注射用头孢他啶阿维巴坦钠（惠迪森药业）

2.5 g（C₂₂H₂₂N₆O₇S₂ 2.0 g 与 C₇H₁₁N₃O₆S 0.5 g）

本品在 3 月龄以下的儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。无可用数据。

以下不良反应的详细讨论见注意事项一节：

· 超敏反应（见【注意事项】）。

· 艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）（见【注意事项】）。

· 中枢神经系统反应（见【注意事项】）。

临床研究经验

在 7 项 II 期和 III 期临床试验中，2024 例成人接受了本品治疗。接受本品治疗后发生率 ≥ 5% 的最常见的不良反应为直接库姆斯（Coombs）试验阳性、恶心和腹泻。恶心和腹泻的程度通常为轻度至中度。

不良反应列表

表 10 报告了头孢他啶在单用和/或本品在 II 期和 III 期临床试验中所发现的不良反应。按发生率和系统器官分类对不良反应进行了分类。发生率分类来自不良反应和/或潜在有临床意义的实验室异常值，并且按照下列惯例进行定义：

很常见（ ≥ 1/10）

常见（ ≥ 1/100 且 ＜ 1/10）

不常见（ ≥ 1/1000 且 ＜ 1/100）

罕见（ ≥ 1/10000 且 ＜ 1/1000）

非常罕见（＜1/10000）

未知（无法根据现有数据估算）

在本品的 III 期临床试验中，治疗组中观察到了发生率 ＜ 1% 的焦虑、低钾血症、肾结石不良事件，但无证据表明与应用本品有因果关系。

儿童人群

儿童患者安全性评估基于 2 项试验的安全性数据。在这些试验中，61 名 3 岁至 18 岁以下的 cIAI 患者以及 67 名 3 月龄至 18 岁以下的复杂性尿路感染（cUTI）患者应用本品。总体而言，本品在这 128 名儿童患者中的安全性特征与在 cIAI 和 cUTI 成年患者中观察到的安全性特征相似。

对活性物质或【成份】项中列出的任何辅料过敏者。

对头孢菌素类抗菌药物过敏者。

对其他类型β-内酰胺类抗菌药物（如青霉素、单酰胺菌素或碳青霉烯类）的严重超敏者（例如速发过敏反应、严重的皮肤反应）。

1. 作用机制

头孢他啶是一种头孢菌素类抗菌药，对革兰阴性菌和革兰阳性菌具有体外抗菌活性。头孢他啶的杀菌作用是通过与必需青霉素结合蛋白（PBPs）结合介导的。阿维巴坦是一种非β内酰胺酶抑制剂，能够使某些能降解头孢他啶的β内酰胺酶失活。阿维巴坦不会降低头孢他啶对头孢他啶敏感微生物的抗菌活性。

在下列一些β-内酰胺酶和超广谱β-内酰胺酶：TEM、SHV、CTX-M、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPCs）、Ampc 和某些草酸酶（OXA）存在的情况下，本品对肠杆菌科细菌表现出体外抗菌活性。在一些 AmpC β-内酰胺酶以及某些缺乏外膜孔蛋白（OPRD）的菌株存在的情况下，本品对铜绿假单胞菌表现出体外抗菌活性。本品对产生金属β-内酰胺酶的细菌无抗菌活性，并且可能对过度表达外排泵或具有孔蛋白突变的革兰阴性菌无抗菌活性。

2. 耐药性

与其他抗菌药之间无交叉耐药性。一些对其他头孢菌素（包括头孢他啶）和碳青霉烯类抗菌药耐药的菌株可能对本品敏感。

3. 与其它抗菌药物的相互作用

体外联合用药研究显示本品与甲硝唑、妥布霉素、左氧氟沙星、万古霉素、利奈唑胺、多黏菌素和替加环素无拮抗作用。

在由头孢他啶非敏感β-内酰胺酶（如 ESBL、KPC 和 AmpC）产生革兰阴性菌引起的动物感染模型（如大腿感染、肾盂肾炎、腹膜注射引起的全身感染）中，阿维巴坦可恢复头孢他啶的活性。

