轩悦宁（吡洛西利片）

120 mg

尚未确定儿童和 18 岁以下青少年中吡洛西利的安全性和有效性。尚未获得相关数据。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由吡洛西利和/或氟维司群引起的不良反应及其近似的发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

吡洛西利联合氟维司群的安全性数据来自一项在 402 例晚期恶性实体瘤患者中进行的开放、非随机、I/II 期临床试验（XZP-3287-1001 研究，其中 392 例为晚期乳腺癌患者，有 95 例接受了吡洛西利联合氟维司群治疗），和一项在 305 例既往内分泌治疗后疾病进展的晚期乳腺癌患者中进行的双盲、随机、对照、III 期临床试验（XZP-3287-3001 研究，其中 204 例患者接受了吡洛西利联合氟维司群治疗，101 例患者接受了安慰剂联合氟维司群治疗）。

吡洛西利联合氟维司群组的所有患者的中位吡洛西利暴露时间为 396.0 天，中位相对剂量强度为 96.15%，其中 36.5% 的患者因不良反应下调吡洛西利的剂量。

两项研究中，吡洛西利联合氟维司群用于晚期乳腺癌最常见（发生率 ≥ 10%）的不良反应包括腹泻（93.6%）、中性粒细胞计数降低（90.3%）、白细胞计数降低（88.6%）、贫血（72.9%）、丙氨酸氨基转移酶升高（54.5%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（50.8%）、血肌酐升高（48.5%）、恶心（46.8%）、呕吐（43.8%）、血小板计数降低（43.5%）、高甘油三酯血症（40.1%）、高胆固醇血症（37.1%）、体重降低（33.8%）、高尿酸血症（30.8%）、低钾血症（28.8%）、食欲减退（28.1%）、乏力（27.8%）、腹痛（24.7%）、皮疹（24.4%）、尿路感染（23.7%）、血乳酸脱氢酶升高（21.4%）、低蛋白血症（20.7%）、γ-谷氨酰转移酶升高（15.7%）、血胆红素升高（13.0%）、血肌酸磷酸激酶升高（13.7%）、高血糖症（13.0%）、淋巴细胞计数降低（12.7%）、口腔黏膜炎（11.4%）、低磷血症（11.4%）、外周水肿（10.0%）。

发生率 ≥ 1% 的严重程度在 3 级及以上的不良反应包括中性粒细胞计数降低（34.1%）、白细胞计数降低（22.1%）、贫血（13.0%）、腹泻（10.4%）、低钾血症（8.4%）、血小板计数降低（7.4%）、高甘油三酯血症（7.0%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（4.0%）、丙氨酸氨基转移酶升高（3.7%）、皮疹（3.0%）、γ-谷氨酰转移酶升高（2.7%）、乏力（2.0%）、淋巴细胞计数降低（2.0%）、食欲减退（1.3%）、血肌酐升高（1.0%）。

吡洛西利联合氟维司群治疗后发生率 ≥ 10% 且比安慰剂联合氟维司群治疗后发生率至少高 2% 的不良反应见表 7。

吡洛西利单药治疗安全性数据来自在 171 例局部晚期、复发或转移性乳腺癌患者中进行的开放、非随机、I/II 期临床试验（XZP-3287-1001 研究）。其中，I 期单药剂量递增与扩展研究单药 480mgBID 组为 40 例，吡洛西利单药多线 II 期研究为 131 例。

171 例患者吡洛西利中位暴露时间为 169.0 天，中位相对剂量强度为 85.8%，其中 43.9% 的患者因不良反应下调吡洛西利的剂量。

最常见的不良反应（发生率 ≥ 20%）包括：腹泻（93.6%）、中性粒细胞计数降低（84.8%）、白细胞计数降低（84.2%）、呕吐（78.4%）、贫血（69.6%）、血小板计数降低（66.7%）、恶心（60.8%）、丙氨酸氨基转移酶升高（53.2%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（52.6%）、血肌酐升高（51.5%）、体重降低（40.4%）、低钾血症（39.8%）、乏力（32.2%）、腹痛（31.6%）、低蛋白血症（30.4%）、高尿酸血症（24.6%）、皮疹（24.0%）、高甘油三酯血症（23.4%）、血胆红素升高（22.2%）、高胆固醇血症（21.6%）、食欲减退（21.6%）、尿路感染（21.1%）、血乳酸脱氢酶升高（20.5%）。

