盐酸阿那格雷胶囊（安泽宁）

0.5 mg（按 C₁₀H₇C₁₂N₃O 计）

本品尚未在儿童患者中开展相关研究。

以下不良反应的详细内容请参见说明书【注意事项】：

由于各项临床试验的实施条件不尽相同，因此在一项药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一项药物临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，并且可能无法反映临床实践中的实际发生率。

文献资料中呈现了来自 4 项开放性临床研究的安全性数据，在 3 项研究中，对 942 名接受平均剂量约为 2 mg/天的阿那格雷治疗的患者进行安全性评估。在这些研究中，22 名患者接受了长达 4 年的阿那格雷治疗。

在随后的研究中，对 3660 名接受平均剂量约为 2 mg/天的阿那格雷治疗的患者进行了安全性评估。在这项研究中，34 名患者接受了长达 5 年的阿那格雷治疗。

阿那格雷相关的最常见不良反应为约 14% 的患者出现头痛症状，约 9% 的患者出现心悸症状，约 6% 的患者出现液体潴留和恶心症状，5% 的患者出现腹泻症状。基于阿那格雷的药理学（PDE3 的抑制作用）预期会出现这些药物不良反应。逐步的剂量调整可能有助于缓解这些不良反应。

不良反应列表：

源自国外临床研究、上市批准后安全性研究和自发报告产生的不良反应如表 1 所示。在系统器官类别中，它们列于以下标题下：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；不常见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；非常罕见（<1/10000），未知（无法根据现有数据进行估计）。在每个发生率分组中，不良反应按严重程度降序排列。

阿那格雷用于中国患者的安全性总结主要来自一项用于治疗原发性血小板增多症的随机对照临床试验。

用于治疗原发性血小板增多症的随机对照临床试验中，接受阿那格雷治疗的中位时间为 83 天，接受治疗的所有 114 例患者中，共 68 例患者发生不良反应，发生率为 59.65%，除 1 例头痛不良反应为重度外，其余不良反应的严重程度均为轻/中度。发生率大于 5% 的不良反应分别为心悸（35.09%）、头痛（21.05%）、疲乏/乏力（14.04%）、头晕（11.4%）、腹泻（6.14%）、恶心（5.26%）和外周水肿（5.26%），发生率 ≥ 5%的不良反应的详细列表见表 2。

试验中出现 1 例严重不良反应（发生率 0.88%），严重程度为中度，表现为转氨酶升高、心悸、鼻衄、发热、呼吸困难等，经对症治疗和停用阿那格雷后，症状改善，试验中发生 8 例导致停药退出的不良反应（发生率 7.02%），包括心悸 2 例、头痛 2 例、心动过速 1 例、嗜酸性粒细胞升高 1 例、肝肾功能损伤 1 例、转氨酶升高 1 例。

1. 对阿那格雷和其他辅料成分过敏患者禁止使用。

2. 患者含有罕见的遗传性半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍，不应使用本品，因为制剂中含有乳糖。

3. 严重肝损伤患者禁用。

阿那格雷降低血小板数量的机制尚不清楚。体外试验，阿那格雷可抑制巨核细胞生成所需的包含 GATA-1 和 FOG-1 在内的转录因子表达，并导致血小板生成数量减少。

作用机制

参见【药理毒理】相关内容。

在接受阿那格雷治疗的健康志愿者的血液中，发现巨核细胞发育的有丝分裂后阶段受到破坏，巨核细胞大小和倍性降低。在治疗剂量下，阿那格雷不会使白细胞计数或凝血参数产生显著变化，可能对红细胞参数产生微小但无显著临床意义的影响。活性代谢物 3-羟基阿那格雷降低血小板作用的活性和疗效与阿那格雷相似；然而，3-羟基阿那格雷的暴露量（基于血浆 AUC）比阿那格雷大约高出 2 倍。阿那格雷和 3-羟基阿那格雷均抑制环磷酸腺苷（cAMP）磷酸二酯酶 3（PDE3），3-羟基阿那格雷的活性约是阿那格雷的 40 倍（IC₅₀分别为 0.9nM 和 36nM）。PDE3 是一类可以抑制血小板聚集的药物，不会改变血小板的生成。然而，只有当阿那格雷的剂量高于通常减少血小板计数所需的剂量时，才能观察到对血小板聚集的显著抑制。

