注射用培美曲塞二钠（尼赛）

按培美曲塞（C₂₀H₂₁N₅O₆）计算，0.1 g；0.5 g

尚未确定培美曲塞在恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌儿科惠者中的安全性和有效性。

由于各临床试验条件差异很大，不良反应率不能直接用于与其他临床试验的不良反应率相比，也不可能反映出临床实践中观察到的不良反应率。

在临床试验中，采用培美曲塞单药治疗时的最常见不良反应（发生率 ≥ 20%）有乏力、恶心和食欲减退。当培美曲塞与顺铂联用时的常见不良反应（发生率 ≥ 20%）包括呕吐、嗜中性粒细胞减少、贫血、口腔炎/咽炎、血小板减少和便秘。

JMDB 研究是一项在未曾接受过化疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中开展的随机（1：1）、开放式的多中心试验，对培美曲塞的安全性进行了评价。患者在每 21 天周期的第 1 日接受了培美曲塞 500 mg/m²静脉给药和顺铂 75 mg/m²静脉给药（n = 839），或者在每 21 天周期的第 1 日和第 8 日接受了吉西他滨 1250 mg/m²静脉给药以及在第 1 日接受了顺铂 75 mg/m²静脉给药（n = 830）。所有患者均充分补充了叶酸和维生素 B₁₂。

JMDB 研究排除了东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）2 或以上、存在控制不佳的第三间隙积液潴留、存在不充足的骨髓储备或器官功能，或者计算的肌酐清除率低于 45 mL/min 的患者。不能停止使用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药，或者不能使用叶酸、维生素 B₁₂或糖皮质激素的患者也被从研究中排除。

以下数据反映了 JMDB 研究中 839 名患者的培美曲塞联合顺铂的暴露情况。中位年龄为 61 岁（范围 26-83 岁）；70% 的患者为男性：78% 为白人，16% 为亚洲人，2.9% 为西班牙裔或拉丁裔，2.1% 为黑人或非裔美国人，<1% 为其他种族；36% 的 ECOG PS 为 0。患者接受的培美曲塞治疗周期中位数为 5。

表 4 提供了 MDB 研究中 839 名接受培美曲塞联合顺铂治疗的受试者中发生率 ≥ 5% 的不良反应的频率和严重程度。JMDB 研究未设计用于证实表 4 中列出的培美曲塞组与对照组相比发生具有统计学意义的不良反应率的降低。

观察到培美曲塞以下其他不良反应。

JMEN 研究是一项在经一线、以铂类为基础的 4 个周期化疗后未出现进展的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中开展的随机（2：1）、安慰剂对照的多中心试验，对培美曲塞的安全性进行了评价。患者每 21 天接受培美曲塞 500 mg/m²或匹配的安慰剂静脉给药，直至疾病进展或毒性不可耐受。两个研究组中的患者均充分接受了叶酸和维生素 B₁₂补充治疗。

JMEN 研究排除了 ECOG PS 为 2 或以上、存在控制不佳的第三间隙积液潴留、存在不充足的骨髓储备和器官功能，或者计算的肌酐清除率低于 45 mL/min 的患者。不能停止使用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药，或者不能使用叶酸、维生素 B₁₂或糖皮质激素的患者也被从研究中排除。

以下数据反映了 JMEN 研究中 438 名患者的培美曲塞暴露情况。中位年龄为 61 岁（范围 26-83 岁）；73% 的患者为男性；65% 为白人，31% 为亚洲人，2.9% 为西班牙裔或拉丁裔，<2% 为其他种族；39% 的 ECOG PS 为 0。患者的培美曲塞治疗周期中位数为 5，培美曲塞的相对剂量强度为 96%。大约一半的患者（48%）完成了至少 6 个周期（21 天为一周期）的培美曲塞治疗，23% 患者完成了 10 个或以上周期（21 天为一周期）的培美曲塞治疗。

