安妥来利（米吉珠单抗注射液）

300 mg（15 mL）/瓶

尚未确定儿科患者使用本品的安全性和有效性。

米吉珠单抗的安全性特征基于炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）的临床试验数据。

最常报告的不良反应为上呼吸道感染（9.8%，鼻咽炎最常见）、头痛（3.2%）、皮疹（1.3%）和注射部位各种反应（10.8%，维持治疗期）。

按监管活动医学词典（MedDRA）系统器官分类列出了临床研究中的不良反应（表 1）。每种不良反应的频率类别基于以下惯例：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 < 1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至 < 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至 < 1/1000）；十分罕见（<1/10000）。

0.4% 的米吉珠单抗治疗患者报告了输液相关超敏反应。所有输液相关超敏反应均报告为非严重事件。

10.8% 的米吉珠单抗治疗患者报告了注射部位各种反应。最常见的反应为注射部位疼痛、注射部位反应和注射部位红斑。此类症状报告为非严重、轻度且为一过性。

上述为基于米吉珠单抗原始制剂所获结果。在 60 例健康参与者中开展的一项双盲、双臂、随机、单次给药、平行设计研究中，对 200 mg 米吉珠单抗（2 支 100 mg 预充式注射器）原始制剂与改良制剂进行了比较，注射后 1 分钟，改良制剂组（12.6）的 VAS 疼痛评分显著低于原始制剂组（26.1）。

前 12 周内，0.6% 的米吉珠单抗治疗患者报告 ALT 升高。0.4% 的米吉珠单抗治疗患者报告了 AST 升高。所有不良反应的严重程度均为轻度至中度，且为非严重事件。

在溃疡性结肠炎和克罗恩病临床研发计划的所有米吉珠单抗治疗阶段（包括安慰剂对照和开放标签诱导和维持治疗期），接受米吉珠单抗治疗的患者出现 ALT 升至 ≥ 3 × 正常值上限（ULN）（2.3%）、 ≥ 5 × ULN（0.7%）和 ≥ 10 × ULN（0.2%），AST 升至 ≥ 3 × ULN（2.2%）、 ≥ 5 × ULN（0.8%）和 ≥ 10 × ULN（0.1%）（参见【注意事项】）。患者的上述参数值出现升高，伴或不伴总胆红素升高。

在溃疡性结肠炎研究中，23% 的米吉珠单抗治疗组患者在 12 个月治疗期内出现抗药抗体，大多数抗体的滴度偏低，中和活性检测结果呈阳性。在接受米吉珠单抗治疗的患者中，大约 2% 的参与者抗体滴度升高，其米吉珠单抗血清浓度相应降低，并且临床应答降低。

在克罗恩病研究中，12.7% 的米吉珠单抗治疗患者在 12 个月治疗期内出现抗药抗体，大多数抗体的滴度偏低，中和活性检测结果呈阳性。未发现抗药抗体对米吉珠单抗的药代动力学或有效性产生具有临床意义的影响。

在溃疡性结肠炎或克罗恩病研究中，均未发现抗米吉珠单抗抗体与超敏反应或注射相关事件之间的相关性。

禁用于已知对米吉珠单抗或其任何辅料存在超敏反应的患者。

禁用于具有重要临床意义的活动性感染（活动性结核病）。

米吉珠单抗是一种人源化 IgG4 单克隆抗体，可选择性结合人 IL-23 细胞因子的 p19 亚基，从而抑制其与 IL-23 受体间的相互作用。

IL-23 参与粘膜炎症，可影响 T 细胞亚群和固有免疫细胞亚群的分化、扩增和存活，这些细胞亚群是促炎细胞因子的来源。动物模型研究表明，抑制 IL-23p19 可改善肠道炎症。

米吉珠单抗可抑制促炎性细胞因子和趋化因子的释放。

米吉珠单抗是一种人源化抗白介素-23（抗 IL-23）的 IgG4 单克隆抗体，可选择性结合人 IL-23 细胞因子的 p19 亚基，从而抑制其与 IL-23 受体的相互作用。