PDE3 抑制剂具有心血管作用，包括血管舒张、正性肌力和变时性。

在一项纳入 60 名健康成年男女受试者的双盲、随机、安慰剂及阳性药对照、交叉研究中，评估了阿那格雷 0.5 mg 和 2.5 mg 单剂量给药对心率和 QTc 间期延长的潜在影响。研究中观察到与剂量相关的心率增加，最大增加出现在血药浓度达峰时间（0.5-4 小时）附近。平均心率的最大变化发生在给药后 2 小时，其中 0.5 mg 剂量组增加 7.8 次/分钟，2.5 mg 剂量组增加 29.1 次/分钟。研究中观察到与剂量相关的 QTc 均值增加，基线校正后，相对于安慰剂组，阿那格雷 0.5 mg 剂量组和 2.5m 剂量组的最大平均（95% 置信区间上限）变化分别为 7.0（9.8）ms 和 13.0（15.7）ms。

遗传药理学

尚无本品的遗传药理学相关研究数据。

阿那格雷在 0.5 mg 至 2.5 mg 剂量范围内呈线性药代动力学。

吸收

阿那格雷口服给药后，至少 70% 在胃肠道吸收。受试者空腹给药后约 1 小时达到血浆药物峰浓度。

在健康志愿者中空腹和餐后服用阿那格雷的药代动力学比较结果表明，1 mg 剂量的阿那格雷与食物同服后可使 C_max降低 14%，但使 AUC 增加 20%。食物可使活性代谢物 3-羟基阿那格雷的 C_max降低 29%，但不影响其 AUC。

代谢

阿那格雷主要由 CYP1A2 代谢为活性代谢物 3-羟基阿那格雷，随后由 CYP1A2 代谢为无活性代谢物 RL603（2-氨基-5，6-二氯-3，4-二氢喹唑啉）。

消除

阿那格雷及 3-羟基阿那格雷的血浆消除半衰期分别约为 1.5 小时和 2.5 小时，当给予临床治疗剂量时，阿那格雷和 3-羟基阿那格雷的血浆药物浓度无蓄积。

排泄

尿液回收物中，阿那格雷原形药物占给药剂量的不到 1%，3-羟基阿那格雷及 RL603 约占给药剂量的 3% 和 16-20%。

原发性血小板增多症患者空腹服用阿那格雷的药代动力学数据显示，与年轻患者（22-50 岁）相比，老年患者（65-75 岁）中阿那格雷的 C_max和 AUC 分别开高 36% 和 61%，但活性代谢物 3-羟基阿那格雷的 C_max和 AUC 分别降低 42% 和 37%，这些差异可能是由于老年患者由阿那格雷转化为 3-羟基阿那格雷的体循环前代谢较低所致。

肾功能不全患者

重度肾功能不全志愿者（肌酐清除率<30 mL/分钟）单次口服 1 mg 剂量阿那格雷的药代动力学研究显示，阿那格雷的药代动力学未见显著影响。

肝功能不全患者

中度肝功能不全患者（child Pugh 评分 7-9）单次口服 1 mg 剂量阿那格雷的药代动力学研究显示，相较于健康志愿者，阿那格雷的 C_max升高 2 倍，总暴露量（AUC）升高 8 倍。此外，相较于健康志愿者，中度肝功能不全患者的 3-羟基阿那格雷的平均 C_max降低 24%，平均 AUC 升高 77%。

中国健康人群药代动力学

本品开展的一项在中国健康志愿者中的药代动力学研究，12 例健康成人受试者各周期分别空腹单次口服本品 0.5 mg、1.0 mg、2.0 mg 剂量后，阿那格雷的主要药代动力学参数详见表 3。

