐药的白念珠菌菌株；对泊沙康唑敏感性降低的烟曲霉实验自发突变发生频率上升为 1 × 10^-8至 1 × 10^-9。临床上白念珠菌和烟曲菌分离株对泊沙康唑敏感性有意义降低的现象很少见。在那些罕见的敏感性降低的病例中，未发现敏感性降低与临床治疗失败之间有明显关联。泊沙康唑在对其它唑类药物耐药的微生物感染患者中获得治疗成功；同时，体外泊沙康唑对其它唑类药物和/或两性霉素 B 耐药的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康唑对真菌治疗的折点尚未确立。

抗真菌药物联合治疗：

在体外和体内对泊沙康唑与两性霉素 B 或卡泊芬净联合给药进行检测，未见药物拮抗现象，在部分病例中可观察到药物的相加作用。这些结果的临床意义尚未确定。

泊沙康唑是一种唑类抗真菌药物。

在预防适应症中观察到的剂量-效应关系：在急性髓性白血病（AML）或骨髓增生异常综合症（MDS）接受细胞毒性化疗的中性粒细胞减少患者或伴有移植物抗宿主病变（GVHD）造血干细胞移植（HSCT）受体患者参加的临床研究中，给予泊沙康唑口服混悬液后，泊沙康唑血浆暴露水平的范围较大。对患者数据的药代动力学-药效学分析表明，平均泊沙康唑浓度（C_avg）和预防有效性之间存在明显的相关性（表 17）。较低的 C_avg可能与治疗失败的风险增加有关，即停止治疗、使用经验性全身抗真菌治疗（SAF）或发生突破性侵袭性真菌感染。

治疗侵袭性曲霉病时的暴露-效应关系

侵袭性曲霉病治疗研究 1 中，在接受侵袭性曲霉病治疗的患者中，泊沙康唑注射液和肠溶片给药后的泊沙康唑血浆浓度（C_min：244 至 5663 ng/mL）范围内，泊沙康唑浓度（C_min）与治疗有效性之间并无相关性。同样，在一系列群体药代动力学模型预测的稳态血浆平均浓度（C_avg，范围：589 至 6315 ng/mL）中，泊沙康唑 C_avg与治疗有效性之间无相关性。

一般药代动力学特征

健康志愿者和患者单次给药泊沙康唑注射液 200 mg 和 300 mg 后，药代动力学参数与给药剂量成正比。健康志愿者和患者单次给药泊沙康唑注射液后平均药代动力学参数见表 18。

分布：静脉给予泊沙康唑后，泊沙康唑的平均分布容积为 261L，不同试验和剂量间的范围在 226-295L 之间。

泊沙康唑与人血浆蛋白质高度结合（>98.0%），主要与血清白蛋白相结合。

代谢：泊沙康唑在血浆中主要以母体药物的形式存在。在循环代谢产物中，大部分为通过 UDP 葡萄糖醛酸化作用（2 相酶）形成的葡萄糖醛酸结合物。泊沙康唑不会产生任何主要的循环氧化（CYP450 介导下）代谢产物。尿液和粪便中排泄的代谢产物大约占放射性标记物剂量的 17%。

泊沙康唑主要通过 UDP 葡萄糖醛酸化（2 相酶）进行代谢，并且是 p 糖蛋白（P-gp）外排作用的底物。因此，这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响。泊沙康唑口服混悬液或早期片剂处方临床研究中可对泊沙康唑浓度产生影响的药物汇总可参见表 20。

对于人类肝脏微粒体的体外研究和临床研究表明，泊沙康唑主要为 CYP3A4 抑制剂。在健康志愿受试者中进行的临床研究也表明，泊沙康唑是强效 CYP3A4 抑制剂，证据为咪达唑仑的 AUC 升高 5 倍以上。因此，泊沙康唑可导致主要通过 CYP3A4 代谢的药物的血浆浓度升高。在临床研究中，血浆浓度受泊沙康唑影响的药物总结可参见表 21。