发生率 ≥ 2% 的严重程度在 3 级及以上的不良反应包括：中性粒细胞计数降低（40.9%）、白细胞计数降低（30.4%）、腹泻（24.0%）、贫血（18.7%）、血小板计数降低（15.2%）、低钾血症（14.6%）、丙氨酸氨基转移酶升高（6.4%）、血胆红素升高（5.8%）、呕吐（5.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（4.7%）、高甘油三酯血症（4.7%）、γ-谷氨酰转移酶升高（4.1%）、恶心（4.1%）、皮疹（3.5%）、食欲减退（2.9%）、高血压（2.3%）、淋巴细胞计数降低（2.3%）。

吡洛西利单药 480mgBID 治疗后发生率 ≥ 10% 的不良反应见表 8。

接受吡洛西利联合氟维司群治疗的 299 例受试者中，有 90.3% 发生了中性粒细胞计数降低事件，34.1% 发生了 ≥ 3 级中性粒细胞计数降低事件，0.7% 发生了中性粒细胞计数降低严重不良事件，无致死性事件。治疗开始至首次中性粒细胞计数降低发生的中位时间为 15.0 天，至缓解的中位持续时间为 28.0 天。有 21.4% 的受试者因中性粒细胞计数降低暂停治疗；7.7% 的受试者因中性粒细胞计数降低下调剂量。

接受吡洛西利单药治疗的 171 例受试者中，有 84.8% 发生了中性粒细胞计数降低不良反应，40.9% 发生了 ≥ 3 级中性粒细胞计数降低事件，未发生中性粒细胞降低的严重不良反应，无致死性事件。治疗开始至首次中性粒细胞计数降低发生的中位时间为 15.0 天，中位持续时间为 8.0 天。有 22.8% 的受试者因中性粒细胞计数降低暂停治疗；7.0% 的受试者因中性粒细胞计数降低下调剂量。

对于发生 4 级或反复的发生 3 级中性粒细胞计数降低的患者，建议进行剂量调整（参见【用法用量】）。

接受吡洛西利联合氟维司群治疗的受试者中，腹泻是最常见的不良反应（参见表 7），任何等级腹泻的发生率为 93.6%，有 10.4% 发生了 ≥ 3 级腹泻，未发生腹泻严重不良事件，无致死性事件。治疗开始至首次腹泻发生的中位时间为 2.0 天，至缓解的中位持续时间为 2.0 天。有 5.0% 的受试者因腹泻暂停治疗；4.3% 的受试者因腹泻下调剂量。

接受吡洛西利单药治疗的受试者中，腹泻也是最常见的不良反应（参见表 8），任何等级腹泻的发生率为 93.6%，有 24.0% 发生了 3 级腹泻（无 ＞ 3 级腹泻），发生 1 例（0.6%）腹泻严重不良反应，无致死性事件。治疗开始至首次腹泻发生的中位时间为 2.0 天，腹泻持续中位时间为 2.0 天。有 8.8% 的受试者因腹泻暂停治疗；3.5% 受试者因腹泻下调剂量。

通过支持治疗（例如洛哌丁胺）和/或调整剂量，腹泻可缓解至基线或较低级别（参见【用法用量】）。

接受吡洛西利联合氟维司群治疗的受试者中，ALT 升高和 AST 升高为常见的不良反应，发生率分别为 54.5% 和 50.8%。有 3.7% 发生了 ≥ 3 级 ALT 升高事件，0.3% 发生了 ALT 升高严重不良事件，无致死性事件；有 4.0% 发生了 ≥ 3 级 AST 升高事件，未发生 AST 升高严重不良事件，无致死性事件。另有 1 例（0.3%）受试者发生转氨酶升高严重不良事件（3 级），有 4 例（1.3%）受试者发生肝功能异常严重不良事件（其中 1 例为 3 级），有 1 例（0.3%）受试者发生肝损伤严重不良事件（4 级），均未发生致死性事件。治疗开始至首次 ALT 升高发生的中位时间为 85.0 天，至缓解的中位持续时间为 29.0 天。治疗开始至首次 AST 升高发生的中位时间为 142.0 天，至缓解的中位持续时间为 29.0 天。有 3.7% 的受试者因 ALT 升高暂停治疗，1.3% 的受试者因 ALT 升高下调剂量；有 4.0% 的受试者因 AST 升高暂停治疗，1.0% 的受试者因 AST 升高下调剂量。