IL-23 是一种调节性细胞因子，可影响 T 细胞亚群（如 Th17 细胞和 Tc17 细胞）和先天性免疫细胞亚群的分化、扩增和存活，此类细胞亚群是 IL-17A、IL-17F 和 IL-22 等驱动炎症性疾病的效应细胞因子的来源。在人体中，选择性阻断 IL-23 可诱导此类细胞因子的生成正常化。

在溃疡性结肠炎和克罗恩病的 3 期研究中测定了炎症生物标志物。诱导给药期间，米吉珠单抗每 4 周一次静脉给药显著降低了从基线至第 12 周的粪便钙卫蛋白和 C-反应蛋白水平。此外，维持给药期间，米吉珠单抗每 4 周一次皮下给药显著降低了粪便钙卫蛋白和 C-反应蛋白水平，并持续维持至 52 周。

每 4 周一次皮下给药时，米吉珠单抗的血清浓度未随时间推移发生明显蓄积。

溃疡性结肠炎患者接受诱导给药（300 mg，每 4 周一次，静脉输注）后，峰浓度（C_max）和曲线下面积（AUC）的平均值（变异系数 %）分别为 99.7 μg/mL（22.7%）和 538 μg*d/mL（34.4%）。患者接受维持给药（200 mg，每 4 周一次，皮下注射）后，C_max和 AUC 的平均值（变异系数 %）分别为 10.1 μg/mL（52.1%）和 160 μg*d/mL（57.6%）。

克罗恩病患者接受诱导给药（900 mg，每 4 周一次，静脉输注）后，峰浓度（C_max）和曲线下面积（AUC）的平均值（变异系数 %）分别为 332 μg/mL（20.6%）和 1820 μg*d/mL（38.1%）。患者接受维持给药（300 mg，每 4 周一次，皮下注射）后，C_max和 AUC 的平均值（变异系数 %）分别为 13.6 μg/mL（48.1%）和 220 μg*d/mL（55.9%）。

用于治疗溃疡性结肠炎时，米吉珠单抗皮下给药后，达峰时间（T_max）的中位值（范围）为给药后 5（3.08-6.75）天，绝对生物利用度的几何平均值（变异系数 %）为 44%（34%）。

用于治疗克罗恩病时，米吉珠单抗皮下给药后，达峰时间（T_max）的中位值（范围）为给药后 5（3-6.83）天，绝对生物利用度的几何平均值（变异系数 %）为 36.3%（31%）。

注射部位（腹部、上臂或大腿）对米吉珠单抗的吸收无显著影响。

在溃疡性结肠炎患者中，米吉珠单抗总分布容积的几何平均值（变异系数 %）为 4.83L（21%）。

在克罗恩病患者中，米吉珠单抗总分布容积的几何平均值（变异系数 %）为 4.40L（14%）。

米吉珠单抗是一种人源化 IgG4 单克隆抗体，预期以类似于内源性 IgG 的方式通过代谢途径降解为小肽和氨基酸。

群体药代动力学分析结果表明，在溃疡性结肠炎患者中，米吉珠单抗清除率的几何平均值（变异系数 %）为 0.0229L/h（34%），消除半衰期的几何平均值（变异系数 %）约为 9.3 天（40%）。在克罗恩病患者中，米吉珠单抗清除率的几何平均值（变异系数 %）为 0.0202L/h（38%），消除半衰期的几何平均值（变异系数 %）约为 9.3 天（26%）。清除率与给药剂量无关。

剂量暴露量关系

健康参与者在 60 mg-2400 mg 剂量范围内接受静脉输注给药或在 200 mg-400 mg 剂量范围内接受皮下注射给药时，米吉珠单抗的药代动力学呈线性特征，暴露量呈剂量比例性增加。

在中国健康参与者中，单次静脉输注 300 mg-1200 mg 或皮下注射 200 mg-400 mg 米吉珠单抗后，AUC_（0-∞）和 C_max的几何平均值随剂量成比例增加，此剂量范围内米吉珠单抗呈线性药代动力学特性，半衰期（t_1/2）的几何平均值为 9.54-11.9 天。基于合并剂量后静脉输注和皮下注射的数据计算，米吉珠单抗的绝对生物利用度为 38.2%。