表 5 提供了 JMEN 研究中 438 名接受培美曲塞治疗的患者中发生率 ≥ 5% 的不良反应的频率和严重程度。

培美曲塞组中对输血（9.5% vs. 3.2%；主要为红细胞输注）和红细胞刺激因子 5.9% vs. 1.8%）的需求高于安慰剂组。

在接受培美曲塞治疗的患者中观察到了以下其他不良反应。

PARAMOUNT 研究是一项在经一线培美曲塞联合顺铂化疗 4 个周期后未出现进展的（病情稳定或缓解）局部晚期或转移性 NSCLC 患者中开展的随机（2：1）、安慰剂对照研究，对培美曲塞的安全性进行了评价。在每 21 天周期的第 1 日，患者被随机静脉给予培美曲塞 500 mg/m²或匹配的安慰剂，直至疾病进展或毒性不可耐受。两个研究组中的患者均接受了叶酸和维生素 B₁₂补充治疗。

PARAMOUNT 研究排除了 ECO GPS 为 2 或以上、存在控制不佳的第三间隙积液潴留、存在不充足的骨髓储备和器官功能，或者计算的肌酥清除率低于 45 mL/min 的患者。不能停止使用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药，或者不能使用叶酸、维生素 B₁₂或糖皮质激素的患者也被从研究中排除。

以下数据反映了 PARAMOUNT 研究中 333 名患者的培美曲塞暴露情况。中位年龄为 61 岁（范围 32 至 83 岁）；58% 的患者为男性；94% 为白人，4.8% 为亚洲人，<1% 为黑人或非裔美国人；36% 的 ECOG PS 为 0。培美曲塞组和安慰剂组的维持治疗周期中位数为 4。培美曲塞组中 3.3% 的患者和安慰剂组中 0.6% 的患者因不良反应而降低剂量。培美曲塞组中 22% 的患者和安慰剂组中 16% 的患者因不良反应而推迟给药。

表 6 提供了 PARAMOUNT 研究中 333 名接受培美曲塞治疗的惠者中发生率 ≥ 5% 的不良反应的频率和严重程度。

培美曲塞组中对红细胞（13% vs. 4.8%）和血小板（1.5% vs. 0.6%）输注以及红细胞刺激因子（12% vs. 7%）和粒细胞集落刺激因子（6% vs. 0%）的需求高于安慰剂组。

观察到以下其他 3 级或 4 级不良反应在培美曲塞组中发生的更频繁。

JMEI 研究是一项在以铂类为基础的化疗后发生疾病进展的患者中开展的随机（1：1）、开放式的活性对照试验，对培美曲塞的安全性进行了评价。患者在每 21 天周期的第 1 日接受了培美曲塞 500 mg/m²静脉给药或多西他赛 75 mg/m²静脉给药。培美曲塞组中所有患者均接受了叶酸和维生素 B₁₂补充治疗。

JMEI 研究排除了 ECOG PS 为 3 或以上、存在控制不佳的第三间隙积液潴留、存在不充足的骨髓储备和器官功能，或者计算的肌酐清除率低于 45 mL/min 的患者。不能停止使用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药，或者不能使用叶酸、维生素 B₁₂或糖皮质激素的患者也被从研究中排除。

以下数据反映了 JMEI 研究中 265 名患者的培美曲塞暴露情况。中位年龄为 58 岁（范围 22 至 87 岁）；73% 的患者为男性；70% 为白人，24% 为亚洲人，2.6% 为黑人或非裔美国人，1.8% 为西班牙裔或拉丁裔，<2% 为其他种族；19% 的 ECOG PS 为 0。

表 7 提供了 JMEI 研究中 265 名接受培美曲塞治疗的患者中发生率 ≥ 5% 的不良反应的频率和严重程度。JMEI 研究未设计用于证实表 7 中列出的培美曲塞组与对照组相比发生具有统计学意义的不良反应率的降低。

