伊班膦酸钠注射液（依佐力）

按 C₉H₂₂NO₇P₂计：1 mL：1 mg；2 mL：2 mg；3 mL：3 mg

在儿科患者中的安全性和有效性尚未建立，故不推荐 18 岁以下的患者使用。

据国外文献报道：

临床试验中的不良反应

本节主要描述了国外临床试验中观察到的与接受伊班膦酸钠治疗相关的不良反应。

不良反应频率分级按从高到低的顺序，标准如下：十分常见（ ≥ 10%），常见（ ≥ 1% 和<10%），偶见（ ≥ 0.1% 和<1%），罕见（>0.01 和<0.1%）和十分罕见（ ≤ 0.01%）。

肿瘤引起的高钙血症的治疗：

在该适应症中主要进行了五项临床试验，包括上市前和上市后临床试验（MF4104，MF4223，MF4302，MF4442，MF4490 研究），按推荐剂量静脉注射伊班膦酸钠，治疗后最常见的不良反应为体温升高。个别患者报告了流感样综合症包括发热、寒战、骨痛和/或肌肉痛。大多数情况下，这些症状在数小时或数天内消失，无需特殊治疗。表 1 列举了在五项临床试验中接受 2 mg 和 4 mg 剂量伊班膦酸钠的 352 例患者记录的不良反应（事件记录时无论因果关系判定结果如何）。

本表格汇总了上述研究中伊班膦酸钠 2 mg 和 4 mg 剂量的数据。事件记录时无论因果关系判定结果如何。

肾胜排泄钙减少通常伴随血清磷水平的下降，无需采取任何治疗措施。血清钙可能下降到低钙血症水平。

已报告的频较低的其它反应如下：

免疫系统疾病：

十分罕见：超敏反应

皮肤和皮下组织疾病：

十分罕见：血管神经性水肿

呼吸系统，胸腔和纵隔疾病：

十分罕见：支气管痉挛

对乙酰水杨酸过敏的哮喘患者在接受其它双膦酸盐治疗时，可能诱发支气管痉挛。

乳腺癌骨转移骨相关事件的预防

伊班膦酸钠在乳腺癌骨转移患者中按照推荐剂量（6 mg）进行了与安慰剂的对照临床试验（MF4265），表 2 中列出了接受伊班膦酸钠治疗组发生率高于安慰剂治疗组的可能与药物有关的常见不良反应。