群体药代动力学分析结果表明，年龄、性别、体重或人种/种族对米吉珠单抗的药代动力学未产生具有临床意义的影响。在 2 期和 3 期研究中，接受米吉珠单抗治疗的 1362 名溃疡性结肠炎患者中，99 名（7.3%）患者的年龄在 65 岁及以上，11 名（0.8%）患者的年龄在 75 岁及以上。

尚未专门开展评价肾功能损害或肝功能损害对米吉珠单抗药代动力学影响的临床药理学研究。

在溃疡性结肠炎患者中，群体药代动力学分析表明，肌酐清除率（范围为 36.2-291 mL/min）或总胆红素（范围为 1.5-29 μmol/L）不影响米吉珠单抗的药代动力学。

在克罗恩病患者中，群体药代动力学分析表明，肌酐清除率（范围为 26.5-269 mL/min）或总胆红素（范围为 1.5-36µmol/L）不影响米吉珠单抗的药代动力学。

开展了两项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，目的是在中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者中评价米吉珠单抗的有效性和安全性。入选患者需符合以下标准：确诊溃疡性结肠炎至少 3 个月、患有中度至重度活动性疾病（定义为改良 Mayo 评分为 4-9 分，包括 Mayo 内镜检查分项评分 ≥ 2 分）。须为糖皮质激素或免疫调节剂（6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤）或至少 1 种生物制剂（TNFα拮抗剂和/或维得利珠单抗）或托法替布治疗失败（定义为失应答、应答不足或不耐受）的患者。

LUCENT-1 是一项治疗长达 12 周的静脉给药诱导研究，继以一项为期 40 周的皮下给药随机撤药维持研究（LUCENT-2），治疗期至少为 52 周。入选患者的平均年龄为 42.5 岁。7.8% 的患者年龄 ≥ 65 岁，1.0% 的患者年龄 ≥ 75 岁。59.8% 为男性患者；40.2% 为女性患者。53.2% 患有重度活动性疾病（改良 Mayo 评分为 7-9 分）。

LUCENT-1 和 LUCENT-2 的有效性结果基于临床症状、内镜检查和组织学评分的中心阅片结果。

LUCENT-1 的主要有效性人群纳入了 1162 名患者。在第 0 周、第 4 周和第 8 周，患者以 3：1 的治疗分配比例随机接受 300 mg 米吉珠单抗或安慰剂静脉输注给药。诱导研究的主要终点是第 12 周达到临床缓解[基于改良 Mayo 评分（MMS），定义为：排便次数（SF）分项评分 = 0 或 1 且较基线降低 ≥ 1 分、便血（RB）分项评分 = 0 以及内镜检查分项评分（ES） = 0 或 1（不包括易脆）]的参与者比例。

上述研究的入选患者可能在诱导期之前和诱导期内以稳定剂量接受了其他合并治疗，包括氨基水杨酸制剂（74.3%）、免疫调节剂（24.1%，例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤）以及口服糖皮质激素（39.9%；泼尼松每日剂量最高达 20 mg 或等效剂量）。根据方案，诱导期间达到临床应答的患者将在维持期逐渐减少糖皮质激素的剂量。主要有效性人群中 57.1% 的患者为生物制剂或托法替布初治患者。41.2% 为生物制剂或托法替布治疗失败的患者。36.3% 为既往至少 1 种抗 TNF 治疗失败的患者，18.8% 为维得利珠单抗治疗失败的患者，3.4% 为托法替布治疗失败的患者。20.1% 为>1 种生物制剂或托法替布治疗失败的患者。其余 1.7% 为既往接受过生物制剂或托法替布治疗且未失败的患者。

在 LUCENT-1 中，米吉珠单抗治疗组在第 12 周达到临床缓解的患者比例显著高于安慰剂组（表 2）。早在第 2 周，米吉珠单抗治疗组患者的 RB 单项评分和 SF 单项评分的下降幅度就更大。

LUCENT-2

551 名患者在 LUCENT-1 中接受米吉珠单抗给药后于第 12 周达到了临床应答，LUCENT-2 评价了其中的 544 名（参见表 3）。患者以 2：1 的治疗分配比例重新随机分组，根据维持治疗方案接受 200 mg 米吉珠单抗或安慰剂皮下给药，每 4 周一次，持续 40 周（即距诱导期开始给药 52 周）。维持研究的主要终点是第 40 周达到临床缓解（定义与 LUCENT-1 相同）的参与者比例。LUCENT-1 研究期间接受糖皮质激素的患者在参与 LUCENT-2 时，需逐渐下调糖皮质激素的剂量。第 40 周时，米吉珠单抗治疗组达到临床缓解的患者比例显著高于安慰剂组（参见表 3）。