5. 抗菌活性

在体外和临床感染中，已证明本品对下列细菌的大多数分离株有抗菌活性：

复杂性腹腔内感染（clAl）

需氧菌

革兰阴性菌

o 弗氏柠檬酸杆菌复合体

o 阴沟肠杆菌

o 大肠埃希菌

o 肺炎克雷伯菌

o 产酸克雷伯菌

o 奇异变形杆菌

o 铜绿假单胞菌

复杂性尿路感染（cUTl），包括肾盂肾炎

需氧菌

革兰阴性菌

o 弗氏柠檬酸杆菌复合体

o 阴沟肠杆菌

o 肺炎克雷伯菌

o 大肠埃希菌

o 奇异变形杆菌

o 铜绿假单胞菌

医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎（HABP/VABP）

需氧菌

革兰阴性菌

o 阴沟肠杆菌

o 大肠埃希菌

o 流感嗜血杆菌

o 肺炎克雷伯菌

o 奇异变形杆菌

o 铜绿假单胞菌

o 粘质沙雷菌

下列数据为体外试验结果，但其临床意义尚不明确。下列细菌至少 90% 的菌株的最小抑菌浓度（MIC 值）低于或等于本品对相似菌属或菌种群分离株的敏感折点：但是本品治疗由这些微生物所引起的临床感染的有效性尚未在充分且有良好对照的临床试验中确定。

革兰阴性菌

o 克氏柠檬酸杆菌

o 产气肠杆菌

o 摩氏摩根菌

o 雷氏普罗威登斯菌

o 斯氏普罗威登斯菌

6. 药敏试验方法

适用时，临床微生物学实验室应提供当地医院和诊所所用抗菌药物体外药敏试验结果的定期累积报告，其中应描述医院和社区获得性病原体的药敏概况。这些报告应有助于医生选择用于治疗的抗菌药物。

稀释法

通常采用定量方法测定抗菌药物的 MIC 值。MIC 值可用于估计细菌对于抗菌药物的敏感性。应采用标准化试验方法（肉汤或琼脂）确定 MIC 值。头孢他啶联合固定浓度 4 μg/mL 阿维巴坦给药的 MIC 值应通过系列稀释确定。MIC 值应该根据表 26 中的标准进行判读。

扩散法

采用对抑菌圈直径进行测定的定量方法，同样可对细菌对抗菌药物的敏感性进行可重复性估计。采用标准化方法测定抑菌圈直径。该法使用浸渍着 30 μg 头孢他啶和 20 μg 阿维巴坦的纸片测定细菌对本品的敏感性。纸片法判读标准见表 14。

质量控制

标准化药敏试验方法需采用实验室对照品，以便监测和确保药敏试验中所用样品和试剂以及试验操作人员技术的准确度和精确度。应提供具有表 15 中 MIC 值的头孢他啶阿维巴坦钠粉末标准品。对于使用扩散法的 30 μg 头孢他定/20 μg 阿维巴坦钠纸片的抑菌直径标准应该符合表 15 的数值。

在肾功能正常的健康成人男性受试者中，单次或多次静脉输注本品 2 小时（每 8 小时 1 次）后的头孢他啶和阿维巴坦药代动力学参数平均值总结见表 12。

本品单次与多次给药后的头孢他啶和阿维巴坦药代动力学参数值相似，且与头孢他啶或阿维巴坦单独给药结果也相似。

头孢他啶的 C_max和 AUC 呈剂量比例性。在研究的剂量范围（50-2000 mg）内，单次 IV 给药后阿维巴坦药代动力学特征呈近似线性。在肾功能正常的健康成人中，连续 11 天多次静脉输注本品（每 8 小时 1 次）后未观察到头孢他啶或阿维巴坦有明显蓄积。