一项以羟基脲片为对照的多中心、随机、开放、平行、阳性药对照临床试验，评价了盐酸阿那格雷胶囊持续 12 周治疗原发性血小板增多症的有效性和安全性。研究共纳入 222 例原发性血小板增多症患者，受试者随机 1：1 分配至阿那格雷和羟基脲片对照组，其中阿那格雷组 114 例，羟基脲对照组 108 例。纳入研究的患者符合 WH0-2008 原发性血小板增多症诊断标准，且血小板计数 ≥ 600 × 10⁹/L，年龄 18-75 岁。

试验组服用盐酸阿那格雷胶囊，起始剂量为 1 mg（2 粒）/次，1 日 2 次，维持 1 周后，每周调整 1 次剂量，每次增加量为 0.5 mg/日，最大给药量为 2.5 mg/次，1 日 4 次，直至达到血小板计数减少至 ≤ 400 × 10⁹/L，维持血小板计数在 100-400 × 10⁹/L1 个月后，逐渐减量（临床医师依据具体情况决定），血小板计数若上升至 500 × 10⁹/L 时可以酌情增加剂量 0.5 mg/日，共持续治疗 12 周。对照组服用羟基脲片，初始量 1 g/日，分 2 次服用，维持 1 周后，每周调整 1 次剂量，每次增加量为 500 mg/日，维持血小板计数在 100-400 × 10⁹/L1 个月后，进一步减量维持至 10 mg/（kg*d）。当白细胞计数低于 4.0 × 10⁹/L，减少 1 片；中性粒细胞绝对值低于 1.5 × 10⁹/L 或白细胞计数低于 2.5 × 10⁹/L 时停药，共持续治疗 12 周。

主要有效性终点为临床血液学缓解率，包括完全缓解和部分缓解。完全缓解定义为，同时满足以下标准；血小板计数 ≤ 400 × 10⁹/L、无疾病相关症状（微循环障碍、瘙痒、头痛）、正常的脾脏大小、白细胞数量 ≤ 10 × 10⁹/L。部分缓解定义为，不符合完全缓解的标准，但血小板计数 ≤ 600 × 10⁹/L 或者比基线降低超过 50%。

治疗前平均血小板计数基线水平两组相似，阿那格雷组为 849.39±223.09 × 10⁹/L，羟基脲对照组为 876.27±259.47 × 10⁹/L。

主要有效性终点两组血液学缓解率比较：FAS 分析集（全分析数据集，按意向治疗（IIT）原则），阿那格雷完全缓解率 27.52%，部分缓解率 56.88%，总缓解率 84.40%；羟基脲对照组完全缓解率 36.89%，部分缓解率 48.14%，总缓解率 87.38%。PPS 分析集（符合方案数据集），阿那格雷组完全缓解率 28.42%，部分缓解率 58.95%，总缓解率 87.37%；羟基脲对照组完全缓解率 39.78%，部分缓解率 47.31%，总缓解率 87.10%，两个分析集比较结果显示差异均无统计学意义（P>0.05），详见表 4。

两组缓解率差值的单侧 97.5% 可信区间的下限，FAS 分析集为-6.38%，PPS 分析集为-9.81%，根据预先规定的非劣效界值δ = 0.10，可判定阿那格雷的临床血液学疗效非劣于羟基脲，详见表 5、对中心调整后的对照组和试验组缓解率的 RR 值（对照组/试验组），FAS 分析集为 1.0393，其双侧 95% 可信区间为 0.9303-1.1610，PPS 分析集为 0.9961，其双侧 95% 可信区间为 0.8926-1.1116，亦均满足预先规定的非劣效要求（RR 值的 95% 可信区间在 0.8-1.2 之间），详见表 6。

