利妥昔单抗注射液（皮下注射）（罗氏制药）

1400 mg（11.7 mL）/瓶

利妥昔单抗静脉制剂在初治的 DLBCL/BL/BAL/BLL 儿童患者（年龄 ≥ 6 个月至<18 岁）中的安全性特征在类型、性质和严重程度上与成人 NHL 和 CLL 患者中的已知安全性特征基本一致。3 岁以下 B-NHL 患者的可用数据有限。

利妥昔单抗静脉制剂不应用于<6 个月的 CD20 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤儿童患者。

药品说明书的其他章节描述了下列有临床意义的不良反应：

• 皮肤粘膜反应（见【注意事项】）

• 乙型肝炎再激活，包括暴发性肝炎（见【注意事项】）

• 进行性多灶性白质脑病（见【注意事项】）

• 超敏反应和其他给药反应（见【注意事项】）

• 肿瘤溶解综合征（见【注意事项】）

• 感染（见【注意事项】）

• 心律失常类疾病（见【注意事项】）

• 肠梗阻和肠穿孔（见【注意事项】）

由于临床试验是在多种不同条件下进行的，因此药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与其他药物临床试验中的发生率进行比较，并且可能未能反映临床实践中观察到的发生率。

下文描述的数据反映了 3 项对照试验中 751 名患者的利妥昔单抗皮下制剂暴露时间，暴露时间范围为单次注射至治疗达 27 个月。

患者人群包括 382 名滤泡性淋巴瘤（FL）患者、369 名弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。中位年龄为 60 岁（范围：18-85 岁）：49% 为男性，87% 为白人。在 SABRINA 研究中，FL 患者在接受完整剂量的利妥昔单抗静脉制剂输注后，接受利妥昔单抗皮下制剂联合化疗给药 7 个周期（共计 8 个周期联合化疗给药）或作为单药治疗给药 12 个周期（维持治疗）。在 MabEase 研究中，DLBCL 患者在接受完整剂量的利妥昔单抗静脉制剂输注后，接受利妥昔单抗皮下制剂联合化疗给药 7 个周期（共计给药 8 个周期）。

在 SABRINA 研究的 FL 患者中，利妥昔单抗皮下制剂最常见的不良反应（发生率 ≥ 20%）包括：感染、中性粒细胞减少症、恶心、便秘、咳嗽和疲乏。

在 MabEase 研究的 DLBCL 患者中，利妥昔单抗皮下制剂最常见的不良反应（发生率 ≥ 20%）包括：感染、中性粒细胞减少症、脱发、恶心和贫血。

利妥昔单抗皮下制剂的给药相关反应（ARR）定义为注射后 24 小时内发生的所有与利妥昔单抗皮下制剂给药相关的不良反应。

在 FL/DLBCL 患者中，利妥昔单抗皮下制剂联合化疗的 ARR 发生率为 34%，最常见的 ARR 包括：注射部位红斑（5%）、寒战（3%）、呼吸困难、红斑、潮红、注射部位疼痛、恶心、瘙痒、发热、皮疹和咽喉刺激（各 2%）。在 FL 维持治疗中，ARR 的发生率为 20%。最常见的 ARR 包括：注射部位红斑（7%）、红斑（4%）、注射部位疼痛/水肿、肌痛和皮疹（各 2%）。

除局部皮肤反应外，利妥昔单抗皮下制剂报告的其他不良反应的发生率和特征均与利妥昔单抗静脉制剂相当。在 FL/DLBCL 患者中，利妥昔单抗静脉制剂联合化疗相比利妥昔单抗皮下制剂联合化疗的不良反应总体发生率为 93% vs 95%（BSA ≤ 1.73m²）、89% vs 93%（1.73m² ≤ BSA ≤ 1.92m²）以及 94% vs 94%（BSA>1.92m²）。

表 1 中的数据来自 SABRINA 研究，该研究是一项在初治 FL 患者中进行的两阶段、随机、对照研究。该研究对接受利妥昔单抗皮下制剂联合 CHOP 或 CVP 继以利妥昔单抗皮下制剂维持治疗的患者（n = 197）与接受利妥昔单抗静脉输注联合 CHOP 或 CVP 继以利妥昔单抗静脉输注维持治疗的患者（n = 210）进行了比较。

