培达（西洛他唑片）

1. 严重不良反应

（1）有时会发生充血性心衰、心肌梗死、心绞痛、室性心动过速，发生率不明。发现异常时，应停止给药，并进行适当处理。

（2）出血：

有发生脑出血等颅内出血（初期症状：头痛、恶心·呕吐、意识障碍、半身不遂）的可能，发生率不明。有这些症状时应停止给药并进行适当处理。

有发生肺出血（发生率不明）、消化道出血、鼻出血、眼底出血（0.1% 以下）等的可能。有这些症状时应停止给药并进行适当处理。

（3）有发生全血细胞减少、粒细胞缺乏症（发生率不明）、血小板减少（0.1% 以下）的可能，应充分注意观察，发现异常时应停止给药并进行适当处理。

（4）间质性肺炎（发生率不明）：有时出现伴随发热、咳嗽、呼吸困难、胸部 X 线异常、嗜酸性粒细胞增多的间质性肺炎。在上述症状时，应停止给药，并进行肾上腺皮质激素等的处理。

（5）肝功能障碍（0.1%-5% 以下）、黄疸（发生率不明）：因为有发生 AST（GOT）、ALT（GPT）、A1-P、LDH 等升高和黄疸等，应充分注意观察，发现异常时应停止给药并进行适当处理。

2. 一般不良反应 

1. 抗血小板作用 

（1）体外（In Vitro）

· 对于人体血小板可抑制由 ADP、胶原、花生四烯酸、肾上腺素、凝血酶导致的血小板聚集。此外，还可抑制切应力诱导的血小板聚集。

· 抑制人体血小板中血液凝固的促进活性。 

（2）体内（In Vivo）

· 用比格犬及猪进行口服给药试验，可抑制由 ADP、胶原导致的血小板聚集。

· 大鼠连续口服给药，不减弱对 ADP 诱导的血小板聚集的抑制作用。

· 慢性动脉闭塞症患者及脑梗死患者口服后，可抑制由 ADP、胶原、花生四烯酸、肾上腺素等导致的血小板聚集。

· 人体给药后迅速产生血小板聚集抑制作用，连续服用也可维持效果而不减弱。

· 停用本品即可使被抑制的血小板聚集能随本品血药浓度的衰减而恢复到给药前值，未发现反跳现象（聚集亢进）。 

2. 抗血栓作用

· 可抑制因从静脉向小鼠体内注入 ADP、胶原而诱发的肺栓塞致死。

· 可抑制因向犬的股动脉注入月桂酸钠，而诱发的血栓性后肢循环不全的进展。

· 可抑制将犬的股动脉置换为人工血管，而诱发的局部血栓栓塞症状。

· 可抑制猪颈动脉电刺激诱发的血栓形成。

· 可减少一过性脑缺血发作患者的发作次数。 

3. 血管扩张作用

· 可松弛 KCl、前列腺素 F_2α引起的犬离体股动脉，大脑中动脉及基底动脉的收缩。

· 增加麻醉犬股动脉、椎动脉、颈总动脉及颈内动脉的血流量。

· 增加麻醉犬及麻醉猫的脑皮质的血流量。

· 增加未麻醉大鼠的脑皮质或丘脑下部的血流量。

· 对慢性动脉闭塞症患者通过体积描记法可以观察到踝关节、腓肠部组织血流量有所增加。进而，通过热像法可以观察到四肢皮肤温度有所上升，皮肤血流量有所增加。

· 通过氙吸入法发现本品可增加缺血性脑血管障碍患者的脑血流量。 

4. 对血管细胞的作用

· 抑制人的培养血管平滑肌中³H-胸腺嘧啶脱氧核营的摄入。

· 抑制用高半胱氨酸或脂多糖刺激人体的培养内皮细胞导致的乳酸脱氧酶漏出。 

5. 作用机理 

· 本品可抑制家兔血小板中 5-羟色胺的释放，但不影响血小板对 5-羟色胺，腺苷的摄取。另外，还可抑制血栓素 A₂导致的血小板聚集。

· 本品通过选择性地抑制血小板及血管平滑肌内的磷酸二酯酶 III（PDE3，cGMP-inhibited phosphodiesterase）的活性，发挥抗血小板作用及血管扩张作用。