其它临床研究证明，与泊沙康唑 200 mg，每日 1 次方案联用时，齐多夫定、拉米夫定、茚地那韦或咖啡因未受到临床显著的影响。因此，与泊沙康唑 200 mg，每日 1 次方案联用时，不需要对这些药物进行剂量调整。

排泄：给予泊沙康唑口服混悬液后，泊沙康唑主要经粪便清除（120 小时 71% 的放射性标记量），清除的主要部分为原形药物（放射性标记量的 66%）。肾脏清除为次要清除途径，放射性同位素标记量的 13% 从尿中排泄（其中<0.2% 的放射性标记量为原形药物）。

泊沙康唑注射液平均终末半衰期（t_1/2）为 27 小时，总的体内清除率（CL）为 7.3L/小时。

特殊人群

未观察到泊沙康唑基于年龄、性别、肾功能损害和适应症（预防或治疗）在药代动力学方面有临床意义的差异。

人种/种族：

在泊沙康唑的群体药代动力学分析中，中国患者的 AUC 比其他人种/种族的患者高 25%。考虑到泊沙康唑暴露量的预期变异性，预计这种较高的暴露量不具有临床相关性。

体重超过 120 kg 的患者：

体重对泊沙康唑清除可产生有临床意义的显著影响。与 70 kg 的患者相比，体重大于 120 kg 的患者的 C_avg降低了 25%。与体重较低的患者相比，体重超过 120 kg 的泊沙康唑治疗患者的泊沙康唑血浆浓度较低的风险可能更高。

以下内容来自文献报道。

泊沙康唑注射液在患者中的药代动力学和安全性

研究 5520 是一项评估泊沙康唑注射液药代动力学性质、安全性和耐受性的非比较、多中心研究。

研究 5520 总共有 279 例患者参加，其中包括 268 例接受泊沙康唑注射液患者。组 0 的目的是评价通过中心静脉通路单次给药泊沙康唑注射液时的耐受性；组 1 和组 2 受试者人群包括急性髓细胞白血病（AML）或骨髓增生异常综合症（MDS）、最近接受化疗并已发生或预期将发生明显的中性粒细胞减少受试者。组 1 和组 2 评价了两个不同的给药组：第 1 天 200 mg 每日两次，随后 200 mg 每日一次（组 1）和第 1 天 300 mg 每日两次、随后 300 mg 每日一次（组 2）。

组 3 受试者人群包括：

1. 最近接受化疗、并已经发生或预期将发生明显中性粒细胞减少的急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征患者；或

2. 接受造血干细胞移植、正接受免疫抑制疗法预防或治疗移植物抗宿主病的患者。这类患者以前已经在泊沙康唑口服混悬液关键性对照临床试验中进行过研究。根据组 1 和组 2 的药代动力学和安全性结果，组 3 中的所有受试者的给药剂量为第 1 天接受 300 mg 两次、随后 300 mg 每日一次。

全部受试者人群的平均年龄为 51 岁（范围 = 18-82 岁），95% 为白种人，主要种族为非西班牙或拉丁裔（92%），55% 为男性。在进入研究时，155 例受试者（65%）治疗的主要疾病为急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征，82 例受试者（35%）为造血干细胞移植。

全部组 1 和组 2 受试者在第 1 天以及第 14 天稳态时、组 3 受试者亚组在第 10 天采集系列药代动力学样品。系列药代动力学分析显示 94% 的使用 300 mg 每日一次剂量治疗受试者获得的稳态 Cav 介于 500-2500 ng/mL 之间【Cav 为按照 AUC/给药间隔（24 小时）计算的稳态时泊沙康唑的平均浓度】，这是在泊沙康唑口服混悬液药代动力学/药效学（PK/PD）考虑基础上选择的暴露剂量目标。接受每日一次 300 mg 泊沙康唑治疗的患者平均稳态 Cav 达到 1500 ng/mL。