大多数患者完成了所有 8 个周期的化疗联合治疗（利妥昔单抗皮下制剂治疗组中 91% 的患者 vs 利妥昔单抗静脉制剂治疗组中 90% 的患者）。此外，每个治疗组中 69% 的患者完成了所有 20 个周期的联合治疗 + 维持治疗。利妥昔单抗皮下制剂与利妥昔单抗静脉制剂治疗组中患者的中位暴露持续时间相似（每个治疗组均为 27.1 个月）。

在两个治疗阶段内，治疗组间的总体人口统计学和基线特征分布均衡。但研究中接受随机分组的女性患者（53%）多于男性患者（47%），利妥昔单抗皮下制剂治疗组中的女性患者比例（女性患者占 59%）高于利妥昔单抗静脉制剂治疗组（48%）。在第 1 阶段和第 2 阶段汇总人群中，治疗组间基线人口统计学的其他方面也分布均衡，体现在患者中位年龄为 57 岁（利妥昔单抗皮下制剂治疗组为 56.0 岁[范围：28-85 岁]，利妥昔单抗治疗组为 57 岁[范围：28-86 岁]），中位 BSA 为 1.83m²（利妥昔单抗皮下制剂和利妥昔单抗静脉制剂治疗组分别为 1.80 和 1.84m²）。

利妥昔单抗皮下制剂和静脉制剂治疗组中所有不良反应的发生率分别为 96% 和 95%（表 1）。利妥昔单抗皮下制剂和静脉制剂治疗组中分别有 55% 和 53% 的患者报告了 3-4 级不良反应。利妥昔单抗皮下制剂和静脉制剂治疗组中分别有 37% 和 34% 的患者报告了严重不良反应。最常见的不良反应（任何治疗组中 ≥ 20% 的患者发生）包括：感染、中性粒细胞减少症、恶心、便秘、咳嗽和疲乏。

共 36 名患者死亡，包括利妥昔单抗皮下制剂治疗组中的 14/197 名（7%）患者和利妥昔单抗静脉制剂治疗组中的 22/210 名（10%）患者。在这 36 名患者中，19 名患者（利妥昔单抗皮下制剂治疗组中的 7 名患者[4%]vs 利妥昔单抗静脉制剂治疗组中的 12 名患者[6%]）因不良反应而死亡，13 名患者（利妥昔单抗皮下制剂治疗组中的 6 名患者[3%]vs 利妥昔单抗静脉制剂治疗组中的 7 名患者[3%]）因疾病进展而死亡。

对利妥昔单抗皮下制剂联合化疗及维持治疗期间皮下给药途径并发的给药相关反应（ARR）发生率进行了评估。30 名患者（15%）在利妥昔单抗皮下制剂首次给药（第 2 个疗程）期间发生了 ARR。

后续疗程中 ARR 的发生率普遍降低，第 3 个疗程时有 18 名患者（9%）报告，第 4 个疗程时有 13 名患者（7%）报告，第 5 个疗程和第 6 个疗程时有 11 名患者（6%）报告，第 7 个疗程时有 12 名患者（7%）报告，第 8 个疗程时有 8 名患者（4%）报告。在利妥昔单抗皮下制剂单药维持治疗期间，每个疗程的 ARR 发生率均 ≤ 7%，共有 24 名患者（14%）报告 ARR。1-2 级 ARR 占 ARR 总数的 96%。2 名患者在第 2 个疗程利妥昔单抗皮下制剂首次给药期间报告了 3 级 ARR。在报告的 ARR 中，利妥昔单抗皮下制剂治疗组的 32 名患者报告了局部皮肤反应。这些事件在事件发生后 2 天（中位值[范围：1-37 天]）内痊愈。上述局部皮肤反应大多为 1 级和 2 级，有 31 名患者（16%）报告。

表 2 中的数据来自 MabEASE 研究，该研究是一项比较性、随机、平行分组、多中心研究，旨在研究利妥昔单抗皮下制剂（n = 369）联合 CHOP（R-CHOP）治疗方案相比 375 mg/m²静脉输注利妥昔单抗静脉制剂（n = 203）联合 CHOP（R-CHOP）治疗方案在初治 CD20 阳性 DLBCL 患者中的有效性。