接受吡洛西利单药治疗的受试者中，ALT 升高和 AST 升高为常见的不良反应，发生率分别为 53.2% 和 52.6%。有 6.4% 发生了 ≥ 3 级 ALT 升高事件，1.8% 发生了 ALT 升高严重不良反应，无致死性事件；有 4.7% 发生了 ≥ 3 级 AST 升高事件，1.2% 发生了 AST 升高严重不良反应，无致死性事件。治疗开始至首次发生 ALT 升高的中位时间为 22.0 天，中位持续时间为 28.0 天；治疗开始至首次发生 AST 升高的中位时间为 29.0 天，中位持续时间为 28.0 天。有 3.5% 的受试者因 ALT 升高暂停治疗，2.3% 的受试者因 ALT 升高下调剂量；有 2.9% 的受试者因 AST 升高暂停治疗，0.6% 的受试者因 AST 升高下调剂量。有 0.6% 的受试者因 ALT/AST 升高终止治疗。

对于发生 ≥ 3 级或反复发生 2 级转氨酶升高的患者，建议进行剂量调整（参见【用法用量】）。

接受吡洛西利联合氟维司群治疗的受试者中，有 48.5% 发生血清肌酐水平升高（任何等级），1.0% 发生了 ≥ 3 级血清肌酐升高，未发生肌酐升高严重不良事件，无致死性事件。治疗开始至首次肌酐升高发生的中位时间为 30.0 天，至缓解的中位持续时间为 30.0 天。有 2.3% 的受试者因肌酐升高暂停治疗，3.0% 的受试者因肌酐升高下调剂量，0.3% 的受试者因肌酐升高终止治疗。研究中，血清肌酐升高发生于吡洛西利治疗后 1 个月左右，对症处理后在研究期间处于升高水平但基本处于稳定状态，终止治疗后一般可恢复。

接受吡洛西利单药治疗的受试者中，有 51.5% 发生血清肌酐水平升高（任何等级）不良反应，1.8% 发生了 ≥ 3 级血清肌酐升高，未发生肌酐升高严重不良反应，无致死性事件。治疗开始至首次肌酐升高发生的中位时间为 9.0 天，至缓解的中位持续时间为 29.0 天。有 2.3% 的受试者因肌酐升高暂停治疗，0.6% 的受试者因肌酐升高下调剂量，未发生因肌酐升高终止治疗的情况。

对于发生 ≥ 3 级或反复发生 2 级肌酐升高的患者，建议进行剂量调整（参见【用法用量】）。

对吡洛西利活性成分或任何辅料过敏者禁用。

吡洛西利是一种周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4 和 CDK6）的抑制剂。该激酶通过与 D-周期蛋白结合后被激活。在雌激素受体阳性（ER + ）乳腺癌细胞系中，周期蛋白 D1 和 CDK4/6 可促进视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，细胞周期进展和细胞增殖。在体外，吡洛西利可抑制 Rb 磷酸化并阻止细胞周期从 G1 期进入 S 期，导致细胞衰老和凋亡。在乳腺癌异种移植瘤模型中，吡洛西利每日持续单独给药或与抗雌激素药物联合给药可使肿瘤缩小。

【临床药理】

参见【药理毒理】相关内容。

无相关药效数据。

根据临床试验（XZP-3287-1001）的数据建立浓度-QT 模型，进行了实测浓度-QT 间期分析。基于本次实测浓度的 C-QT 分析显示，在所研究的给药剂量范围内，吡洛西利及其三个代谢物浓度的增加不会引起 QTcF 延长，且ΔQTcF 随暴露量增加没有延长趋势。

吡洛西利开展了在晚期实体瘤患者（包括晚期乳腺癌）和健康受试者中的药代动力学研究。

吡洛西利一般在口服后 2-8 h 之间达峰浓度（C_max）。在 240-480 mg BID 剂量组，患者多次口服吡洛西利片后，血药浓度时间曲线下面积（AUC）和 C_max随剂量增加而增加但不呈线性，多次给药后各剂量组存在轻度或无明显蓄积。

360 mg BID 吡洛西利多次口服给药后，吡洛西利原形药物的 C_max，ss的几何均值（几何变异系数）为 282.216 ng/mL（51.5%），C_min，ss的几何均值（几何变异系数）为 156.894 ng/mL（66.3%），T_max中位值（最小值，最大值）为 4（2，6）h。吡洛西利联合氟维司群治疗组多次给药后，吡洛西利原形药物 C_max，ss几何均值（几何变异系数）为 383.626 ng/mL（34.8%），C_min，ss几何均值（几何变异系数）为 209.386 ng/mL（41.0%），T_max中位值（最小值，最大值）为 4（2，8）h。通过群体药代动力学分析表明联合氟维司群对于吡洛西利原形药物和代谢产物的暴露影响较小。

