恒沐（艾米替诺福韦片）

25 mg（按 C₂₂H₃₁N₆O₅P 计）

目前尚无 18 岁以下患者使用艾米替诺福韦的安全性和有效性数据。

不良反应评估是基于一项 III 期临床研究的安全性数据。这是一项大样本、随机、双盲、阳性药对照、非劣效 III 期临床试验，目的是评估艾米替诺福韦 25 mg 每日一次（QD）相对于富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）300mgQD 治疗 HBeAg 阳性或阴性慢性乙型肝炎患者的安全性和疗效。研究中共有 666 名乙型肝炎病毒（HBV）感染患者接受了艾米替诺福韦 25mgQD，治疗达 48 周（研究药物暴露的中位持续时间为 334 天）。艾米替诺福韦常见（25%）不良反应为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（9.2%）、甲状旁腺激素升高（66%）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（6.3%）和低磷酸血症（5.6%）（见表 1）。

在核心试验期间，3 级及以上不良反应（ ≥ 1%）为以下实验室检查异常：在艾米替诺福韦组为 ALT 升高（3.9%）和 AST 升高（1.8%），TDF 组相应为 3.6% 和 3.3%。

其他关注的不良事件：艾米替诺福韦组血脂异常的不良事件发生率高于 TDF 组（分别为 11.4% 和 3.0%），包括高甘油三酯血症（分别为 4.4% 和 1.5%）、高脂血症（分别为 3.5% 和 0.3%）和低密度脂蛋白升高（分别为 2.4% 和 0），严重程度多为 1-2 级，部分可自行恢复。其中艾米替诺福韦组 2.7% 的血脂异常不良事件经研究者判断与试验药物相关。艾米替诺福韦组 ALT 骤升（即血清 ALT 大于 2 × 基线值，且大于 10 × 正常上限，伴有或不伴有相关症状）发生率为 1.4%，低于 TDF 组（2.7%）。（参见【注意事项】）

艾米替诺福韦禁用于对本品活性成分或任何一种辅料过敏的患者。

艾米替诺福韦是替诺福韦（2'-脱氧腺苷单磷酸类似物）的亚磷酰胺药物前体，属于核苷类逆转录酶抑制剂。艾米替诺福韦在体内水解酶的作用下转化成替诺福韦，随后替诺福韦经细胞激酶磷酸化为活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过 HBV 逆转录酶嵌入到病毒 DNA 中，导致 DNA 链终止，从而抑制 HBV 复制。二磷酸替诺福韦是哺乳动物 DNA 聚合酶（包括线粒体 DNA 聚合酶 Y）的一种弱抑制剂，但在细胞培养中未见线粒体毒性。 

抗病毒活性

在表达 HBV 病毒的 HepG2.2.15 细胞中评估了艾米替诺福韦的抗病毒活性。 

艾米替诺福韦的 EC₅₀值为 1.42nM。HepG2 细胞中的 CC₅₀>10000nM。 

交叉耐药性 

尚无艾米替诺福韦的耐药性研究数据。 

参考同类药物丙酚替诺福韦在 HepG2 细胞中对含核苷（酸）逆转录酶抑制剂突变的一组分离株的抗病毒活性研究结果。含拉米夫定耐药性突变（rtV173L、rtL180M 和 rtM204V/I）相关的 HBV 分离株仍对丙酚替诺福韦敏感（EC50 变化倍数 < 2）。含恩替卡韦耐药性突变（rtL180M、rtM204V + rtT184 G、rtS202 G 或 rtM250V）相关的 HBV 分离株仍对丙酚替诺福韦敏感。含阿德福韦耐药性突变（rtA181T、rtA181V 或 rtN236T）相关的 HBV 分离株仍对丙酚替诺福韦敏感，但含 rtA181V + rtN236T 耐药性突变的 HBV 分离株对丙酚替诺福韦的敏感性降低（EC50 变化倍数为 3.7）。尚不清楚临床相关性。

在健康志愿者和 HBV 感染患者中评估了艾米替诺福韦的药代动力学。这些人群中 TFV 的药代动力学相似。 

吸收

艾米替诺福韦是 TFV 的前体药物。 

在空腹状态下，健康受试者单次口服 5 mg-80 mg 艾米替诺福韦后吸收迅速，血浆中原形药物在 0.25-0.50 小时之间达峰，作为前药在体内迅速转化，平均消除半衰期在 0.37-0.57 小时之间；5 mg-80 mg 剂量范围内，艾米替诺福韦 1 级速率线性动力学。活性代谢产物 TFV 在 0.75-1.00 小时之间达峰，平均消除半衰期在 30.9-36.70 小时之间；5 mg-80 mg 剂量范围内，TFV 呈 1 级速率线性动力学。 