其它较低频率（<1%）的不良反应如下：

感染和侵染：膀胱炎、阴道炎、口腔念珠菌感染。

良性肿瘤和恶性肿瘤（包括囊肿和息肉）：良性的皮肤赘生物。

血液和淋巴系统：贫血、恶液质。

新陈代谢和营养异常：低磷血症。

精神紊乱：睡眠障碍、焦虑、情绪不稳定。

神经系统异常：脑血管疾病、神经根损害、健忘症、偏头痛、神经痛、过度紧张、感觉过敏、口周感觉异常、嗅觉异常。

耳和内耳异常：耳聋。

心脏疾病：心肌缺血、心血管疾病、心悸。

血管疾病：高血压、淋巴水肿、静脉曲张。

呼吸系统，胸腔和纵膈疾病：肺水肿、喘鸣。

胃肠系统疾病：肠胃炎、吞咽困难、胃炎、口腔溃疡、唇炎。

肝胆疾病：胆石症。

皮肤和皮下组织异常：皮临、脱发。

肾和泌尿系统异常：尿潴留、肾囊肿。

生殖系统和乳腺疾病：盆腔疼痛。

全身和给药部位异常：低体温。

检查：血液碱性磷酸酶升高、体重降低。

损伤，中毒及医疗处置并发症：损伤、注射部位疼痛。

绝经后的妇女骨质疏松症的治疗

每日一次口服片剂

每日一次口服 2.5 mg 的伊班膦酸钠片的临床研究持续了 3 年，在 3577 例 41-82 岁的绝经后的骨质疏松症的妇女中进行，安慰剂组 1134 例，2.5 mg 每日口服伊班膦酸组 1140 例。这些临床试验纳入了原有胃肠道疾病及合并使用非甾体抗炎药、质子泵抑制剂和 H2 拮抗剂的患者。所有患者接受每日 500 mg 钙和 400 国际单位维生素 D 的治疗。每日口服 2.5 mg 的伊班膦酸钠的安全性资料与安慰剂类似，多数的不良事件是轻到中度，不会导致停药。安慰剂组的全因死亡率为 1%，2.5 mg 每日口服伊班膦酸钠组为 1.2%。严重不良事件的发生率在安慰剂组为 20%，2.5 mg 每日口服伊班膦酸钠组为 23%，患者因不良事件而退出治疗的发生率，在 2.5 mg 每日口服伊班膦酸钠组和安慰剂组中均约为 17%。总之，按照人体器官系统，每日口服伊班膦酸钠和安慰剂不存在差异，消化系统不良事件是停止治疗的主要原因。

每 3 个月一次的静脉注射的 DIVA 研究

在为期 1 年的，双盲，多中心的研究中（BM 16550），对绝经后妇女使用伊班膦酸钠注射液，每 3 个月一次的静脉给药 3 mg 和每日口服 2.5 mg 片剂进行比较，两种给药方式的安全性和耐受性资料类似，严重不良事件的发生率在每日口服伊班膦酸钠 2.5 mg 组为 8.0%，3 个月一次静脉注射伊班膦酸钠组为 7.5%。患者因为不良事件停止治疗的，每日口服 2.5 mg 伊班膦酸钠组为 6.7%，每 3 个月 3 mg 的静脉注射组为 8.5%。具体见表 4（不良事件与药物的因果关系不确定）

其它较低频率（<1%）的不良反应如下：

免疫系统：哮喘加重、超敏反应。

血管病变：静脉炎/血栓性静脉炎。

皮肤和皮下组织异常：血管性水肿、面部肿胀/水肿、荨麻疹。

骨骼肌肉和结缔组织系统异常：骨痛。

全身和给药部位异常：注射部位反应、虚弱。

上述试验进行两年后，每 3 个月一次的静脉给药 3 mg 和每日口服 2.5 mg 片剂进行比较，总体安全性显示相似。患者每 3 个月一次的静脉给药 3 mg 在一年后和二年后的总体不良反应发生率分别为 26.0% 和 28.6%，每日口服 2.5 mg 片剂为 20.4% 和 22.6%。大多数药物不良反应强度为轻度至中度。大多数药物不良反应病例都没有导致停止治疗。

类急性期反应事件

静脉使用双膦酸盐类急性期反应症状（APR）已经报道，患者类急性期反应症状的发生率在静脉治疗组较高，4% 发生在每日口服 2.5 mg 伊班膦酸钠组，10% 发生在每 3 个月 3 mg 的静脉注射伊班膦酸钠组，这些类急性期反应症状发生在静脉给药 3 天内，持续 7 天或更短时间，是按照 33 种可能的类急性期反应症状中任一症状的报告来统计的，大多数情况下，无需特殊处理，症状会在 24-48 小时消退。

注射部位的反应

注射部位的局部反应，如经常可以观察到发红或肿胀，但患者接受每 3 个月一次的伊班膦酸钢的发生率（<2%；8/469）较患者接受安慰剂注射高（<1%；1/465）在大多数情况下，反应是轻到中度。

眼部不良事件

双膦酸盐可能与眼部的炎症，如葡萄膜炎和巩膜炎有关，在某些情况下，这些不良事件不能解决，只能停止双膦酸盐的治疗。

实验室检查

口服的伊班膦酸钠未出现相对于基础值或更换任何一家实验室有临床意义的改变。与使用双膦酸盐治疗所顶期的那样，与安慰剂比较，每日口服 2.5 mg 的伊班膦酸钠可降低碱性磷酸酶的水平。