接受利妥昔单抗皮下制剂或静脉制剂治疗的 82% 的患者完成了所有 8 个疗程的研究治疗。在利妥昔单抗皮下制剂和静脉制剂治疗组中，每组患者的利妥昔单抗暴露中位持续时间均为 4.9 个月。

人口统计学特征治疗组间分布均衡。大多数患者为白人（79%），54% 的患者为男性。患者的中位年龄为 64 岁，中位 BSA 为 1.83m²。

两个治疗组间所有不良反应（利妥昔单抗皮下制剂[94%]vs 利妥昔单抗静脉制剂[92%]）（表 2）、3-4 级不良反应（利妥昔单抗皮下制剂[63%]vs 利妥昔单抗静脉制剂[57%]）和严重不良反应（利妥昔单抗皮下制剂[42%]vs 利妥昔单抗静脉制剂[37%]）的发生率大体相当。常见的不良反应（任何治疗组中 ≥ 20% 的患者发生）包括：中性粒细胞减少症、脱发、恶心和贫血。

共有 91 名患者（16%）死亡，包括利妥昔单抗皮下制剂组 369 名患者中的 58 名（16%）和利妥昔单抗静脉制剂组 203 名患者中的 33 名（16%）。在这些患者中，44 名患者（利妥昔单抗皮下制剂治疗组中的 29 名患者[8%]vs 利妥昔单抗静脉制剂治疗组中的 15 名患者[7%]）因不良反应而死亡，35 名患者（利妥昔单抗皮下制剂治疗组中的 22 名患者[6%]vs 利妥昔单抗静脉制剂治疗组中的 13 名患者[6%]）因疾病进展而死亡。感染性肺炎（利妥昔单抗皮下制剂治疗组中的 4 名患者 vs 利妥昔单抗静脉制剂治疗组中的 1 名患者）、脓毒性休克（利妥昔单抗皮下制剂治疗组中的 2 名患者 vs 利妥昔单抗静脉制剂治疗组中的 3 名患者）和心脏停搏（利妥昔单抗皮下制剂治疗组中的 1 名患者 vs 利妥昔单抗静脉制剂治疗组中的 3 名患者）为最常导致死亡的不良反应。

利妥昔单抗皮下制剂治疗组与利妥昔单抗静脉制剂治疗组间给药相关反应的发生率保持均衡（28%vs29%）。利妥昔单抗皮下制剂治疗组和利妥昔单抗静脉制剂治疗组中 1-2 级 ARR 分别占 ARR 总数的 97% 和 80%。在报告的 ARR 中，利妥昔单抗皮下制剂治疗组的 17 名患者报告了局部皮肤反应。这些事件在事件发生后 2 天（中位值[范围：1-32 天]）内痊愈。上述局部皮肤反应大多为 1 级和 2 级，有 16 名患者（4%）报告。

与所有治疗性蛋白质一样，本品可能具有免疫原性。抗体形成的检出高度依赖于检测的灵敏度和特异性。此外，检测中观察到抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能会受多种因素的影响，包括检测方法、样本处理、样本采集时间、伴随用药和原发疾病。出于上述原因，将下述研究中利妥昔单抗皮下制剂和利妥昔单抗静脉制剂抗体发生率与其他研究中的抗体发生率或其他产品抗体发生率之间的对比可能会受到误导。

在 SABRINA 研究中，初治滤泡性淋巴瘤患者接受利妥昔单抗皮下制剂或利妥昔单抗静脉制剂联合 CVP 或 CHOP 治疗后，利妥昔单抗皮下制剂治疗组中治疗诱导/增强的抗利妥昔单抗抗体发生率与利妥昔单抗静脉制剂治疗组相似（利妥昔单抗皮下制剂治疗组中 2.0%vs 利妥昔单抗静脉制剂治疗组中 1.9%）。利妥昔单抗皮下制剂治疗组和利妥昔单抗静脉制剂治疗组中治疗诱导/增强的抗重组人玻璃酸酶抗体发生率分别为 15% 和 8%，随访期间两个队列中发现存在抗重组人玻璃酸酶抗体的患者总体比例基本保持不变。所有抗重组人玻璃酸酶抗体检测阳性患者在研究期间任何时间点时中和抗体检测结果均呈阴性。