480 mg BID 吡洛西利多次口服给药后，吡洛西利原形药物的 C_max，ss的几何均值（几何变异系数）为 403.576 ng/mL（59.8%），C_min，ss的几何均值（几何变异系数）为 257.500 ng/mL（79.4%），T_max中位值（最小值，最大值）为 4（0，8）h。

未进行人体绝对生物利用度研究。

在健康受试者中开展了食物影响研究。与空腹给药相比，受试者高脂餐后口服吡洛西利片后，AUC_0-t提高了 34.9%（几何均值比），C_max提高了 69.5%（几何均值比），达峰时间（中位数）缩短了 2 h；受试者标准餐后口服吡洛西利片，AUC_0-t提高了 19.5%（几何均值比），C_max提高了 48.5%（几何均值比），达峰时间（中位数）缩短了 3 h。表明高脂餐和标准餐后给予吡洛西利片，能够提高吡洛西利的生物利用度，缩短药物的达峰时间，并且降低胃肠系统疾病不良反应的发生率。

吡洛西利在人血浆中蛋白结合率为 81.9%。20-560 mg 给药剂量范围内，单次给药后的人体分布容积（几何均值）大约为 615-1442L。动物研究表明，吡洛西利组织分布广泛（主要集中在胃肠道，肝脏，脾脏等器官），可通过血脑屏障进入脑组织。

单次口服吡洛西利片 20-560 mg，20 mg 剂量组的 t_1/2为 26.956 h，其它剂量组 t_1/2几何均值在 12.335-16.993 h 之间。360 mg 剂量组单次给药后的 t_1/2几何均值（几何变异系数）为 12.506 h（15.6%），CL/F 的几何均值（几何变异系数）为 58.138L/h（63.2%）。480 mg 剂量组单次给药后的 t_1/2几何均值（几何变异系数）为 12.335 h（17.3%），CL/F 的几何均值（几何变异系数）为 58.457L/h（103.1%）。

代谢

体外结果表明吡洛西利的代谢由多个 CYPs 代谢酶参与，CYP3A4 是吡洛西利的主要代谢酶。口服给药后吡洛西利主要以代谢物形式从体内清除，在人体中的主要活性代谢产物为脱乙基代谢产物（XZP-3584）和氧化代谢产物（XZP-5736）。主要代谢途径为脱乙基、脱异丙基或氧化等形成各种代谢产物。

健康男性受试者单次餐后口服 360 mg/50µCi/人[¹⁴C]吡洛西利混悬液后，总放射性药物累积排泄率的平均值为 94.1%。其中，粪便的平均总排泄量占给药量的 84.6%，尿液的平均总排泄量占给药量的 9.41%。

群体药代动力学分析结果表明，年龄对各血浆暴露指标的影响较小，可能不具有临床意义。老年人（ ≥ 65 岁）（59/407）的占比为 14.5%。

根据吡洛西利在 407 例肝功能正常或轻度异常的受试者中的群体药代动力学分析，未见肝功能相关指标（如丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总蛋白、白蛋白）对吡洛西利的表观清除率和中央室表观分布容积有明显影响。

根据吡洛西利在 407 例肾功能正常或轻度异常受试者中的群体药代动力学分析，肾功能（肌酐清除率）变化对母药和代谢产物的血浆暴露水平的影响可能不具有明显的临床意义。

尚无临床遗传药理学数据。

一项双盲、随机、对照、III 期临床试验（XZP-3287-3001 研究）评价了吡洛西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗既往内分泌治疗后疾病进展的 HR 阳性 HER2 阴性晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。

研究共入组 305 例患者，按照 2：1 的比例随机接受吡洛西利（每次 360 mg，每日 2 次，28 天为一个治疗周期）联合氟维司群（每次 500 mg，分别在第 1、15、29 天给药，之后每月一次）治疗或安慰剂联合氟维司群治疗，随机分层因素为内分泌治疗耐药（原发耐药、继发耐药）和内脏转移（是、否）。治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应，或者研究者认为患者目前情况不适合继续用药或患者要求退出研究。研究的主要有效性终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括盲态独立中心审阅（BICR）评估的 PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）等。

随机的 305 例患者全部纳入全分析集（FAS）。基于 FAS，患者的中位年龄为 55 岁（范围：31 岁-74 岁），63.0% 患者为绝经后状态，37.0% 患者为绝经前或围绝经期，68.5% 患者有内脏转移，31.5% 患者为非内脏转移，仅 13.1% 的患者单纯骨转移。所有患者既往均接受过内分泌治疗后疾病进展，25.6% 患者为内分泌原发耐药，74.4% 患者为内分泌继发耐药，23.9% 患者在复发转移阶段接受过化疗。两组基线特征总体均衡可比。