肝或肾功能不全、低钙血症和低磷血症等异常情况，伊班膦酸钠与安慰剂比较无差异。与口服的 2.5 mg 片剂相比较，没有证据表明伊班膦酸钠每 3 个月一次静脉注射可出现有临床意义的肝或肾胜功能不全的实验室异常改变。

上市后经验

目前为止，根据上市后的经验，本品静脉给药，没有新的安全性信息的报道。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：

颌骨及其他口颌面部骨坏死，包括外耳道骨坏死，在接受伊班膦酸治疗的患者中罕有报道（见注意事项）。

眼科疾病：

双膦酸盐类，包括伊班膦酸已被报道眼部炎症事件，如葡萄膜炎、表层巩膜炎和巩膜炎。在某些病例中，不良事件在停用双膦酸盐类后才缓解。

低钙血症：低钙血症（见注意事项-警告）。

肾毒性：急性肾衰（见注意事项）。

肌肉骨骼痛：骨、关节或肌肉痛（肌肉骨骼痛），描述为重度或致残（见注意事项）。

血管病变：静脉炎、血栓性静脉炎。

免疫系统疾病：

在接受伊班膦酸治疗的患者中，已有速发过敏性反应/休克病例报告，包括致死性事件报告（见注意事项-警告）。

己有变态反应，包括血管性水肿、哮喘急性发作、支气管痉挛、面部肿胀/水肿、皮疹。

已有严重皮肤不良反应被报告，包括史蒂文斯-约翰逊综合症、多形性红斑、大疱性皮炎。

损伤，中毒及手术并发症：

使用双膦酸盐类药物治疗，包括伊班膦酸钠，已有非典型性股骨转子下骨折及股骨干骨折的报道，但是，其因果关系尚未建立。

对本品及辅料或其它双膦酸盐过敏者禁用。

未纠正的低血钙者禁用。

儿童、孕妇及哺乳期妇女禁用。

严重肾功能不全者禁用。

伊班膦酸对骨的作用基于其与骨骼矿物基质中羟基磷灰石的结合。伊班膦酸可抑制破骨细胞介导的骨重吸收。伊班膦酸抑制破骨细胞的活性，减少骨重吸收和更新。对于绝经妇女，伊班膦酸可减低已升高的骨更新率，使得平均骨净重增加。

在绝经妇女中的研究显示，伊班膦酸注射液（0.5 mg-3 mg）可引起骨重吸收抑制的生化改变，包括骨胶原蛋白降解生化标志物（I 型胶原蛋自 C 端交联[CTX]）减少。由于骨重吸收和骨形成的偶联性质，骨形成指标（骨钙蛋白）的改变晚于骨重吸收指标。

动物研究显示，伊班膦酸是破骨细胞介导的骨重吸收的抑制剂。生长大鼠胫骨干骺端组织学检测结果显示，伊班膦酸抑制骨重吸收，增加骨容量。伊班膦酸皮下注射给药 5 mg/kg/天，未见受损矿化证据。该剂量为该模型最低抗重吸收剂量 0.005 mg/kg/天的 1000 倍，是卵巢切除老年大鼠最佳抗重吸收剂量 0.001 mg/kg/天的 5000 倍。上述试验结果提示，治疗剂量的伊班膦酸注射液不太可能引起骨软化。

卵巢切除大鼠、猴长期每天给予或间隔给予伊班膦酸可见骨更新抑制，骨量增加。通过分别比较体表面积标准化的累积剂量（mg/m²）和曲线下面积（AUC），当伊班膦酸剂量为人体静脉注射剂量（每 3 个月 3 mg）的 4-8 倍时，大鼠、猴的脊椎骨密度、骨小梁密度、生物力学强度可见剂量依赖性增加。伊班膦酸可使尺骨和股骨颈的骨量与强度保持正相关。在伊班膦酸存在时，新生骨组织结构正常，未见矿化障碍。