在空腹状态下，HBV 感染患者单次口服艾米替诺福韦 25 mg 后，血浆中原型药物峰时间（t_max）中位数为 0.25 小时（h）。峰浓度（C_max）平均值为 156.6 ng/mL，体内暴露量指标 AUC_0-24、AUC_0-t和 AUC_0-∞平均值分别为 101.7 ng·h/mL、100.8 ng·h/mL 和 101.8 ng·h/mL。血浆中代谢产物 TFV 的达峰时间比原型药物有所延迟，t_max中位数为 0.88 h。达峰浓度降低，C_max平均值为 11.7 ng/mL，体内暴露量指标 AUC_0-24、AUC_0-t和 AUC_0-∞平均值分别为 105.4 ng·h/mL、105.2 ng·h/mL 和 227.1 ng·h/mL。

25 mg QD 连续给药达稳态后，艾米替诺福韦原型药物在体内的 AUC 蓄积指数（R_ac，AUC）平均值为 1.05，峰浓度蓄积指数（R_ac，C_max）平均值为 1.41；血浆中代谢产物替诺福韦 R_ac，AUC 平均值为 2.86，R_ac，C_max平均值为 1.98。提示血浆中艾米替诺福韦几乎无蓄积，代谢物 TFV 存在一定程度的蓄积。 

艾米替诺福韦 10-40 mg 剂量范围内单次给药后，艾米替诺福韦、代谢物 TFV 和外周血单核细胞（PBMC）中二磷酸替诺福韦（TFV-DP）的药代动力学特征基本呈线性。在艾米替诺福韦 10-40 mg 剂量范围内多次给药后，艾米替诺福韦和 TFV C_ss，max和 AUC_ss增加比例大于剂量的增加比例，PBMC 中 TFV-DP 的 C_ss，max和 AUC_ss增加比例略大于剂量增加比例。 

食物对口服吸收的影响：相较于空腹给药，在进食高脂肪餐后单次口服艾米替诺福韦 25 mg，艾米替诺福韦 t_max延迟了 0.67 h，C_max降低了约 42%，AUC 增加了约 50%；代谢物 TFV 的 tmax 延迟了 1.25 h，Cmax 降低了约 18%，AUC 无明显变化。

分布

体外试验显示艾米替诺福韦体外与人的血浆蛋白结合率为 85.5%。口服给药后在体内分布较广，分布容积大，25 mg 艾米替诺福韦的表观分布容积（Vd/F）为 209.02L。 

代谢和清除

在一项健康男性受试者中开展的单次口服 25 mg/100μCi[¹⁴C]HS-10234 胶囊物质平衡试验中，受试者服药后 0-528 h 尿和粪中的放射性物质平均总回收率为 85.0%，其中粪中占 12.7%，尿中占 72.3%。结果显示肾排泄是药物的主要排泄途径，粪便是次要排泄途径。 

特殊人群中的药代动力学

儿童：儿童（<18 岁）中没有进行药代动力学试验。 

老年人：老年人（ ≥ 65 岁）中没有进行药代动力学试验。 

肝功能损害：根据己有的轻中度肝功能损害患者的药代动力学数据，轻中度肝功能损害对 HBV 患者 TFV 的清除率及暴露水平影响较小。在已开展的临床研究中，尚无重度肝功能损害患者服用本品的临床试验数据。群体药代动力学分析结果显示，肝功能指标（ALT 在 18.07-54IU/L 范围内）对患者 TFV 的暴露水平无明显影响。未对肝功能损害患者进行过独立的药代动力学研究。 

肾功能损害：本品主要经肾脏从尿中以代谢物形式消除。群体药代动力学分析结果显示，与肾功能正常患者相比，轻中度肾功能损害对 HBV 患者 TFV 的清除率及暴露水平影响较小。在已开展的临床研究中，尚无重度肾功能损害患者服用本品的临床试验数据。未对肾功能损害患者进行过独立的药代动力学研究。

HS-10234-301 研究是一项大样本、随机、双盲、阳性药对照、非劣效 III 期临床试验。目的是评估艾米替诺福韦 25 mg QD 相对于 TDF 300 mg QD 治疗 HBeAg 阳性或阴性慢性乙型肝炎患者的安全性和疗效。患者按照 2：1 的比例随机分配接受艾米替诺福韦或 TDF 治疗。

HBeAg 阳性慢性乙肝患者

在 732 名 HBeAg 阳性患者中比较了艾米替诺福韦 25 mg 与 TDF 300 mg 的疗效，其中 486 名患者接受艾米替诺福韦治疗，246 名患者接受 TDF 治疗。患者平均年龄为 34 岁，71% 为男性，93.3% 为汉族，6.4% 为干扰素经治者，28.9% 为核苷类似物经治者。基线时，患者血清 HBV DNA 平均值 7.3 log₁₀ IU/mL，血清 ALT 平均值为 136 U/L。60.7% 和 38.8% 的患者 HBV 基因型分别为 C 型和 B 型。

HBeAg 阴性慢性乙肝患者

在 270 名 HBeAg 阴性患者中比较了艾米替诺福韦 25 mg 与 TDF 300 mg 的疗效。其中 180 名患者接受艾米替诺福韦治疗，90 名患者接受 TDF 治疗。患者平均年龄为 42.8 岁，75.2% 为男性，93.7% 为汉族，7.0% 为干扰素经治者，28.5% 为核苷类似物经治者。基线时，患者血清 HBV DNA 平均值为 5.8 log₁₀ IU/mL，血清 ALT 平均值为 121 U/L。53.3% 和 42.6% 的患者 HBV 基因型分别为 B 型和 C 型。