次要有效性终点研究结果显示：

两组血小板计数反应率比较：血小板计数反应包括完全反应和部分反应，完全反应定义为血小板计数 ≤ 400 × 10⁹/L，血小板计数部分反应定义为血小板计数 ≤ 600 × 10⁹/L 或者比基线降低超过 50%。FAS 分析集，阿那格雷组完全反应率 52.29%，部分反应率 32.11%，总反应率 84.40%；羟基联对照组完全反应率 47.57%，部分反应率 38.83%，总反应率 86.41%。PPS 分析集，阿那格雷组完全反应率 53.68%，部分反应率 33.68%，总反应率 87.37%；羟基脲对照组完全反应率 50.54%，部分反应率 35.48%，总反应率 86.02%。FAS 和 PPS 分析集两组治疗 12 周后的血小板计数总反应率比较差异均无统计学意义（p>0.05）。

两组血小板计数反应时间比较：FAS 分析集，阿那格雷组中位反应时间为 7 天，羟基脲对照组为 20 天：PPS 分析集，阿那格雷组中位反应时间为 7 天，羟基脲对照组为 20 天。FAS 和 PPS 分析集两组比较差异均有统计学意义（p = 0.0023、p = 0.0144），阿那格雷组首次服药后达到血小板反应或部分反应的时间较对照组早，起效更快。

两组血小板增多症相关症状恢复情况比较：治疗 28 天、56 天和结束后，出血、头痛、眩晕、疲乏和视觉模糊等血小板增多症相关症状恢复情况两组比较差异均无统计学意义（p>0.05）。

遗传毒性

盐酸阿那格雷 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞（L5173Y，TK + /-）基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠经口给予盐酸阿那格雷剂量达 240 mg/kg/天（以体表面积计，为人最大推荐剂量 10 mg/天的 233 倍），未见对雄性大鼠的生育力和生殖功能有明显影响。雌性大鼠经口给予阿那格雷 30 mg/kg/天（以体表面积计，为人最大推荐剂量的 29 倍）或更高剂量，可见着床前和着床后丢失增加以及活胎数减少。

妊娠大鼠经口给予盐酸阿那格雷达 900 mg/kg/天（以体表面积计，为人最大推荐剂量的 875 倍）。在 300 和 900 mg/kg/天剂量下可见幼仔发育迟缓、体重减轻； ≥ 100 mg/kg/天（以体表面积计，约为人最大推荐剂量的 97 倍）剂量时，可见骨骼骨化延迟。妊娠兔经口给予盐酸阿那格雷剂量达 20 mg/kg/天（以体表面积计，为人最大推荐剂量的 39 倍）时，未见明显胚胎-胎毒。

在围产期毒性试验中，雌性大鼠于器官生成期和哺乳期经口给予盐酸阿那格雷剂量 ≥ 60 mg/kg/天（以体表面积计，为人最大推荐剂量的 58 倍）时，可见分娩延迟或分娩障碍、未分娩母鼠及其完全发育的胎仔死亡、新生幼仔死亡率增加。大鼠在妊娠第 17 天单次经口给予[¹⁴C]-盐酸阿那格雷 3 mg/kg，在母体和子代组织中检测到药物相关的放射性。哺乳期雌性大鼠产后第 10 天单次经口给予[¹⁴C]-盐酸阿那格雷 3 mg/kg，在母乳和血液检测到药物相关的放射性。

在一项两年大鼠试验中，雄性和雌性大鼠可见肾上腺（髓质增生）、心脏（心肌肥厚和心室扩张）、肾脏（肾积水、肾小管扩张和尿路上皮增生）和骨骼（股骨狭窄）的非肿瘤性病变显著增加。雄性大鼠给予阿那格雷，胰腺组织（动脉炎/动脉周围炎、内膜增生和内侧肥大）、肾脏组织（动脉炎/动脉周围炎、内膜增生和内侧肥大）、坐骨神经组织（血管硬化）和睾丸组织（管状萎缩和血管梗塞）可见血管效应。

在一项两年大鼠致癌性试验中，30 mg/kg/天（AUC 暴露量至少为人每日 2 次、每次 1 mg 的 174 倍）剂量下可见雌性大鼠子宫腺癌发生率增加；雄性和雌性大展分别在 3 mg/kg/天和 10 mg/kg/天剂量（AUC 暴露量至少分别为人每日 2 次、每次 1 mg 的 10 倍和 18 倍）以上时可见肾上腺嗜铬细胞瘤的发生率增加。