在随机接受培美曲塞治疗的患者中观察到了以下其他不良反应。

JMCH 研究是一项在既往未接受过化疗的恶性胸膜间皮瘤惠者中开展的随机（1：1）、单盲研究，对培美曲塞的安全性进行了评价。患者在每 21 天周期的第 1 日接受了培美曲塞 500 mg/m²联合顺铂 75 mg/m²静脉给药，或者在每 21 天周期的第 1 日接受了顺铂 75 mg/m²静脉给药，直至疾病进展或毒性不可耐受。在 226 名接受了至少 1 剂培美曲塞联合顺铂治疗的患者和 222 名接受了至少 1 剂顺铂单药治疗的患者中对安全性进行了评估。在 226 名接受了培美曲塞联合顺铂治疗的患者中，74%（n-168）在研究治疗期间充分接受了叶酸和维生素 B₁₂补充治疗，14%（n = 32）从未接受补充治疗，12%（n = 26）部分接受了补充治疗。

JMCH 研究排除了卡氏评分（KPS）低于 70、存在不充足的骨髓储备和器官功能，或者计算的肌酐清除率低于 45 mL/min 的患者。不能停止使用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药的患者也被从研究中排除。

以下数据反映了充分接受叶酸和维生素 B₁₂补充治疗的 168 名患者的培美曲塞暴露情况。中位年龄为 60 岁（范围 19 至 85 岁）；82% 为男性：92% 为白人，5% 为西班牙裔或拉丁裔，3.0% 为亚洲人，<1% 为其他种族；54% 的 KPS 为 90-100。培美曲塞/顺铂充分维生素补充组的治疗周期中位数为 6，培美曲塞/顺铂从未使用维生素补充组治疗周期中位数为 2。充分补充组中接受培美曲塞治疗的患者的相对剂量强度为研究方案规定的剂量强度的 93%。导致推迟给药的最常见不良反应为嗜中性粒细胞减少。

表 8 提供了 JMCH 研究中充分补充维生素的培美曲塞治疗患者亚组中发生率 ≥ 5% 的不良反应的频率和严重程度。JMCH 研究未设计用于证实表 8 中列出的培美曲塞组与对照组相比发生具有统计学意义的不良反应率的降低。

在接受培美曲塞联合顺铂治疗的患者中观察到了以下其他不良反应：

表 9 提供了 JMCH 研究中未补充维生素（从未补充）的培美曲塞治疗患者的NCI CTCAE3 级或 4 级不良反应的频率和严重程度高于从入组开始每日补充叶酸和维生素 B₁₂的培美曲塞治疗患者（充分补充）的探索性分析的结果。

以下不良反应在充分补充维生素患者中比从未补充维生素患者中发生的更频繁：

•高血压（11% vs. 3%），

•胸部疼痛（8% vs. 6%），

•血栓形成/栓塞（6% vs. 3%）。

败血症，伴或不伴中性粒细胞减少，包括致死性病例：1%

重度食管炎，导致住院：＜1%

麦 10 报告了中国晚期非小细胞肺癌患者二线治疗（JMID）研究入组的 106 例培美曲塞组患者和 102 例多西他赛组患者中，发生率 ≥ 2% 的可能与试验药物相关的患者最高 CTCAB 3 级或 4 级毒性。

在中国开展的既往未接受化疗的非鳞状细胞非小细胞肺癌患者一线治疗研究（JMIL）中，共有 252 例接受至少一剂试验药物治疗。培美曲塞联合顺铂（AC）组 125 例，吉西他滨联合顺铂（GC）组 127 例。总体上，AC 耐受性较好。两治疗组的患者接受的治疗周期数相似（两组的中位数为 6 个周期），而 AC 组所需要的剂量调整

较少。AC 组发生至少一起 3 或 4 级不良事件的患者数显著性少于 GC 组（63[50.4%] vs. 84[66.1%]；p = 0.015）。而且，AC 组（43.2%）中 ≥ 1 起可能与药物相关的 3 或 4 级不良事件的患者比例显著性低于 GC 组（55.9%）（p = 0.045）。尤其是，AC 组中患者贫血（50[40.0%] vs. 76[59.8%]：p = 0.002）、血小板减少（50[40.0%] vs. 76[59.8%]：p = 0.002）和皮疹（4[3.2%] vs. 15[11.8%]：p = 0.015）的发生率显著低于 GC 组中患者。