试验主要疗效终点为 48 周时具有完全病毒抑制的受试者比例，即第 48 周时血清 HBV 试验期治疗后进行数据分析，在主要疗效终点上，无论是在 HBeAg 阳性人群还是 HBeAg 阴性人群，艾米替诺福韦（25 mg QD）均非劣于 TDF。具体结果见表 3。

骨密度的变化

治疗 48 周后，艾米替诺福韦组患者腰椎骨密度（BMD）相对于其基线的平均百分比增加了 0.07%，髋部 BMD 相对于其基线的平均百分比降低了 0.46%；TDF 组患者腰椎 BMD 相对于其基线的平均百分比降低了 1.93%，髋部 BMD 相对于其基线的平均百分比降低了 2.06%。

肾功能指标的变化

治疗 48 周后，艾米替诺福韦组患者血清肌酐相对于其基线平均增加了 0.60 μmol/L，TDF 组患者血清肌酐相对于其基线平均增加了 1.51 μmol/L；艾米替诺福韦组患者肌酐清除率相对于其基线平均降低了 0.1384 mL/min，TDF 组患者肌酐清除率相对于其基线平均降低了 5.2001 mL/min。

遗传毒性 

艾米替诺福韦 Ames 试验、仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。 

生殖毒性 

生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前 4 周至交配期结束、雌性大鼠于交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予艾米替诺福韦 25、75 和 225 mg/kg（以体表面积计，分别相当于人推荐剂量 25 mg/天的 10、29、86 倍），225 mg/kg 可引起亲代大鼠体重、摄食量降低，妊娠大鼠子宫重量降低，雄鼠药后可见一过性流涎等，胚胎毒性主要表现为吸收胎数、着床后丢失率及总丢失率升高、活胎数降低。对雄鼠的 NOEAL 为 75 mg/kg，对雄鼠生育力的 NOAEL 为 225 mg/kg，对雌鼠生育力和早期胚胎发育的 NOAEL 为 75 mg/kg。 

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于胚胎着床至硬腭闭合（妊娠第 6-15 天）经口给予艾米替诺福韦 25、75 和 225 mg/kg（以 AUC 计，分别相当于人推荐剂量 25 mg/天时稳态暴露量的 18、74、325 倍），225 mg/kg 可引起母体毒性及胚胎毒性。母体毒性主要表现为摄食量、体重、体重增长降低；胚胎毒性主要表现为胎仔身长、尾长、体重降低，胎仔骨骼发育迟缓及内脏畸形。对亲代大鼠及胚胎-胎仔发育的 NOAEL 均为 75 mg/kg。妊娠兔于妊娠第 6-18 天经口给予艾米替诺福韦 5、25 和 125 mg/kg（以 AUC 计，分别相当于 人推荐剂量 25 mg/天时稳态暴露量的 8、31、129 倍），125 mg/kg 引起妊娠兔早期吸收胎数、吸收胎总数、死胎数、着床后丢失率、总丢失率、有死胎孕兔百分率升高，胎仔的总胎仔骨骼畸形率、第 5-6 胸骨节融合率、第 1-12 肋骨融合率升高。对亲代兔及其生殖毒性的 N0AEL 均为 125 mg/kg，对胚胎-胎仔发育的 N0AEL 为 25 mg/kg。

围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期结束（哺乳第 21 天）经口给予替诺福韦 10、30、100 mg/kg（以体表面积计，分别相当于人推荐剂量 25 mg/天的 3.9、12、39 倍），100 mg/kg 对亲代大鼠的分娩和哺乳、子代（F1 代）动物存活和生长发育、神经行为发育及生殖能力未见不良影响，NOAEL 为 100 mg/kg。

艾米替诺福韦可透过胎盘屏障。 

致癌性

尚未开展艾米替诺福韦的致癌性研究。艾米替诺福韦和富马酸替诺福韦酯均为替诺福韦前药，在大鼠和小鼠体内均快速转化为替诺福韦。艾米替诺福韦的致癌性可参考富马酸替诺福韦酯的致癌性试验。在富马酸替诺福韦酯长期经口给药致癌性试验中，暴露量分别约为富马酸替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎 300 mg 人用剂量下暴露量的 10 倍（小鼠）和 4 倍（大鼠），这些研究中替诺福韦的暴露量约为艾米替诺福韦人用剂量（25 mg/天）暴露量的 189 倍（小鼠）和 63 倍（大鼠）。替诺福韦暴露量约为艾米替诺福韦人用剂量（25 mg/天）暴露量的 189 倍时，导致雌性小鼠的肝脏肿瘤发生率增加。大鼠致癌性试验结果为阴性。 

其他 

在大鼠和犬非临床安全性试验中，骨和肾脏是主要的毒性靶器官。替诺福韦暴露量至少是艾米替诺福韦给药后预期暴露量的 3 倍时，大鼠和犬可见骨密度降低。