利妥昔单抗皮下制剂治疗后抗利妥昔单抗或抗重组人玻璃酸酶抗体形成的临床意义未知。

本节中所报告的（罕见、非常罕见）发生率基于估计的市场销售情况以及自发性报告数据。在利妥昔单抗产品上市后的使用过程中，已经报告了另外一些与静脉输注给药相关的严重病例（见【注意事项】）。

作为利妥昔单抗产品安全性的上市后持续监察部分，已经观察到下列严重不良反应：

主要在原先有心脏病史和/或使用有心脏毒性的化疗的患者中观察到心力衰竭、心肌梗塞等严重心脏事件，其中多数伴有输液反应。脉管炎，非常罕见，主要为皮肤脉管炎，如白细胞破碎性脉管炎。

罕见呼吸衰竭/呼吸功能不全和肺浸润等输液反应。除了输注相关的肺疾病，间质性肺疾病（有些致命性后果）也有报道。

有报道与输注相关的急性可逆血小板减少症。

罕见严重大疱性皮肤反应，包括某些致命的中毒性表皮坏死溶解和史蒂文斯-约翰逊综合征的个案报告。

有报道可逆性后部脑病综合症（PRES）和可逆性后部白质脑病综合症（RPLS）。体征和症状包括伴或不伴相关高血压的视力障碍、头痛、癫痫和精神状态改变。诊断 PRES/RPLS 需要由脑显像确认。报告的病例已识别 PRES/RPLS 的风险因素，包括患者潜在疾病、高血压、免疫抑制剂治疗和/或化疗。

罕见伴或不伴周围神经病变的颅神经病变。利妥昔单抗产品治疗结束后的不同时间，乃至几个月后发生颅脑神经病变的症状和体征，如严重的视力丧失、听力丧失，其他感觉丧失和面瘫。

血清疾病样反应，罕有报告。

在接受利妥昔单抗产品和细胞增殖抑制药化疗的患者中，已报告发生乙型肝炎再激活的病例，包括暴发性肝炎（见【注意事项】）。其它的严重病毒感染，在接受利妥昔单抗产品的治疗中已有报道，包括新感染、再激活或者感染加重，其中有些为致命性感染。大多数患者是在使用利妥昔单抗产品的同时联合使用化疗药物，或者作为造血干细胞移植治疗的一部分。这些严重的病毒感染可由疱疹病毒（巨细胞病毒 CMV，水痘-带状疱疹病毒和单纯性疱疹病毒），JC 病毒（进行性多灶性白质脑病（PML）见【注意事项】）及丙型肝炎病毒等引起。

有 Kaposi's 肿瘤史的患者使用利妥昔单抗产品后曾观察到 Kaposi's 肿瘤进展。这些病例是在未批准适应症中观察到的，大多数患者都是 HIV 阳性。

在接受利妥昔单抗产品联合化疗的非霍奇金淋巴瘤患者中，观察到有胃肠穿孔发生，某些情况下甚至导致死亡。

中性粒细胞减少症：最后一次输注利妥昔单抗产品以后四个星期后，罕见中性粒细胞减少症。

在利妥昔单抗产品上市后研究中，开始治疗后观察到了血清 IgM 水平的一过性升高，这可能与血粘度过高和相关症状有关。一过性升高的 IgM 水平通常可在 4 个月内恢复到基线水平。

对利妥昔单抗及其辅料或鼠类蛋白过敏患者应禁用利妥昔单抗产品。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原 CD20 结合。CD20 抗原位于前 B 和成熟 B 淋巴细胞表面，利妥昔单抗与 B 细胞上的 CD20 抗原结合后，启动免疫反应介导 B 细胞溶解。B 细胞溶解的机制可能包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC），抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。

利妥昔单抗皮下制剂含有利妥昔单抗和重组人玻璃酸酶。玻璃酸是一种存在于皮下组织细胞外基质中的多糖，可被天然存在的玻璃酸酶解聚。与间质基质的稳定结构成分不同，重组人玻璃酸的半衰期约为 0.5 天。重组人玻璃酸酶可通过解聚玻璃酸增加皮下组织的渗透性。在给药剂量下，利妥昔单抗皮下制剂中的重组人玻璃酸酶在局部起作用。重组人玻璃酸酶作用是可逆的，皮下组织的渗透性在 24-48 小时内可恢复。在小型猪皮下注射给药试验中，重组人玻璃酸酶可升高利妥昔单抗进入系统循环的吸收率。