各亚组（即年龄、性别、体重、基线时疾病活动严重程度和地区）的米吉珠单抗有效性和安全性特征基本一致。

第 40 周时，与重新随机分配接受安慰剂的米吉珠单抗应答者组（49%）相比，重新随机分配接受米吉珠单抗的米吉珠单抗应答者组（80%）达到临床应答（定义为 MMS 较基线降低 ≥ 2 分且降幅 ≥ 30%，RB 分项评分较基线降低 ≥ 1 分或 RB 评分为 0 或 1）的患者比例更高。

达到临床应答的米吉珠单抗扩展诱导期患者（LUCENT-2）

在 LUCENT-1 第 12 周无应答并接受开放标签额外 3 次 300 mg 米吉珠单抗 IV 每 4 周一次（Q4W）给药的米吉珠单抗组患者中：53.7% 的患者在 LUCENT-2 第 12 周达到临床应答；52.9% 的患者继续接受 200 mg 米吉珠单抗 Q4WSC 维持治疗，其中 72.2% 的患者在第 40 周达到临床应答，36.1% 的患者在第 40 周达到临床缓解。

第 40 周时内镜检查正常

内镜黏膜外观恢复正常定义为 Mayo 内镜检查分项评分为 0。在 LUCENT-2 第 40 周，米吉珠单抗治疗组 81/365 名（22.2%）患者和安慰剂组 24/179 名（13.4%）患者的内镜检查结果恢复正常。

组织学结局

第 12 周时，米吉珠单抗组达到组织学改善的患者比例（39.2%）高于安慰剂组（20.7%）。第 40 周时，米吉珠单抗组（48.5%）出现组织学缓解的患者多于安慰剂组（24.6%）。

症状缓解的稳定维持

症状缓解的稳定维持定义为 LUCENT-1 第 12 周达到症状缓解和临床应答患者中，第 4 周至第 36 周 9 次访视中至少有 7 次达到症状缓解以及第 40 周达到症状缓解的患者比例。在 LUCENT-2 第 40 周，米吉珠单抗治疗组（69.7%）达到症状缓解稳定维持的患者比例高于安慰剂组（38.4%）。

健康相关生活质量 

在 LUCENT-1 第 12 周，米吉珠单抗组患者在炎症性肠病问卷（IBDQ）总分方面的临床相关改善优于安慰剂组（p ≤ 0.001）。IBDQ 应答定义为 IBDQ 评分较基线至少改善 16 分，IBDQ 缓解定义为评分至少为 170 分。在 LUCENT-1 第 12 周，米吉珠单抗治疗组和安慰剂组分别有 57.5% 和 39.8% 的患者达到 IBDQ 缓解（p<0.001），米吉珠单抗治疗组和安慰剂组分别有 72.7% 和 55.8% 的患者达到 IBDQ 应答。在 LUCENT-2 第 40 周，米吉珠单抗治疗组和安慰剂治疗组分别有 72.3% 和 43.0% 的患者的 IBDQ 缓解得以维持，米吉珠单抗治疗组和安慰剂治疗组分别有 79.2% 和 49.2% 的患者的 IBDQ 应答得以维持。

患者报告结局

在 LUCENT-1 中，米吉珠单抗组患者的排便急迫感严重程度早在第 2 周就有所下降。在 LUCENT-1 第 12 周，米吉珠单抗组和安慰剂组分别有 22.1% 和 12.3% 的患者达到显著的排便急迫感缓解；在 LUCENT-2 第 40 周中，米吉珠单抗组和安慰剂组分别有 42.9% 和 25% 的患者达到显著的排便急迫感缓解。米吉珠单抗组患者的疲劳早在 LUCENT-1 第 2 周就得到显著改善，且改善维持至 LUCENT-2 第 40 周。早在第 4 周，该组患者的腹痛也得到了显著改善。