泊沙康唑注射液中国药代动力学研究总结

120 研究是一项多中心、2 个亚组，旨在中国侵袭性真菌感染（IFI）高危受试者中评价泊沙康唑注射液的药代动力学和安全性特征，并与既往泊沙康唑口服混悬液和肠溶片研究中确定的药物暴露量和安全性进行桥接的临床试验。

研究入组了 70 例因急性髓性白血病（AML）接受化疗后的中性粒细胞减少的中国受试者。受试者接受泊沙康唑注射液治疗，第一天 300 mg，每日 2 次给药；从第二天开始 300 mg 每日 1 次给药至第 10 天；之后继续静脉输注 300 mg 每日 1 次给药或转成口服混悬液 200 mg 每日 3 次给药，最多给药至第 28 天（根据医生的判断）。入组的前 30 名受试者被分配到亚组 1，后 40 名受试者被分配到亚组 2。在第 10 天稳态时采集亚组 1 受试者的连续药代动力学样本，在达稳态前及达到稳态这一阶段中指定日期的给药前采集所有 70 名受试者的稀疏药代动力学样本。

根据平均 C_min浓度，计算 70 例可评价受试者的预测平均浓度（p_Cavg）。所有受试者的 p_Cavg均高于 500 ng/mL；26/70（37.1%）、22/70（31.4%）和 22/70（31.4%）受试者的 pC_avg分别在 500-2500 ng/mL、2500-3650 ng/mL 和>3650 ng/mL 范围内。受试者的稳态 pC_avg为 3127 ng/mL。

试验 111 是一项在 18 例健康中国成年男性及女性受试者中进行的随机、开放性、单次给药、三个阶段（A：300 mg 泊沙康唑肠溶片空腹给药；B：300 mg 泊沙康唑注射液空腹静脉输注给药；C：300 mg 泊沙康唑肠溶片高脂早餐后给药）交叉设计的临床试验。主要目的之一是在健康中国受试者中评价泊沙康唑注射液在空腹状态下单次给药的药代动力学特征。本研究发现泊沙康唑静脉输注给药 300 mg 后，T_max与输注结束时间重合。泊沙康唑在体内广泛地分布，分布体积为 186L。泊沙康唑的半衰期为 25.76 小时。C_max和 AUC_0-inf的几何均值（%CV）分别为 3999 ng/mL（28.5%）和 59925hr*ng/mL（36.2%）。

泊沙康唑注射液和泊沙康唑肠溶片治疗侵袭性曲霉病

曲霉病治疗研究 1 是一项随机、双盲、对照试验，比较泊沙康唑和伏立康唑治疗曲霉菌种属引起的侵袭性真菌病（作为初始治疗）的安全性和有效性。符合条件的患者患有确诊、临床诊断或拟诊侵袭性真菌感染（根据 EORTC/MSG 标准）。根据病史（异基因骨髓移植、肝移植或接受挽救性化疗的复发性白血病）对患者进行分层。患者的中位年龄为 57 岁（范围为 14-91 岁），其中 27.8% 的患者的年龄 ≥ 65 岁；5 例受试者为青少年，其中 3 例受试者接受泊沙康唑治疗，2 例受试者接受伏立康唑治疗。对于侵袭性曲霉病的危险因素，该研究中约 2/3 的治疗患者近期有中性粒细胞减少病史，约 20% 的患者有异基因干细胞移植史。各治疗组中超过 80% 的受试者的感染仅限于下呼吸道（主要为肺部），大约 11% 至 13% 的患者存在肺部感染和另一器官的感染。根据不知晓研究治疗分配情况的独立裁定人员对侵袭性曲霉病的分类，58.1% 的患者被分类为确诊或临床诊断。