参见【药理毒理】相关内容。

当利妥昔单抗产品首次给药后，外周 B 细胞计数下降至正常水平以下。因血液恶性肿瘤而接受治疗的患者，当治疗 6 个月后，B 细胞计数开始恢复，通常在完成治疗后 12 个月内恢复至正常水平，尽管有些患者的 B 细胞恢复可能需要较长时间。

尚未获得遗传药理学数据。

在对利妥昔单抗静脉给药诱导治疗有应答的 FL 患者中，在进行至少 1 个疗程利妥昔单抗静脉制剂静脉给药 375 mg/m²治疗后，进行固定剂量 1400 mg 利妥昔单抗皮下制剂皮下给药维持治疗。利妥昔单抗皮下制剂每 2 个月给药方案（q2m）与利妥昔单抗静脉制剂 q2m 方案给药后，预测的中位 C_max相似，分别为 201 和 209 μg/mL。同样，利妥昔单抗皮下制剂每 3 个月给药方案（q3m）与利妥昔单抗静脉制剂 q3m 方案给药后，预测的中位 C_max也相似，分别为 189 和 184 μg/mL。利妥昔单抗皮下给药组中的中位 t_max大约为 3 天，利妥昔单抗静脉给药组的 t_max为输注结束时或接近输注结束时。

初治 FL 患者，在第 1 疗程接受利妥昔单抗静脉制剂静脉给药 375 mg/m²治疗后，接受了 6 个疗程（每 3 周给药一次）固定剂量 1400 mg 利妥昔单抗皮下制剂皮下给药诱导治疗，均与化疗联用。第 7 个疗程时的血清利妥昔单抗 C_max在两个治疗组之间相似：利妥昔单抗静脉给药和利妥昔单抗皮下给药组的几何平均（CV%）值分别为 250.63（19.01）μg/mL 和 236.82（29.41）μg/mL，基于此得到的几何平均值比（C_max，SC/C_max，IV）为 0.941（90%CI：0.872，1.015）。

基于群体药代动力学分析，估计绝对生物利用度为 64.6%（95%CI：63.4-65.9）。

既往未经治疗的 CD20 阳性 DLBCL 中国患者以 1：1 的比例随机接受利妥昔单抗皮下制剂（第 1 周期利妥昔单抗静脉制剂 375 mg/m²治疗后，随后 7 个周期利妥昔单抗皮下制剂 1400 mg 固定剂量皮下给药）或利妥昔单抗静脉制剂 375 mg/m²（持续 8 个周期），均联合 6 或 8 个周期的 CHOP 化疗，每 3 周给药一次。第 7 周期时，两个治疗组的血清利妥昔单抗 C_max相当，利妥昔单抗静脉给药组和利妥昔单抗皮下给药组的 C_max几何平均值（CV%）分别为 255（14.6）μg/mL 和 228（28.3）μg/mL。利妥昔单抗皮下给药组的中位 t_max约为 2 天，而利妥昔单抗静脉给药组的 tm&x 发生在输注结束时或接近输注结束时。

根据群体药代动力学分析，估计绝对生物利用度为 63.4%。

在研究 YO42207 和 BO22334 中接受利妥昔单抗静脉制剂或利妥昔单抗皮下制剂联合化疗的 449 例患者的群体药代动力学分析中，非特异性清除率（CL₁）的群体估计值、初始特异性清除率（CL₂）（可能由 B 细胞或肿瘤负荷引起）和中央室分布容积（V₁）分别为 0.199L/天、0.354L/天和 4.38L。利妥昔单抗皮下制剂的估计中位终末消除半衰期为 32.8 天（范围：18.8 天-86.1 天）。BSA 被确定为主要协变量。所有清除率和容积参数均随体型增大而增加。