住院治疗和溃疡性结肠炎相关手术

截至 LUCENT-1 第 12 周，米吉珠单抗组和安慰剂组 UC 相关住院治疗的患者比例分别为 0.3%（3/868）和 3.4%（10/294）。米吉珠单抗组 0.3%（3/868）的患者和安慰剂组 0.7%（2/294）的患者报告了 UC 相关手术。在 LUCENT-2 中，米吉珠单抗组未报告 UC 相关住院治疗和 UC 相关手术。

中国队列

在中国队列中，在 183 例患者中评价了有效性。患者的平均年龄为 31.2 岁。基线时，21.9% 的患者正在接受全身性糖皮质激素治疗，10.4% 的患者正在接受免疫调节剂治疗，77.0% 的患者正在接受口服氨基水杨酸制剂治疗。既往生物制剂治疗失败的比例占 51.4%。

在 LUCENT-1 和 LUCENT-2 中，中国亚组人群在第 12 周和 52 周主要终点和关键次要终点方面，均观察到与全球人群一致的获益（参见表 2 和表 3）。中国亚组人群的安全性特征总体上与全球人群一致，未发现新的安全性风险。

在对糖皮质激素、免疫调节剂（例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤）或生物治疗（例如 TNFα拮抗剂或整合素受体拮抗剂）应答不足、丧失应答或不耐受的中度至重度活动性克罗恩病成人患者中开展了一项随机、双盲、安慰剂和活性对照、全程治疗的临床研究 VIVID-1，以评价米吉珠单抗的有效性和安全性。该研究包括米吉珠单抗 12 周静脉输注诱导期，随后为 40 周皮下注射维持期。此外，本研究在诱导期和维持期均纳入了乌司奴单抗对照组。

VIVID-1 在 1065 例患者中评价了有效性，这些患者以 6：3：2 的治疗分配比例随机接受以下治疗：在第 0 周、第 4 周和第 8 周接受米吉珠单抗 900 mg 静脉输注（IV），随后在第 12 周接受 300 mg 维持剂量皮下注射（SC），之后每 4 周一次（Q4W）给药持续 40 周；在第 0 周接受乌司奴单抗约 6 mg/kgIV 给药，随后从第 8 周开始每 8 周一次（Q8W）接受 90mgSC；或安慰剂给药。基线时随机分配至安慰剂组且第 12 周根据患者报告结局（PRO）评估达到临床应答（定义为排便频率[SF]和/或腹痛[AP]评分降低至少 30%，且均未较基线恶化）的患者，可继续接受安慰剂治疗。基线时随机接受安慰剂治疗但第 12 周根据 PRO 评估未达到临床应答的患者，则改为在第 12 周、第 16 周和第 20 周接受米吉珠单抗 900mgIV 输注，随后在第 24 周至第 48 周接受维持剂量 300mgQ4WSC。

基线时的疾病活动度通过（1）未加权的每日平均 SF 评分、（2）未加权的每日平均 AP 评分（范围 0-3）和（3）克罗恩病简化内镜评分（SES-CD；范围 0-56）评估。

中度至重度活动性 CD 的定义为 SF ≥ 4 分和/或 AP ≥ 2 分且 SES-CD ≥ 7 分（中心阅片）（对于回肠-结肠和孤立性结肠疾病患者）或 ≥ 4 分（对于孤立性回肠疾病患者）。基线时，患者的中位 SF 为 6 分，中位 AP 为 2 分，中位 SES-CD 为 12 分。 

患者的平均年龄为 36 岁（范围为 18-76 岁）；45% 为女性；72% 为白人，25% 为亚洲人，2% 为黑人，1% 为其他人种。使用稳定剂量的糖皮质激素、免疫调节剂（例如，6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤）和/或氨基水杨酸盐的患者可以入组研究。基线时，31% 的患者正在接受口服糖皮质激素治疗，27% 的患者正在接受免疫调节剂治疗，44% 的患者正在接受氨基水杨酸盐治疗。

基线时，49% 的患者对一种或多种生物治疗丧失应答、应答不足或不耐受（既往生物制剂治疗失败）；46% 的患者曾接受 TNFα抑制剂治疗失败；11% 的患者曾接受维得利珠单抗治疗失败。