表 11 列出了非小细胞肺癌维持治疗全球注册临床研究（JMEN）中，中国患者中发生率大于 5% 的、可能与试验药物相关的、按 CTCAE 分级的不良事件的发生频率及严重度。

对培美曲塞或该制剂中的任何其它成份过敏的患者，禁忌使用培美曲塞。

禁忌母乳喂养（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）

禁忌同时接种黄热病疫苗（参见【药物相互作用】）

培美曲塞是一种多靶点抗癌叶酸拮抗剂，通过破坏细胞复制所必须的关键的叶酸依赖性代谢过程，从而抑制细胞复制。体外研究显示，培美曲塞是通过抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶（GARFT）的活性发挥作用，这些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的关键性叶酸依赖性酶。培美曲塞通过还原型叶酸载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白转运系统进入细胞。培美曲塞进入细胞后，在叶酰聚谷氨酸合成酶的作用下转化为聚谷氨酸形式。聚谷氨酸形式存留于细胞内成为 TS 和 GARFT 的更有效的抑制剂。聚谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间和浓度依赖性过程，而在正常组织内程度相对较低。聚谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而延长药物在肿瘤细胞内的作用时间。

培美曲塞药代动力学评价在 426 例多种实体瘤的患者中进行，采用单药治疗，剂量为 0.2-838 mg/m²，静脉滴注 10 分钟以上。培美曲塞的稳态分布容积为 9L/m²。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为 81%。不同程度的肾功能损害对结合率没有明显影响。培美曲塞的肝脏代谢有限。培美曲塞主要通过尿路排泄，在给药后的 24 小时内，70%-90% 的培美曲塞以原药形式从尿中排出。体外研究表明，培美曲塞由 OAT3（有机阴离子转运蛋白 3）主动分泌。对于肾功能正常的患者（肌酐清除率为 90 mL/min），培美曲塞总系统清除率为 91.8 mL/min，血浆中的消除半衰期为 3.5 小时。患者间的清除率变异性不大，为 19.3%。随着剂量的增加，培美曲塞总全身暴露水平（AUC）和最大血浆浓度会成比例增加。在多个治疗周期中，培美曲塞的药代动力学保持一致。

根据群体药代动力学分析，年龄（26 至 80 岁）和性别对培美曲塞的全身暴露量无具有临床意义的影响。

培美曲塞的药代动力学性质不受顺铂同时给药的影响。口服叶酸和肌肉注射维生素 B₁₂补充治疗不影响培美曲塞的药代动力学。

在 22 名年龄 4 至 18 岁（平均年龄 12 岁）的患者中（13 名男性和 9 名女性）对剂量范围 400 至 2480 mg/m²的力比泰的单次给药药代动力学进行了评价。培美曲塞暴露量（AUC 和 C_max）似乎随着剂量的升高而成比例升高。儿科患者中平均清除率（2.30L/h/m²）和半衰期（2.3 小时）与成年患者相似。

遗传毒性：培美曲塞小鼠体内微核试验结果为阳性，Ames 试验和中国仓鼠卵细胞体外染色体畸变试验的结果为阴性。

生殖毒性：雄性小鼠腹腔注射培美曲塞 ≥ 0.1 mg/kg/天（按体表面积计算，约为临床推荐剂量的 0.006 倍）可导致生育力下降、精子减少和睾丸萎缩。比格犬进静脉推注培美曲塞 9 个月后，可观察到睾丸变化（生精上皮变性/坏死），提示培美曲塞可能损害雄性生育能力。尚未研究对雌性生育能力的影响。

培美曲塞对小鼠具有致畸性。妊娠小鼠于器官形成期每日静脉注射培美曲塞（按体表面积计算，约为人用剂量 500 mg/m²的 0.03 倍）可增加胎仔畸形的发生率（腭裂、吐舌、肾脏增大或畸形、腰椎融合）。按体表面积计算，相当于或高于人用剂量（500 mg/m²）的 0.0012 倍剂量的培美曲塞可导致剂量依赖性的发育延迟增加（踝骨和头盖骨不完全骨化及胎仔重量降低）。

致癌性：尚未进行培美曲塞致癌性研究。