在研究 BO22334 中，1400 mg 利妥昔单抗皮下制剂 q3w 治疗方案与 375 mg/m²利妥昔单抗静脉制剂 q3w 治疗方案间，BSA 与第 7 个疗程的暴露比之间观察到效应。在具有低、中和高 BSA（低 BSA ≤ 1.70m^2；中 BSA>1.70m²且<1.90m²；高 BSA ≥ 1.90m²）的患者中，C_trough比分别为 2.29、1.31 和 1.41。相应的 AUC_τ比分别为 1.66、1.17 和 1.32。

在研究 YO42207 中，仅在 5 例患者中检测到抗利妥昔单抗抗体，其中 3 例患者在治疗中出现抗利妥昔单抗反应阳性，未导致药代动力学、安全性或疗效发生任何临床相关变化。

尚未直接研究利妥昔单抗的代谢。抗体药物主要通过分解代谢清除。

参见药代动力学“分布”项下内容。

并无证据表明利妥昔单抗药代动力学与年龄和性别具有临床相关性。

尚未获得肾功能不全患者的药代动力学数据。

尚未获得肝功能不全患者的药代动力学数据。

在利妥昔单抗皮下给药后的儿科患者中没有可用的药代动力学数据。

SABRINA 研究是一项随机、两阶段、开放性、多中心研究，本研究共入组了 410 名初治且需要治疗的 CD20 阳性 1、2 或 3a 级滤泡性淋巴瘤患者。第 1 阶段和第 2 阶段的研究设计相同。患者随机（以 1：1 的随机化比例）接受 375 mg/m²利妥昔单抗静脉制剂输注达 8 个疗程，或接受 1 个疗程的 375 mg/m²利妥昔单抗静脉制剂输注后接受 7 个疗程的利妥昔单抗皮下制剂 1400 mg/23400U 给药（每 3 周一次），两种治疗方案均联合共计 6-8 个疗程的 CHOP 或 8 个疗程的 CVP 化疗。患者在 4 个疗程后接受中期肿瘤评估。接受 R-CHOP 治疗并在中期评估时达到 CR、CRu、PR 或 SD 的患者可再接受 4 个疗程的 R-CHOP 治疗，或接受 2 个疗程的 R-CHOP 治疗随后接受 2 个疗程的利妥昔单抗静脉制剂或利妥昔单抗皮下制剂单药治疗（共计 8 个疗程的利妥昔单抗静脉制剂或利妥昔单抗皮下制剂），具体取决于患者随机分配的治疗组。联合化疗治疗后至少达到 PR 的患者将继续接受利妥昔单抗静脉制剂或利妥昔单抗皮下制剂单药维持治疗，每 8 周一次，持续达 24 个月（共计 12 个疗程的维持治疗）。

按以下因素对随机化进行分层：基础背景化疗方案（CHOP vs CVP）、滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）（低风险 vs 中风险 vs 高风险）和地区（欧洲和北美洲 vs 南美洲和中美洲 vs 亚洲）。

第 1 阶段的主要结局指标为每 3 周一次利妥昔单抗联合化疗第 7 个疗程时估计的利妥昔单抗实测血清 C_{trough sc}/C_{trough IV} 比。第 2 阶段的主要结局指标为研究者评估的 ORR，包括化疗联合治疗结束时的 CR、CRu 和 PR。其他结局指标为化疗联合治疗结束时的 CRR（CR 和 CRu）、维持治疗结束时的 ORR 和 CRR 以及至事件发生时间终点（无进展生存期[PFS]和总生存期[OS]）。

在所有随机分组患者中，中位年龄为 57 岁（范围：28 至 86 岁），53% 为女性，86% 为白人。中位 BSA 为 1.83m²。45% 的患者存在高风险 FLIPI 评分，34% 的患者存在中风险 FLIPI 评分，54% 的患者为 Amn Arbor IV 期疾病。90% 的患者完成了所有 8 个疗程的化疗联合治疗，70% 的患者同时完成了 20 个疗程的联合治疗和维持治疗。两组的中位治疗持续时间均为 27.1 个月。两组接受的疗程中位数均为 20。

第 1 阶段中主要终点的药代动力学结果（第 7 个疗程时利妥昔单抗的 C_trough[即，第 7 个疗程利妥昔单抗给药后 21 天]）证实，在接受化疗联合治疗的患者中利妥昔单抗皮下制剂 1400 mg/23400U 非劣效于 375 mg/m²利妥昔单抗静脉制剂（见【临床药理学】）。疗效结果见表 4。