随机分配至泊沙康唑治疗组的患者接受 300 mg QD（第 1 天为 BID）静脉注射或片剂给药。随机分配至伏立康唑治疗组的患者在第 1 天接受 6 mg/kg BID 给药，然后接受 4 mg/kg BID 静脉注射；或在第 1 天接受 300 mg BID 口服给药，然后接受 200 mg BID 给药。推荐的初始给药途径为静脉给药，但如果临床稳定并且能够耐受口服剂量，则患者可以开始口服治疗。当患者临床稳定时，从静脉给药过渡为口服治疗。方案建议的治疗持续时间为 84 天，最大允许持续时间为 98 天。泊沙康唑治疗患者的中位治疗持续时间为 67 天，伏立康唑治疗患者的中位治疗持续时间为 64 天。总体而言，有 55% 至 60% 的患者以静脉给药方式开始治疗，且初始静脉给药的中位持续时间为 9 天。

意向治疗（ITT）人群包括所有的随机的和至少接受过一剂研究治疗的患者。总体人群（ITT）至第 42 天的全因死亡率分别为泊沙康唑 15.3% 和伏立康唑 20.6%，校正后治疗差异为-5.3%，95% 置信区间为-11.6 至 1.0%。参照 EORTC 标准（表 12）在确诊或临床诊断侵袭性曲霉病患者中获得一致性评价结果。

由盲态独立裁定委员会按照预先规定的临床、影像学和真菌学标准，评估第 6 周的总体临床应答。泊沙康唑治疗患者在第 6 周的成功总体临床应答率（完全或部分应答）为 44.8%，伏立康唑治疗患者为 45.6%（表 13）。

泊沙康唑口服混悬液的临床研究总结

在重度免疫系统缺陷导致风险增加的患者中进行了 2 项关于泊沙康唑预防侵袭性真菌感染（IFIs）的随机、对照研究。

第 1 项研究（口服混悬液研究 1）是在出现移植物抗宿主病（GVHD）的同种异体造血干细胞移植（HSCT）受体中比较泊沙康唑口服混悬液（200 mg，每日 3 次）与氟康唑胶囊（400 mg，每日 1 次）预防侵袭性真菌感染的随机化、双盲临床试验。使用复合终点，包括经过确证/很可疑的侵袭性真菌感染、死亡或使用全身抗真菌治疗对预防有效性进行评估（患者可能满足 1 个以上的标准）。这项试验在研究治疗结束后 7 天以及随机分组后 16 周对所有患者进行评估。在 2 个治疗组之间，平均治疗持续时间相似（泊沙康唑和氟康唑治疗组分别为 80 天和 77 天）。表 14 中显示了口服混悬液研究 1 的结果。

第 2 项研究（口服混悬液研究 2）是一项在因急性髓细胞性白血病或骨髓增生异常综合症而接受细胞毒化疗的中性粒细胞减少症患者中，比较泊沙康唑口服混悬液（200 mg，每日 3 次）、氟康唑混悬液（400 mg，每日 1 次）或伊曲康唑口服溶液（200 mg，每日 2 次）预防侵袭性真菌感染的随机化、开放研究。与口服混悬液研究 1 相似，使用复合终点，包括经过确证/可疑的侵袭性真菌感染、死亡或使用全身抗真菌治疗对预防有效性进行评估（患者可能满足 1 个以上的标准）。此项试验在研究治疗结束后 7 天和随机分组后 100 天对患者进行评估。在 2 个治疗组之间，平均治疗持续时间相似（泊沙康唑和氟康唑或伊曲康唑治疗组分别为 29 天和 25 天）。表 15 中显示了研究 2 的结果。

总之，进行了 2 项口服混悬液的预防性临床研究。如表格中所示（表 14 和 15），临床失败作为复合终点，包括突破性侵袭性真菌感染、死亡和使用全身抗真菌治疗。在口服混悬液研究 1（表 14）中，泊沙康唑（33%）与氟康唑（37%）的临床失败率相似（泊沙康唑-对照药物差异的 95% 置信区间-11.5% 至 3.7%）。而在口服混悬液研究 2（表 15）中，接受泊沙康唑治疗的患者的临床失败率（27%）低于接受氟康唑或伊曲康唑治疗的患者（42%）（泊沙康唑-对照药物差异的 95% 置信区间-22.9% 至-7.8%）。

