健可妥（妥布霉素吸入溶液）

妥布霉素是一种由黑暗链霉菌产生的氨基糖苷类抗菌药，主要通过干扰蛋白质合成，导致细胞膜通透性改变，细胞被膜逐渐被破环，最终导致细胞死亡。妥布霉素对包括铜绿假单胞菌在内的革兰阴性菌具有体外抗菌活性。当浓度等于或略高于最低抑菌浓度（MIC）时，在体外具有杀菌活性。

在两项临床研究中，使用妥布霉素吸入溶液治疗 6 个月，对大多数受试铜绿假单胞菌菌株的敏感性未见明显影响，但在一些患者中观察到最小抑制浓度（MIC）增加。在铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化患者治疗中，该信息临床意义尚未明确建立。

药敏试验方法：

未定义吸入抗菌产品的敏感性判定标准。妥布霉素肠外治疗的体外抗菌敏感性试验方法可用于监测囊性纤维化患者分离的铜绿假单胞菌的敏感性。如果发现敏感性降低，应将结果报告给临床医生。为妥布霉素肠外给药建立的敏感性折点不适用于妥布霉素吸入溶液雾化给药。体外药敏试验结果与妥布霉素吸入溶液治疗的临床结果之间的关系尚不清楚。囊性纤维化患者的单个痰样本可能含有多种形态型的铜绿假单胞菌，并且每种形态型对妥布霉素的体外敏感性可能不同。 

【临床药理】

作用机制：

妥布霉素为一种氨基糖苷类抗菌剂，通过抑制细菌蛋白质合成来发挥抗菌作用，其作用是杀菌，对革兰氏阴性菌（包括铜绿假单胞菌）表现出广泛的体外抗菌活性。

药效学：

雾化吸入妥布霉素吸入溶液可有效降低支扩患者气道内的铜绿假单胞菌负荷、提高绿假单胞菌的清除率。

吸收

妥布霉素是一种极性阳离子分子，不易透过上皮细胞膜。雾化器性能和患者呼吸道病变的差异导致妥布霉素吸入溶液的生物利用度存在个体差异。根据妥布霉素吸入溶液的用法，妥布霉素主要在呼吸道有效沉积。

血液药物浓度： 

10 名稳定期支气管扩张患者单次及长期雾化吸入妥布霉素 28 天后，妥布霉素在患者中的 C_max与 C_max.ss几何均值的 95%Cl 上限均远小于峰浓度毒性阈值 12 μg/mL（p<0.001），C_min与 C_min，ss几何均值的 95%Cl 上限均远小于谷浓度毒性值 2 μg/mL（p<0.001），证明本品单次或长期 28 天持续吸入后体内妥布霉素药物暴露量处于绝对安全水平。

囊性纤维化患者单次吸入 300 mg 妥布霉素溶液 1 小时后，妥布霉素在患者中的平均血药浓度为 0.95 μg/mL。经规范治疗 20 周后，妥布霉素给药后 1 小时的平均血药浓度为 1.05 μg/mL。

痰液药物浓度：

囊性纤维化患者吸入首剂量 300 mg 妥布霉素溶液 10 分钟后，妥布霉素在痰液中的平均浓度为 1237 μg/g（浓度范围为 35-7414 μg/g）。妥布霉素不会在痰液中积聚；使用妥布霉素吸入溶液规范治疗 20 周后，再次吸入 10 分钟后，妥布霉素在痰液中的平均浓度为 1154 μg/g（浓度范围为 39-8085 μg/g）。妥布霉素在痰液中的浓度具有较大差异性。在吸入 2 小时后，妥布霉素在痰液中的浓度大约降至吸入后 10 分钟时的 14%。 

分布

吸入本品后，妥布霉素主要集中在呼吸道。妥布霉素与血清蛋白的结合可忽略不计。 

代谢 

妥布霉素不被代谢。 

排泄 

妥布霉素在静脉注射和吸入后的半衰期分别约为 2 小时和 3 小时。全身吸收的妥布霉素主要通过肾小球过滤，在尿液中以原形排泄。吸入本品后未被吸收的妥布霉素可能主要通过咳出痰液而消除。

本品完成一项多中心、随机、双盲、基础治疗、安慰剂平行对照的期试验，纳入 357 例伴铜绿假单胞菌感染支气管扩张症稳定期成人患者（第 1 秒用力呼气容积 ≥ 预计值的 30%），以祛痰药（乙酰半胱氨酸泡腾片或盐酸氨溴索片）为基础治疗，评价妥布霉素吸入溶液的有效性和安全性。1：1 随机分配，实验组给予妥布霉素吸入溶液 300 mg/5 mL/次，对照组给予安慰剂（生理盐水）5 mL/次，每天吸入 2 次，治疗 16 周（用药 28 天、停药 28 天的间歇给药方式，循环 2 次）。设置双主要疗效终点指标（PA 负荷较基线的改变和 QoL-B-RSS 较基线的改变）。

结果显示，调整意向治疗集（MITTS）中，妥布霉素吸入溶液组与对照组治疗后第 29 天痰培养 PA 的负荷较基线的改变量的均值差及 95%CI 为 1.75（1.15，2.37），第 29 天 QoL-B-RSS 评分较基线的改变量的均值差及 95%CI 为 7.89（5.71，10.07）。纳入符合方案集（PPS）中，妥布霉素吸入溶液组与对照组治疗后第 29 大痰培养 PA 的负荷较基线的改变量的均值差及 95%CI 为 1.90（1.29，2.51），第 29 天 OoL-B-RSS 评分较基线的改变量的均值差及 95%Cl 为 8.10（5.99，10.22）。双主要疗效终点指标试验组均优效于基础治疗对照组（p<0.001）。次要指标降低微生物负荷、改善生活质量、咳痰症状等均可见试验组较对照组改善有统计学意义。

本品第 29 天和第 85 天妥布霉素的耐药率相似（5.4% 与 3.0%）。

遗传毒性：妥布霉素的 Ames 试验、小鼠淋巴瘤正向突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。 

生殖毒性：未开展妥布霉素吸入给药的生殖毒性研究。妥布霉素皮下注射剂量最高达 100 mg/kg 时，对雄性或雌性大鼠的交配行为未见影响，未引起生育力损害。大鼠和兔在器官生成期分别皮下注射妥布霉素剂量最高达 100 mg/kg/天和 20 mg/kg/天时，未见给药相关的胚胎—胎仔发育毒性；兔皮下注射妥布霉素 ≥ 40 mg/kg/天时可见严重的母体毒性，影响了对胚胎-胎仔发育毒性结果的评估。在妥布霉素非临床生殖毒性研究中，未对子代进行耳毒性评估。

致癌性：在一项大鼠两年吸入给药致癌性试验中，大鼠连续 95 周每天暴露于妥布霉素吸入溶液达 1.5 小时。试验采用妥布霉素吸入溶液临床制剂。在大鼠体内测得的妥布霉素血药浓度最高达 35 μg/mL（临床试验中囊性纤维化患者的平均血药浓度为 1 μg/mL）。 未见与药物相关的任何肿瘤发生率的增加。