分布

静脉注射 2-6 mg 后，伊班膦酸钠药时曲线下面积与剂量相关，随剂量加大、面积增加。静脉用药后，伊班膦酸钠或迅速与骨结合或经尿排出。人体中伊班膦酸钠的表观分布容积至少是 90L，从血液到达骨组织的药量占血液循环的 40-50%。体外研究显示，伊班膦酸浓度范围介于 20 到 2000 ng/mL，伊班膦酸钠与人血清蛋白结合率约为 86%，因此由于相互取代而发生药物-药物相互作用的可能性很低。

代谢

没有证据表明伊班膦酸钠在人体内被代谢。

伊班膦酸盐在体外不会抑制人体 P4501A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1 和 3A4。

伊班膦酸盐不经肝脏代谢，不会抑制肝细胞色素 P450 系统。伊班膦酸盐经肾排泄消除。根据大鼠研究，伊班膦酸盐分泌路径似乎不包括参与其他药物排泄的酸或碱转运系统。

消除

未被骨吸收的伊班膦酸钠以原型形式从肾脏排泄（占静脉给药的 50-60%）。其血浆消除呈多相形式，药物与骨结合和经肾脏排泄后，浓度迅速下降，在静脉注射 3 h 内或口服 8 h 内降至峰值的 10%，由骨骼再次入血消除速度变慢。观察到的半衰期与使用剂量和研究方法的敏感性有关，静脉输注 2 和 4 mg 伊班膦酸盐后 2 小时的观察表观终末半衰期分别为 4.6 到 15.3 小时和 5 到 25.5 小时。

静脉给药后，伊班膦酸钠的总清除率较低，平均值 84-160 mL/min。肾脏清除率（健康的绝经后女性中为 60 mL/min）约占总清除率的 50-60%，并与肌酐清除率相关。总清除率和肾脏清除率的差值被认为是骨骼吸收的量。

特殊情况下的药代动力学

性别 伊班膦酸钠的药代动力学在两性中相似。

种族 在伊班膦酸钠消除方面，没有证据表明亚洲人和白种人之间存在种族差异。

肾脏功能损害者

有不同程度肾功能损害者，伊班膦酸钠的肾脏清除率与肌酐清除率（CLcr）呈线性相关。

单次静脉滴注伊班膦酸钠 0.5 mg，肌酐清除率在 40-70 mL/min 的患者的暴露剂量比>90 mL/min 的患者增加 55%，30 mL/min 的患者的暴露剂量比健康受试者增加 2 倍多。单次静脉滴注伊班膦酸钠 6 mg（15 分钟）后，与健康受试者相比，轻度和中度肾脏功能损害者的平均 AUC_{0-24 h}分别增加 14% 和 86%。平均 C_max在轻度肾脏功能损害者中没有升高，中度肾脏功能损害者升高了 12%。虽然没有证据表明伊班膦酸钠暴露剂量的增加可降低患者的耐受性，然而，推荐患者在使用伊班膦酸钠注射液时，应适当调整使用的剂量和时间。（参见【用法用量】肾脏功能不全者用药）

肝功能损害者

由于伊班膦酸钠不经肝脏代谢，缺之相应的药代动力学研究。

老年

在多变量分析中，年龄不是影响药代动力学参数的独立因素。当肾脏功能随年龄增长而降低时，肾脏功能是唯一需要考虑的因素（参见肾脏功能损害者部分）。

儿童和青少年

没有伊班膦酸钠在这些年龄组应用的数据。

遗传毒性：

伊班膦酸 Ames 试验、中国仓鼠 V79 细胞突变试验、人外周淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核结果均为阴性。

生殖毒性：

生育力试验：雌性大鼠从交配前 14 天开始并持续妊娠期静脉注射给予伊班膦酸 1.2 mg/kg/天（人体暴露量的 117 倍），可见黄体数、着床数、生育力下降，胚胎着床前丢失增加。雄性大鼠交配前 28 天静脉注射给予伊班膦酸 0.3 mg/kg/天（人体暴露量的 40 倍）或以上剂量，可见精子生成减少，精子形态学改变。人体与大鼠暴露量比较的倍数是通过根据人体静脉给药推荐剂量每 3 个月 3 mg 的累积暴露量比较计算获得。

