西罗莫司片（辉瑞制药）

1 mg

西罗莫司用于 13 岁以下儿童患者的安全性和疗效尚未确定。

已经在 13 岁及以上低至中度免疫风险的儿童中进行了西罗莫司片剂和口服液的安全性及有效性的研究。在这类 13 岁及以上儿童人群中使用西罗莫司片剂和口服液已经得到充分的、对照良好的成人服用西罗莫司口服溶液的临床试验支持。这些试验中特别对儿童移植患者的药代动力学数据进行了分析（见【临床药理】）。

在儿童和青少年（年龄不足 18 岁）肾移植受者中进行了一项对照性临床试验，这些受者被认为有高免疫风险，即有发生一次或一次以上急性移植排斥反应的病史，和/或存在肾活检证实的慢性移植物肾病。试验所获得的安全性和疗效信息，不支持西罗莫司口服溶液或片剂与钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇类长期联合使用，因为与钙调磷酸酶抑制剂相比，这种免疫抑制方案与血清脂类代谢异常和肾功能恶化的发生率增加相关，而在急性排斥、移植物存活以及患者存活方面对患者无额外获益（见【临床试验】）。

最常见的不良反应（在>10% 的患者身上出现）为血小板减少、贫血、发热、高血压、低钾血症、低磷血症、尿路感染、高胆固醇血症、高血糖、高甘油三酯血症、腹痛、淋巴囊肿、外周水肿、关节痛、痤疮、腹泻、疼痛、便秘、恶心、头痛、血肌酐升高以及血乳酸脱氢酶升高（LDH）。

以下列出的不良反应频率包括以西罗莫司为基础治疗的患者报告的不良反应。总的来说，与服用西罗莫司有关的不良事件是剂量/浓度依赖性的。不良反应的发生率可能随西罗莫司血药谷浓度的升高而升高。

下述不良反应基于临床研究和上市后经验。

在各系统器官分类中，将不良反应按发生率（可能出现该不良反应的患者数）高低分类列出，分类标准如下：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；不常见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；未知（根据可用数据无法评估）。

在每个频率分组中，不良反应以严重程度递减的次序排列。

多数患者都使用免疫抑制方案，该方案包含西罗莫司与其他免疫抑制剂合用。

在肾移植人群的维持治疗方案中，将钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司的安全性和疗效尚未明确。一项试验研究，对肾移植维持治疗方案中的钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司（目标血药浓度为 12-20 ng/mL）的安全性和疗效进行评估。停止入选基线肾小球滤过率小于 40 mL/min 的患者（n = 90），在这类病人中，一些严重不良事件（包括肺炎、急性排斥、移植物失去功能和死亡）的发生率在西罗莫司治疗组（n = 60，肾移植术后中位数时间为 36 个月）较高。

第二项研究评估了肾移植后 3 至 5 个月从他克莫司转换为西罗莫司治疗的安全性和疗效，研究显示，转换为西罗莫司后不良事件、不良事件导致的停药、急性排斥反应和新发糖尿病的发生率升高。转换为西罗莫司后对肾功能也没有益处，且蛋白尿的发生率升高（见【临床试验】）。

西罗莫司与钙调磷酸酶抑制剂联合应用，有可能增加钙调磷酸酶抑制剂诱发溶血性尿毒症综合征/血栓形成性血小板减少性紫癜/血栓形成性微血管病（HUS/TTP/TMA）的风险。（见【注意事项】-在新肾移植患者中，不使用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的免疫抑制方案）

在移植肾功能延迟恢复的患者中，西罗莫司可能会延迟肾功能的恢复。（见【注意事项】-肾功能）

曾报告出现局灶性节段性肾小球硬化症。

接受免疫抑制治疗（包括西罗莫司）的患者有无明确感染原的间质性肺病发生，有些可能是致命的。这类疾病包括非感染性肺炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）（发生频率较低）和肺纤维化。在有些病例中，停用西罗莫司或减少剂量可以消除这种间质性肺病。随着西罗莫司血药谷浓度的升高，患此病的风险也随之升高（见【注意事项】-间质性肺病）。

在接受免疫抑制剂（包括西罗莫司）治疗的患者中，观察到与 BK 病毒相关的肾病和进行性多灶性白质脑病（PML）。这种感染可能与严重或致命的后果相关，包括肾移植物失去功能（见【注意事项】-潜在病毒感染）。

有肝毒性的报道，包括西罗莫司谷浓度升高（即，超过治疗浓度水平）导致的致命性肝坏死。

有移植手术后愈合不良的报道，包括筋膜开裂、切口疝和吻合部位（如伤口、血管、气道、输尿管、胆道等）破裂。

儿童

在高免疫风险的儿童肾移植受者（年龄不足 18 岁）中进行的对照临床试验对西罗莫司的安全性进行了评估，此高免疫风险定义为发生一次或一次以上急性移植排斥反应的病史，和/或存在肾活检证实的慢性移植物肾病（见【临床试验】）。与钙调磷酸酶抑制剂为基础的治疗相比，西罗莫司与钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇类联合应用与肾功能减退（肌酐升高））、血脂异常（包括但不限于血清甘油三酯和胆固醇升高）和尿路感染等高发生率有关。既往临床研究的治疗方案（继续使用西罗莫司和钙调磷酸酶抑制剂）并非适用于成人或儿童患者。