分布

头孢他啶与血浆蛋白结合率 ＜ 10%。蛋白结合的程度不依赖于浓度。阿维巴坦的人血浆蛋白结合率很低（5.7-8.2%），且与在浓度范围 0.5-50 mg/L 内体外测定的结果相似。

在健康成人中，连续 11 天多次静脉输注本品（每 8 小时 1 次）后，头孢他啶和阿维巴坦的稳态分布容积分别为 17 和 22.2L。

健康男性受试者连续 3 天多次输注本品（每 8 小时 1 次，每次输注 2 小时）后，支气管上皮内衬液与血浆中阿维巴坦 C_max和 AUC_0-tau的平均比值为 35%。支气管上皮内衬液与血浆中头孢他啶 C_max和 AUC_0-tau的平均比值分别为 26% 和 31%。

头孢他啶很少透过完整的血脑屏障。如果出现脑膜炎症，脑脊液（CSF）中头孢他啶的浓度可达 4-20 mg/L 或更高。临床上尚未研究阿维巴坦的血脑屏障透过情况。然而，在有脑膜炎症的兔中，头孢他啶和阿维巴坦的 CSF 暴露量分别为血浆中 AUC 的 43% 和 38%。头孢他啶易进入胎盘，并且可进入乳汁。

代谢

头孢他啶大部分（80%-90% 剂量）以原型形式清除。在人肝脏制备物（微粒体和肝细胞）中没有观察到阿维巴坦的代谢。单次静脉输注 0.5 g ¹⁴C-标记的阿维巴坦后，在人血浆和尿液中阿维巴坦原形药是主要的药物相关性成分。

排泄

头孢他啶和阿维巴坦均主要通过肾脏排泄。

静脉输注头孢他啶后，在 24 小时内约 80-90% 剂量以原型形式通过肾脏排泄。单次静脉输注 0.5 或 1 g 后，前 2 小时内约 50% 剂量可在尿液中回收。此外，20% 剂量在给药后 2-4 小时内排泄，还有约 12% 剂量在 4-8 小时后在尿液中排出。头孢他啶通过肾脏的清除导致尿液中浓度较高。头孢他啶的平均肾清除率约为 100 mL/min。计算的血浆清除率约为 115 mL/min，这表明头孢他啶几乎完全通过肾脏清除。

单次静脉输注 0.5 g 放射标记的阿维巴坦后，在尿液中回收了平均 97% 的放射活性，且在给药后 12 小时内回收了超过 95% 的放射活性。给药后 96 小时内在粪便中回收了平均 0.20% 的总放射活性。给药后 96 小时内在尿液中回收了平均 85% 的阿维巴坦原形药，且在开始输注后 2 小时内回收了 50%。肾清除率为 158 mL/min，高于肾小球滤过率，这表明除了肾小球滤过以外肾小管主动分泌也促进阿维巴坦的排泄。

特殊人群

肾功能损伤患者

头孢他啶几乎仅通过肾脏清除，因而肾功能损伤患者血浆中头孢他啶的半衰期显著延长。

与肾功能正常（CrCL＞80 mL/min，n = 6）的健康受试者相比，单次静脉输注 100 mg 阿维巴坦后，轻度（50＜CrCL ≤ 80 mL/min，n = 6）、中度（30＜CrCL ≤ 50 mL/min，n = 6）和重度（CrCL ≤ 30 mL/min 但无需血液透析，n = 6）肾功能损伤受试者中阿维巴坦的清除显著降低。与肾功能正常的受试者相比，在轻度、中度和重度肾功能损伤的受试者中，阿维巴坦的清除减慢导致全身暴露量（AUC）分别增加 2.6、3.8 和 7 倍。

在血液透析前后 1 小时给予 ESRD 受试者（n = 6）单次输注 100 mg 阿维巴坦。透析后输注阿维巴坦的 AUC 是肾功能正常健康受试者 AUC 的 19.5 倍。血液透析可广泛清除阿维巴坦，其提取系数为 0.77，平均血液透析清除率为 9.0L/h。约 55% 的阿维巴坦剂量在 4 小时的血液透析期间被清除。