在大鼠生殖毒性试验中，当伊班膦酸为人体静脉给药推荐剂量 3 mg 的 2 倍或以上暴露量时，可见生育障碍，包括母体围产期死亡、胎仔丢失和胎仔重量降低。当伊班膦酸为 18 倍及以上人体暴露量时，可见幼仔牙发生异常。大鼠妊娠期给药，当伊班膦酸为 47 倍及以上人体暴露量时，可见子代肾脏发育毒性。当等于或大于人体 5 倍暴露量时，胎鼠重量下降，幼仔生长减缓。在兔生殖毒性试验中，当 19 倍人体推荐剂量时，伊班膦酸可致母体死亡、母体体重增加减缓、因吸收胎增加而使每窝胎仔数量减少、胎仔重量降低。

妊娠大鼠从交配后 17 天到分娩后 20 天静脉给予产生 2 倍或以上人体暴露量的伊班磷酸，所有剂量组均可见难产、母体死亡、幼仔产后早期死亡。人体 4 倍及以上暴露量时，可见幼仔出生时体重减少。人体 18 倍及以上暴露量时，幼仔可见牙发生异常，以致进食量减少，体重增加减缓。其它双膦酸盐亦可见围产期死亡，可能与骨骼钙动员而导致的低血钙症和难产相关。

妊娠大鼠在器官形成期静脉注射给予 47 倍及以上人体暴露量的伊班膦酸，可见幼任肾孟输尿管综合症发生率上升。在该项自然分娩试验中，围产期补钙可减少难产。妊娠期大鼠静脉注射给予伊班膦酸 5 倍及以上人体暴露量时，胎鼠重量下降，幼鼠生长减缓。

妊娠兔在器官形成期静脉注射给予伊班膦酸 19 倍及以上人体推荐静脉注射剂量，可见母体死亡、母体体重增加减缓、因吸收胎增加而使每窝胎仔数量减少、胎仔重量降低。

大鼠试验的暴露倍数是根据人体静脉给药推荐剂量每 3 个月 3 mg 的累积暴露量与大鼠暴亚量（AUC）比较的倍数。兔试验的暴露倍数是根据人体静脉给药推荐剂量每 3 个月 3 mg 累积剂量/（体表面积）与免累积剂量/（体表面积）比较的倍数。妊娠大鼠的给药剂量为 0.05、0.1、0.15、0.3、0.5、1 mg/kg 天，妊娠兔的给药剂量为 0.03、0.07、0.2 mg/kg/天。

哺乳大鼠静脉注射给子伊班膜酸 0.08 mg/kg，药后 2-24 小时，乳汁中伊班膦酸浓度为 0.4-8.1 ng/mL。乳汁中伊班膦酸平均浓度为血浆浓度的 1.5 倍。

致癌性：

在大鼠 104 周致癌性试验中，Wistar 大鼠经口给予伊班膦酸 3、7 或 15 mg/kg/天（雄鼠、雌鼠全身暴露量分别达人体暴露量的 3 倍和 1 倍）。雄鼠和雌鼠均未见明显的药物相关的肿瘤发现。

在小鼠 78 周致癌性试验中，NMRI 小鼠经口给予伊班膦酸 5、20 或 40 mg/kg/天（雄鼠、雌鼠全身暴露量分别达人体暴露量的 96 倍和 14 倍），雄鼠和雌鼠均未见明显的药物相关的肿瘤发现。

在小鼠 90 周致癌性试验中，NMRI 小鼠经饮水给予伊班膦酸 5、20 或 80 mg/kg/天、雌性小鼠肾上腺包膜下腺瘤/癌发生率可见剂量相关性增加，80 mg/kg/天（32-51 倍人体暴露量）剂量组可见统计学差异。这些发现与人体相关性尚不明确。

暴露量的倍数是根据人体静脉给药推荐剂量每 3 个月 3 mg 的累积暴露量与啮齿类动物暴露量 AUC 比较的倍数。