在口服混悬液研究 1 的 2 个治疗组中，第 16 周的所有原因的死亡率相似[泊沙康唑 58/301（19%）与氟康唑 59/299（20%）]；在口服混悬液研究 2 中，泊沙康唑治疗组患者在第 100 天的所有原因的死亡率低于氟康唑/伊曲康唑治疗组[泊沙康唑 44/304（14%）与氟康唑/伊曲康唑 64/298（21%）]。2 项研究证明，在接受泊沙康唑预防的患者中，曲霉菌导致的突破性感染发生率低于接受氟康唑或伊曲康唑治疗的患者。

泊沙康唑口服混悬液研究 3 是一项在出现口咽念珠菌病的 HIV 感染患者中进行的随机化、对照、评估者设盲研究。患者接受泊沙康唑或氟康唑口服混悬液治疗（泊沙康唑和氟康唑的给药方案如下所示：100 mg，每日 2 次，为期 1 天，之后为 100 mg，每日 1 次，为期 13 天）。

在为期 14 天的治疗后以及治疗结束后第 4 周，对临床和真菌学结果进行评估。至少接受 1 次研究药物治疗并且基线期口腔拭子念珠菌培养阳性的患者被纳入分析（表 16）。大多数受试者的基线期病原体为白色念珠菌。

在 2 个治疗组中，第 14 天的临床成功率（所有溃疡和/或菌斑以及症状完全或部分缓解）和治疗结束后 4 周的临床复发率（初始治愈或改善后，体征或症状复发）相似（表 16）。

在 2 个治疗组中，真菌根除率（治疗结束时，第 14 天的定量培养中不存在菌落形成单位）以及真菌复发率（治疗结束后 4 周）也相似（参见表 16）。

在 2 个治疗组中，真菌应答率也相似（泊沙康唑 68.0%、氟康唑 68.1%），其中成功标准为治疗后定量培养中菌落形成单位数 ≤ 20（CFU/mL）。这个结果的临床显著性未知。

泊沙康唑口服混悬液研究 4 是一项在出现氟康唑或伊曲康唑难治性口咽念珠菌病的 HIV 感染患者中进行的、关于泊沙康唑口服混悬液的非对照研究。如果经过标准疗程，即氟康唑 ≥ 每日 100 mg，至少连续 10 天或伊曲康唑每日 200 mg，至少连续 10 天后口咽念珠菌病未获得改善或加重并且在泊沙康唑治疗前 14 天以上未停止氟康唑或伊曲康唑治疗，则认为口咽念珠菌病为难治性。在 199 名入选这项研究的受试者中，89 名受试者满足难治性感染的严格标准。

45 名出现难治性口咽念珠菌病的受试者接受了泊沙康唑口服混悬液 400 mg，每日 2 次，为期 3 天治疗，之后接受 400 mg，每日 1 次，为期 25 天治疗，并可选择在为期 3 个月的维持期内继续接受治疗。经过剂量调整后，另有 44 名受试者接受了泊沙康唑 400 mg，每日 2 次，为期 28 天治疗。在为期 4 周的治疗后，通过临床成功（治愈或改善）率对泊沙康唑的有效性进行评估。临床成功率为 74.2%（66/89）。初始和修正给药方案的临床成功率相似（分别为73.3% 和 75.0%）。

遗传毒性

泊沙康唑 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠给予最大剂量 180 mg/kg（以健康志愿者的稳态血浆浓度计，暴露量为口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案的 1.7 倍）或雌性大鼠给予 45 mg/kg（暴露量为口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案的 2.2 倍），泊沙康唑对生育力未见影响。