建议对中度或重度肾功能损伤和 ESRD 患者调整本品剂量。使用头孢他啶和阿维巴坦的群体 PK 模型对肾功能损伤患者进行模拟。结果显示，头孢他啶和阿维巴坦在中度或重度肾功能损伤和 ESRD 患者中使用调整后的推荐剂量产生的暴露量与肾功能正常或轻度肾功能损伤患者相当。由于头孢他啶和阿维巴坦的暴露量均高度依赖于肾功能，故对于肾功能处于变化中的患者应至少每天监测 CrCL 并相应地调整本品剂量（见【用法用量】）。

肝功能损伤患者

在连续 5 天接受每 8 小时静脉输注 1 次、每次 2 g 的患者中，肝功能异常对头孢他啶的药代动力学无影响。

尚未在肝功能损伤患者中确立阿维巴坦的药代动力学。由于阿维巴坦无显著的肝脏代谢，故预计阿维巴坦的全身清除不受肝功能损伤的影响。

目前认为在肝功能损伤患者中无需调整本品的剂量。

老年患者

单次静脉输注 30 分钟 0.5 g 阿维巴坦后，健康老年受试者（ ≥ 65 岁，n = 16）中阿维巴坦的平均 AUC 比健康年轻受试者（18-45 岁，n = 17）高 17%。阿维巴坦的 C_max无显著的年龄效应。

无需根据年龄调整剂量。应根据肾功能调整老年患者的本品剂量（见【用法用量】）。

儿童人群

在 3 月龄至 18 岁以下的疑似或确诊感染的儿童患者中，对头孢他啶和阿维巴坦给药后的药代动力学进行了评估，其中体重 ＜ 40 kg 的患者接受头孢他啶 50 mg/kg 和阿维巴坦 12.5 mg/kg 单次给药，体重 ≥ 40 kg 的患者接受本品 2 g/0.5 g（头孢他啶 2 g 和阿维巴坦 0.5 g）单次给药。在该研究的所有四个年龄队列（3 月龄至 ＜ 2 岁、2 岁至 ＜ 6 岁、6 岁至 ＜ 12 岁，以及 12 岁至 ＜ 18 岁）中，头孢他啶和阿维巴坦的血浆浓度均相似。在两个药代动力学采样更广泛的年龄较大队列（6 岁至 ＜ 18 岁的儿童患者）中，头孢他啶和阿维巴坦的 AUC_0-t和 C_max值与在接受本品 2 g/0.5 g 且肾功能正常的健康成人受试者中观察到的结果相似。将来自该研究以及两项 II 期 cIAI 和 cUTI 儿童患者研究的数据与成人研究（I 期到 III 期）的 PK 数据进行了汇总，以更新群体 PK 模型，该模型可用于模拟评估 PK/PD 达标率。这些模拟的结果表明，针对 cIAI、cUTI 和 HAP/VAP 儿童患者的推荐给药方案（包括对肾功能损伤患者的剂量调整方案）所产生的系统暴露量和 PK/PD 达标率值，与接受本品批准剂量（2 g/0.5 g，给药时间 2 小时，8 小时一次）的成人相似。

在 3 月龄至 ＜ 6 月龄的儿童人群中使用头孢他啶加阿维巴坦的经验有限。推荐的给药方案基于使用最终群体 PK 模型进行的模拟。模拟结果表明，推荐给药方案产生的暴露量与其他年龄组相当，其中 PK/PD 达标率 ＞ 90%。根据已完成的儿童临床试验的数据，在推荐的给药方案下，没有证据表明 3 月龄至 ＜ 6 月龄的受试者暴露过量或不足。

此外，在肾功能损伤（CrCL ≤ 50 mL/min/1.73m²）的 3 月龄至 ＜ 2 岁的儿童患者中的数据非常有限，已完成的儿童临床试验中没有严重肾损伤的数据。采用头孢他啶和阿维巴坦的群体 PK 模型对肾功能损伤患者进行了模拟。