VIVID-1 联合主要终点为与安慰剂组相比，（1）第 12 周时根据 PRO 评估达到临床应答且第 52 周时达到内镜应答，以及（2）第 12 周时根据 PRO 评估达到临床应答且第 52 周时根据克罗恩病活动指数（CDAI）评估达到临床缓解；相较于安慰剂组的联合主要终点和第 52 周时评估的关键次要终点结果见表 6。

第 12 周时相较于安慰剂组的关键次要终点见表 7。

早在第 4 周便可观察到米吉珠单抗治疗组中根据 CDAI 评估达到临床缓解的患者比例高于安慰剂组。

早在第 4 周和第 6 周便可分别观察到米吉珠单抗治疗组患者腹痛评分和排便频率低于安慰剂组。

各亚组（即年龄、性别、体重、基线时疾病活动严重程度和地区）的米吉珠单抗有效性和安全性特征一致。

结果表明，第 52 周时，在根据 CDAI 评估的临床缓解方面，米吉珠单抗非劣效于（预先规定的界值为-10%）乌司奴单抗（米吉珠单抗组 54%；乌司奴单抗组 48%）。第 52 周时，内镜应答米吉珠单抗组不优于乌司奴单抗组（米吉珠单抗组 48%；乌司奴单抗组 46%）。

在所有 5 个肠段中，米吉珠单抗组第 12 周时达到根据 PRO 评估的临床应答且第 52 周时达到组织学应答（组织学应答定义为所有 5 个肠段的上皮中无中性粒细胞，无上皮损伤、糜烂和溃疡，或 5 个肠段总分（a-RHI 或 a-GHAS）需要较基线降低至少 50%）这一联合终点的患者比例为 44%，而安慰剂组为 16%。米吉珠单抗组第 52 周时达到组织学应答的患者比例为 58%，而乌司奴单抗组为 49%。

健康相关生活质量 

第 12 周时，米吉珠单抗组和安慰剂组患者在炎症性肠病问卷（IBDQ）的评分变化分别为 36.9 和 17.4；米吉珠单抗组分别有 69% 和 52% 的患者达到 IBDQ 应答和缓解，而安慰剂组分别为 45% 和 28%。这些改善在第 52 周时仍持续存在。

在中国队列中，在 152 例患者中评价了有效性。基线时患者的中位 SF 为 4.9 分，中位 AP 为 2.0 分，中位 SES-CD 为 14.8 分。患者的平均年龄为 31.2 岁。基线时，7.9% 的患者正在接受口服糖皮质激素治疗，28.9% 的患者正在接受免疫调节剂治疗，10.5% 的患者正在接受氨基水杨酸盐治疗。既往生物制剂治疗失败的比例占 73.7%。

中国队列中观察到的与安慰剂对比的联合主要终点，以及与乌司奴单抗对比的第 52 周两项受控终点结果参见表 8。

未开展米吉珠单抗的遗传毒性试验。

性成熟食蟹猴每周一次、持续 26 周皮下注射米吉珠单抗 100 mg/kg（基于暴露量计，至少为米吉珠单抗人体最大推荐剂量 MRHD 的 2 倍），未观察到对雄性或雌性生殖系统的器官重量或组织病理学影响。

食蟹猴增强的围产期毒性试验中，于器官发生期至分娩期，每周两次静脉注射米吉珠单抗 300 mg/kg（基于暴露量计，为 MRHD 的 20 倍）未观察到母体毒性。米吉珠单抗在猴体内可透过胎盘。在出生至 6 月龄的幼龄猴中未观察到米吉珠单抗对形态、功能或免疫发育的相关影响。但给药组胚胎/胎仔丢失率高于对照组，对照组的发生率为 6.7%（1/15），300 mg/kg（基于暴露量计，为 MRHD 的 20 倍）组的发生率为 26.7%（4/15），但仍在历史对照数据范围内。分娩后，米吉珠单抗给药组大多数成年雌性食蟹猴和所有幼仔在产后 28 天内都有可测量的血药浓度。幼龄猴中，平均血药浓度约为相应母体平均浓度的 4.8 倍。

未开展米吉珠单抗的致癌性试验。