· 在培养的人体血管内皮细胞或前列腺素 E₁存在下，本品增强人血小板中血小板聚集的抑制作用。

· 在前列环素或腺苷存在下，本品增强犬血小板中血小板聚集的抑制作用。 

一般药理

除有松弛血管平滑肌作用、心率增快作用、心肌收缩力增强作用等循环系统作用外，几乎未见其他作用。

1. 血药浓度

给健康成年男子空腹口服给药 1 次 0.1 g 时，血药浓度迅速上升，服药后 3 小时可达最高浓度 763.9 ng/mL。另外，血药浓度的半衰期呈二室模型，α相为 2.2 小时，β相为 18.0 小时。另外，在血浆中可检出，西洛他唑经脱水生成的 OPC-13015 及经羟基化而生成的 OPC-13213 等活性代谢物。

给健康成年男子空腹及饭后单次口服西洛他唑 50 mg 时，饭后给药的 C_max及 AUCinf 分别为空腹时的 2.3 倍及 1.4 倍。

2. 代谢酶

西洛他唑主要被肝微粒体中细胞色素 P450 的同功酶 CYP3A4、其次被 CYP2D6、CYP2C19 所代谢（in vitro）。

3. 蛋白结合率

西洛他唑：95% 以上（in vitro、平衡透析法、0.1-6 μg/mL）

活性代谢物 OPC-13015；97.4%（in vitro、超滤法、1 μg/mL）

活性代谢物 OPC-13213：53.7%（in vitro，超滤法、1 μg/mL）

4. 在肾功能障碍患者中的体内代谢

给重度肾功能障碍患者连续 8 天口服西洛他唑 1 天 0.1 g 时，与健康成年人相比，西洛他唑的 C_max、AUC 分别减少了 29%、39%，而活性代谢产物 OPC-13213 的 C_max、AUC 分别增加了 173%、209%。在轻度及中度患者中未发现差异。

5. 在肝功能障碍患者中的体内代谢

给轻度及中度肝功能障碍患者单次口服西洛他唑 0.1 g 时，血药浓度与健康成人相比未发现差异。（西洛他唑的 C_max减少了 7%、AUC 增加了 8%。）

6. 分布

给雄性大鼠口服¹⁴C-西洛他唑时，给药后 1 小时的最高分布脏器是胃，在肝、肾的分布也比血药浓度高，在中枢神经系统的分布极低。

7. 排泄

给雄性大鼠口服¹⁴C-西洛他唑时，至给药后 72 小时的排泄率，尿中为 42.7%.粪便中为 61.7%。

8. 通过胎盘及进入乳汁

用大鼠进行试验，发现有进入胎盘及乳汁的现象。

1. 急性毒性

小白鼠、大白鼠口服西洛他唑 LD₅₀值均大于 5 g/kg，犬口服西洛他唑 LD₅₀值大于 2 g/kg。 

2. 亚急性·慢性毒性

犬的亚急性毒性试验（口服 13 周）及慢性毒性试验（口服 52 周），使用高剂量可发现左心室心内膜肥厚及冠状动脉病变，安全剂量分别为 30 mg/kg/day、12 mg/kg/day。在大鼠及猴中束发现心脏变化。在 1 周静脉内给药心脏毒性试验中，在犬左心室心内膜、右心房心外膜及冠状动脉可发现变化，而在猴中发现轻度的左心室内膜出血性变化。在其他的 PDE 抑制剂和血管扩张剂中，也发现对动物有心脏毒性，特别报道犬是一种容易发现心脏毒性的动物。 

3. 生殖毒性试验

大鼠的妊娠及妊娠初期的给药试验，对交尾及受胎能力没有影响，大白鼠的器官形成期的给药试验，在 1 g/kg/day 剂量下异常胎仔数有轻度增加，但用日本家兔进行试验未见有影响。大白鼠的围产期及哺乳期的给药试验，在 0.15 g/kg/day 以上剂量时有出生时体重低及死亡仔增多现象，但生育后发育良好。 

4. 抗原性

未见抗原性。 

5. 致突变性

用细菌及小白鼠骨髓细胞进行试验未发现致突变性。 

6. 致癌性

用小白鼠及大白鼠进行试验未发现致癌性。