性别

单次输注 30 分钟 0.5 g 阿维巴坦后，健康男性受试者（n = 17）中阿维巴坦 C_max值比健康女性受试者（n = 16）低 18%。阿维巴坦的 AUC 参数无性别效应。

无需根据性别调整剂量。

中国受试者药代动力学数据

在中国健康男性受试者中评估了 CAZ-AVI 单剂量和多剂量静脉给药的药代动力学（PK）特征。共 12 例受试者在研究第 1 天接受单剂量 2 g 头孢他啶 + 0.5 g 阿维巴坦静脉输注 2 小时，之后以相同剂量每 8 小时一次（q8 h）静脉输注 2 小时，持续 7 天（第 2 天-第 8 天），并在第 9 天接受单剂量 CAZ-AVI。测定单剂量给药（第 1 天）及稳态时（第 9 天）中国男性受试者中头孢他啶和阿维巴坦的药代动力学特征。药代动力学参数平均值总结见表 13。

头孢他啶和阿维巴坦的药代动力学呈非时间依赖性特征：在单剂量或多剂量（q8 h）给药后其暴露量相似，且未观察到药物蓄积。

CAZ-AVI 单剂量和多剂量静脉给药后，头孢他啶和阿维巴坦的 PK 结果在中国健康男性受试者与其他地区肾功能正常男性受试者（表 12）相近。

另外，在 CAZ-AVI 的群体 PK 分析中评估了“种族”对头孢他啶和阿维巴坦 PK 的潜在影响。III 期数据库纳入来自多个地理区域不同人种的患者，共 1764 例，包括 1209 例非亚洲（主要是高加索）患者，262 例中国（包括中国台湾）患者，45 例日本患者和 248 例亚洲非中国/非日本患者。最终群体 PK 模型中未发现人种这一协变量对清除率的影响有临床意义。总体来看，估算的暴露量在不同人种间大致相似。

无需根据人种调整剂量。

遗传毒性：

在多项体外和体内试验中分别评估了头孢他啶和阿维巴坦的致突变性。头孢他啶在 Ames 试验、小鼠微核试验中结果均为阴性。阿维巴坦在 Ames 试验、程序外 DNA 合成试验、染色体畸变试验、大鼠微核试验中结果均为阴性。

生殖毒性：

头孢他啶

小鼠和大鼠给药剂量高达人用剂量 40 倍的生殖研究中，未见头孢他啶对胎仔的毒性。

阿维巴坦

大鼠给予阿维巴坦 1000 mg/kg/天（按体表面积计算约为人临床推荐使用剂量 20 倍），结果未见影响大鼠生育力。雌性大鼠在交配前两周静脉给予阿维巴坦 500 mg/kg 及更高剂量，结果可见剂量依赖性的早期妊娠影响，如着床前和着床后丢失轻度增加以及产仔数量下降。

阿维巴坦在大鼠或兔未见致畸作用。大鼠受孕 6-17 天静脉给予阿维巴坦 0、250、500 和 1000 mg/kg/天，结果显示剂量高达 1000 mg/kg/天（以 AUC 计相当于人用剂量的 9 倍左右）时未见胚胎-胎仔毒性。在大鼠围产期毒性研究中，静脉输注阿维巴坦高达 825 mg/kg/天（以 AUC 计为人体暴露量的 11 倍）对仔鼠的生长和存活率未见影响。在雌性离乳仔鼠中观察到肾盂和输尿管扩张发生率呈剂量相关性升高，但与肾实质或肾功能病理性改变无关，且肾盂扩张持续至雌性离乳仔鼠成为成年大鼠后。

兔妊娠第 6-19 天静脉给予阿维巴坦 0、100、300 和 1000 mg/kg/天，结果显示 100 mg/kg/天剂量（以 AUC 计为人体暴露量的 2 倍）对胚胎-胎仔发育未见影响。更高剂量可导致着床后丢失增加、平均胎仔体重降低、多骨骨化延迟以及其他异常。