在妊娠大鼠器官生成期（妊娠第 6 天至第 15 天）给予泊沙康唑剂量 ≥ 27 mg/kg（以健康志愿者的稳态血浆浓度计，暴露量为口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案的 ≥ 1.4 倍）可导致母体毒性（摄食减少和体重增长减少）和子代骨骼畸形（颅骨畸形和肋骨缺失）。在大鼠中，未观察到母体毒性和子代骨骼畸形的剂量（无效应剂量）为 9 mg/kg（暴露量为口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案的 0.7 倍）。在兔中，最大剂量 80 mg/kg 下未观察到畸形。在兔中，未见影响剂量为 20 mg/kg，而大剂量 40 和 80 mg/kg 可导致吸收胎增加，这些剂量下的暴露量分别为口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案的 2.9 或 5.2 倍。在家兔中，80 mg/kg 剂量下可观察到雌性动物体重增长减少和产仔数减少。

在大鼠中进行了生殖、围产期和产后发育研究。当暴露量低于人体治疗剂量时，泊沙康唑可导致骨骼异常和畸形、难产、孕期延长、平均每窝仔数减少以及出生后生存能力降低。在兔试验中，当泊沙康唑的暴露量超过治疗剂量时会产生胚胎毒性。与其它唑类抗真菌药物相同，这些生殖毒性与给药影响甾体激素的生成有关。

致癌性

在为期 2 年给予高于临床剂量的泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性试验中，未观察到药物相关的肿瘤。在一项为期 2 年的致癌性试验中，大鼠经口给予泊沙康唑最大剂量为 20 mg/kg（雌性）或 30 mg/kg（雄性），根据摄入高脂膳食（口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案）的健康志愿者中的稳态 AUC 计算，上述剂量产生的暴露量分别为该方案的 3.9 或 3.5 倍。在小鼠试验中，经口给药最大剂量为每日 60 mg/kg，暴露量为口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案的 4.8 倍。

其他

与其它唑类抗真菌药相同，在重复给药毒性试验中发现泊沙康唑对甾体激素的合成具有抑制作用。大鼠和犬毒性试验发现，当暴露量达到或者高于人治疗剂量时会产生肾上腺抑制作用。

在给药 ≥ 3 个月的犬毒性试验中，当全身暴露量小于人治疗剂量暴露量时，可观察到神经元磷脂质病。在给药 1 年的猴毒性试验中，未观察到上述改变。在犬和猴中进行的为期 12 个月的神经毒性试验中，当全身暴露量大于人治疗剂量暴露量时，未观察到对中枢或外周神经系统的影响。

在大鼠中进行的为期 2 年的试验中，可观察到导致肺泡扩张和阻塞的肺磷脂质病。这些结果不一定代表在人中有功能改变的可能性。

在猴中进行的重复给药的安全药理学试验中，当最大血浆浓度是人治疗剂量（300 mg 静脉输注给药）血浆浓度的 8.9 倍时，未观察到对心电图的影响，包括对 QT 和 QTc 间期的影响。在大鼠中进行的重复给药的安全药理学试验中，当全身暴露量是人治疗剂量暴露量的 2.2 倍时，超声心动图未提示心脏失代偿。在大鼠和猴中，当全身暴露量分别为人治疗剂量暴露量的 2.2 倍和 8.9 倍时，可观察到收缩压和动脉血压升高（最高 29 mmHg）。

在一项非临床研究中，2 周龄幼犬连续 6 周静脉注射泊沙康唑 10 mg/kg/天，观察到给药组动物脑室扩大的发生率有所增加。在此后的 5 个月恢复期结束后，对照组和给药组动物脑室扩大的发生率未见差异。给药组犬均未见神经、行为或发育异常。泊沙康唑经口给药时，幼犬（4 日到 9 月）未见类似的脑室异常变化。在另外的研究中，10 周龄犬连续 13 周静脉注射泊沙康唑并给予 9 周的恢复期，或 31 周龄犬连续给药 3 个月，治疗组和对照组均无药物相关的脑室扩大事件。