结果显示，针对既往内分泌治疗后疾病进展的 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌人群，在吡洛西利联合氟维司群组研究者评估的 PFS 显著优于安慰剂联合氟维司群组，降低疾病进展/死亡风险；次要终点与主要终点保持一致的趋势。主要有效性结果总结见表 9。

一项单臂、开放、多中心 II 期研究，在既往转移阶段接受过两种及以上内分泌治疗和一种及以上化疗后疾病进展的 HR 阳性、HER2 阴性的局部晚期、复发或转移性乳腺癌人群中评价了吡洛西利单药治疗的有效性和安全性。患者接受单药吡洛西利 480 mg，每日两次，每四周为一个治疗周期的治疗，治疗直至出现疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。主要终点是独立影像（IRC）评估的 ORR；次要终点包括研究者评估的 ORR，及 IRC 和研究者评估的 PFS、DoR、DCR 和 CBR。

本研究中 100 例既往转移阶段接受过两种及以上内分泌治疗和一种及以上化疗后疾病进展的 HR 阳性 HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，中位年龄为 52.0 岁（范围：31 岁-74 岁）。全部为亚洲女性。美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态（PS）评分为 0（29.0%）或 1（71.0%）。既往晚期和/或复发和/或转移阶段治疗阶段，全部患者均接受过内分泌治疗和化疗。既往接受过中位 4 个全身系统治疗方案，其中 63% 患者 ≥ 4 个治疗方案；内分泌中位治疗线数为 2 个；化疗中位治疗线数为 1 个。所有患者均发生转移，62.0% 患者转移部位 ≥ 3 个，84.0% 患者伴有内脏转移，48.0% 患者伴有肝转移。

至数据截止日期，主要疗效终点 IRC 评估的 ORR 为 30.0%[95%CI：21.2，40.0]。IRC 评估的有效性结果总结见表 10。

研究者评估的有效性结果显示：ORR 为 22.0%[95%CI：14.3，31.4]，DCR 为 64.0%[95%CI：53.8，73.4]，CBR 为 37.0%[95%CI：27.6，47.2]，中位 DoR 为 13.08 个月[95%CI：7.556，14.784]，中位 PFS 为 7.29 个月[95%CI：5.388，9.133]。

研究中经吡洛西利单药治疗的 100 例受试者的中位 OS 为 29.01 个月[95%CI：24.279，-]。

吡洛西利的 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

吡洛西利可能损害雄性生育力。在 4 周重复给药毒性试验中，大鼠 ≥ 10 mg/kg（以 AUC 计，约为临床推荐剂量的 1.3 倍）和犬 ≥ 4 mg/kg（以 AUC 计，约为临床推荐剂量的 0.12 倍）剂量下均可见睾丸和附睾组织病理学改变。在 13 周重复给药毒性试验中，犬 ≥ 3 mg/kg 剂量下（以 AUC 计，约为临床推荐剂量的 0.21 倍）可见睾丸重量及脏体、脏脑系数降低；大鼠最高剂量 30 mg/kg（以 AUC 计，约为临床推荐剂量的 5.5 倍）时未见对雄性生殖器官的影响。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，雌性大鼠在妊娠第 6-17 天经口给予吡洛西利 5、15、45 mg/kg。给药剂量 ≥ 15 mg/kg（以 AUC 计，约为临床推荐剂量的 3 倍）时可见母体毒性及胚胎-胎仔发育毒性。给药剂量为 45 mg/kg（以 AUC 计，约为临床推荐剂量的 9.2 倍）时可见母体体重及校正体重、摄食量、子宫脏器重量及系数降低，吸收胎数、丢失率、有吸收胎孕鼠百分率、胎仔内脏及骨骼变异率及畸形率升高，活胎数、胎仔总重及均重降低。给药剂量为 15 mg/kg 时可见母体体重增重及校正体重降低，胎仔均重及雄胎仔均重降低，胎仔骨骼发育迟缓，但未见胎仔外观、内脏、骨骼畸形。吡洛西利对亲代孕鼠及胚胎-胎仔发育的未见不良反应剂量（NOAEL）为 5 mg/kg（以 AUC 计，约为临床推荐剂量的 0.78 倍）。吡洛西利可透过胎盘屏障。

吡洛西利尚未开展致癌性研究。