一项 II 期、比较性、开放性、随机、多中心研究在既往未经治疗的 CD20 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤中国患者中比较利妥昔单抗皮下制剂与利妥昔单抗静脉制剂分别联合 CHOP 的药代动力学、有效性和安全性。在第 8 周期给药前测量第 7 周期的血清利妥昔单抗 C_trough，以证明利妥昔单抗皮下制剂 C_trough非劣效于利妥昔单抗静脉制剂 C_trough（双侧 90%CI 的下限应高于 0.80）。研究共有 50 例患者接受随机，26 例患者分配到利妥昔单抗皮下制剂组，24 例患者分配到利妥昔单抗静脉制剂组。利妥昔单抗皮下制剂组患者在第一周期接受利妥昔单抗静脉制剂后继续 7 个周期的利妥昔单抗皮下制剂治疗；利妥昔单抗静脉制剂组患者接受 8 个周期的利妥昔单抗静脉制剂治疗，两组患者均联合 6 或 8 个周期 CHOP 化疗，每 3 周为一个周期。利妥昔单抗静脉制剂给药为标准剂量 375 mg/m²，利妥昔单抗皮下制剂给予固定剂量 1400 mg。IRC 根据 2014 年 Lugano 恶性淋巴瘤缓解标准评估的结果显示，利妥昔单抗皮下制剂 1400 mg 给药与利妥昔单抗静脉制剂 375 mg/m²疗效相当：利妥昔单抗皮下制剂组治疗结束时 CR 率 80.8%，ORR 80.8%：利妥昔单抗静脉制剂组 CR 率 62.5%，ORR 66.7%。

尚未进行利妥昔单抗的遗传毒性研究。

尚未进行重组人玻璃酸酶遗传毒性研究。

尚未进行利妥昔单抗皮下制剂的生殖毒性研究。以下为利妥昔单抗制剂静脉给药和重组人玻璃酸酶皮下注射给药生殖毒性研究信息：

妊娠食蟹猴器官发生期（交配后 20 天至 50 天）静脉给药，交配后第 20、21、22 天连续给予利妥昔单抗 15、37.5 或 75 mg/kg/天，第 29、36、43、50 天每周 1 次给予利妥昔单抗 20、50 或 100 mg/kg/周。100 mg/kg/周剂量下的暴露量相当于人体 2 g 剂量下暴露量的 80%（以 AUC 计）。利妥昔单抗可以通过猴胎盘。暴露于药物的子代未见致畸作用，但可见淋巴组织 B 细胞减少。

完成了一项食蟹猴围产期生殖毒性试验，以评估利妥昔单抗对宫内暴露的幼仔发育的影响，包括 B 细胞及免疫功能恢复。动物连续 3 天、每天 1 次给予利妥昔单抗 0、15、75 mg/kg，随后每周 1 次给予利妥昔单抗 0、20、100 mg/kg。妊娠雌性亚组的给药时间分别为从交配后第 20 天至产后第 78 天，从交配后第 76 天至第 134 天，以及从交配后第 132 天至产后第 28 天。无论给药时间如何设置，给予利妥昔单抗的妊娠动物子代中均可见 B 细胞减少和免疫抑制。产后 6 个月内 B 细胞计数和免疫功能恢复正常。

重组人玻璃酸酶尚未进行生育力研究。猴重复皮下给予 220000U/kg/周玻璃酸酶（大于人体剂量的 90 倍）39 周，对雌雄动物生殖系统大体病理学、组织病理学和器官重量，以及精液分析、激素水平、月经周期未见明显不良影响。

在一项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠小鼠于器官发生期每天一次皮下给予重组人玻璃酸酶，在 2200000U/kg（大于人体剂量的 2700 倍）剂量下未见致畸性，可见胎仔体重降低和吸收胎数量增加；在 360000U/kg（大于人体剂量的 450 倍）未见不良影响。在一项围产期试验中，小鼠自开始哺乳至离乳每天一次皮下给予 1100000U/kg（大于人用剂量的 1300 倍）玻璃酸酶，对其子代性成熟、学习和记忆及生育力未见不良影响。

尚未进行利妥昔单抗注射液致癌性研究。

尚未进行重组人玻璃酸酶致癌性研究。