在另外一项针对 20 周岁及以下肾移植患者的研究中，评估了从移植后开始的免疫抑制方案中（包含使用西罗莫司和钙调磷酸酶抑制剂以及巴利昔单抗诱导剂的全剂量的免疫抑制方案）逐步停用皮质类固醇（从移植后的六个月开始）的安全性。在 274 位入选患者中，有 19（6.9%）位患者报告出现移植后淋巴增生性疾病（PTLD）。在移植前已知 EBV 血清反应阴性的 89 位患者中，有 13（15.6%）位患者出现 PTLD。所有出现 PTLD 的患者都不满 18 周岁。

没有足够的经验可以推荐在儿童和青少年身上使用西罗莫司。

在药品获得上市许可后实行可疑不良反应报告很重要。这样可以继续监测药品的效益/风险平衡。医务人员应报告任何可疑不良反应。

在接受西罗莫司治疗的患者中还有发生精子缺乏的报道，大多数患者停用西罗莫司后会出现好转。

报告出现卵巢囊肿和月经失调（包括闭经和月经量过多。有症状的卵巢囊肿患者应进行进一步评估。绝经前女性的卵巢囊肿发生率可能高于绝经后女性。在某些患者中，停用西罗莫司即可解决卵巢囊肿和月经失调问题。

在接受西罗莫司治疗的患者中已有出现难辨梭状芽孢杆菌小肠结肠炎的报道。

本品禁用于对西罗莫司、西罗莫司的衍生物或对本品中任何成份过敏的患者。 

西罗莫司抑制由抗原和细胞因子（白介素[IL]-2、IL-4 和 IL-15）激发的 T 淋巴细胞的活化和增殖，此作用机制与其它免疫抑制剂不同。西罗莫司亦抑制抗体的产生。在细胞中，西罗莫司与免疫嗜素，即 FK 结合蛋白-12（FKBP-12）结合，生成一个免疫抑制复合物。西罗莫司 FKBP-12 复合物对钙调磷酸酶的活性未见影响。该复合物与哺乳动物的雷帕霉素靶分子（mTOR，一种关键的调节激酶）结合，并抑制其活性。此种抑制阻遏了细胞因子驱动的 T 细胞的增殖，即抑制细胞周期中 G1 期向 S 期的发展。体外研究显示，针对哺乳动物雷帕霉素靶分子（mTOR）的抑制剂，如西罗莫司，可抑制某些可能会影响血管生成、成纤维细胞增殖和血管通透性的生长因子的产生。

模型动物试验结果显示，西罗莫司可延长小鼠、大鼠、猪和/或灵长目动物的同种异体移植物（肾、心、皮肤、胰岛、小肠、胰-十二指肠和骨髓）的存活期。西罗莫司可逆转大鼠的心和肾同种异体移植的急性排斥反应，并延长预致敏化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西罗莫司的免疫抑制作用可持续至停止治疗后 6 个月，此种免疫耐受性作用具有同种抗原特异性。

在啮齿类动物的自身免疫疾病模型，西罗莫司抑制与下列疾病有关的免疫介导反应：系统性红斑狼疮、胶原蛋白引发的关节炎、自身免疫性 I 型糖尿病、自身免疫性心肌炎、实验性过敏性脑脊髓炎、移植物抗宿主病和自身免疫性眼色素层视网膜炎。

对健康志愿者、儿童患者、肝功能损害患者和肾移植患者进行了口服后的西罗莫司药代动力学测定。

在低至中度免疫风险的肾移植成人患者，每日多剂量给予 2 mg 西罗莫司，与环孢素和皮质类固醇合用，其药代动力学参数总结于下表：

通过 LC/MS/MS 法测定肾移植患者西罗莫司血药浓度，发现西罗莫司全血谷浓度与 AUC_τ，ss具有显著相关性。在重复的、每天两次给药和未设起始负荷量的多剂量试验中，平均西罗莫司血谷浓度在起始治疗的 6 天（达到稳态）内增加约 2-3 倍。大部分患者（负荷量为维持剂量的 3 倍时）在给药一天内即达到接近稳态血药浓度（见【用法用量】和【注意事项】）。

服用西罗莫司口服溶液后，在健康志愿者中，西罗莫司迅速吸收，单剂量口服后的平均达峰时间约为 1 小时；在肾移植受者中，多剂量口服后的平均达峰时间约为 2 小时。服用西罗莫司口服溶液后的西罗莫司的系统利用度低，约为 14%。与口服溶液相比，服用片剂后西罗莫司的平均生物利用度可提高约 27%。西罗莫司片剂与口服溶液不是生物等价的；但是，在 2 mg 水平被证明是临床等价的（见【临床试验】和【用法用量】）。在稳定的肾移植患者中，按照 3-12 mg/m²服用西罗莫司口服溶液后，西罗莫司的浓度与剂量成比例。

食物的影响：为尽可能地减少西罗莫司血药浓度差异，西罗莫司应恒定地与或不与食物同服（见【用法用量】）。在服用西罗莫司的健康志愿者中，与禁食相比，高脂肪餐（861.8 千卡，54.9% 的热量来源于脂肪）可使西罗莫司总的暴露量（AUC）从 23% 增加至 35%。根据评估的西罗莫司剂型的不同，食物对西罗莫司的 C_max的影响也不同。

西柚汁可减缓由 CYP3A4 介导的西罗莫司的代谢和潜在加强由 P-gp 介导的西罗莫司从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运，因而不可用于送服西罗莫司。

在稳定的肾移植受者中，服用西罗莫司口服溶液后西罗莫司的血液/血浆比的平均值（±标准差）为 36±18，表明西罗莫司广泛分布入血液的有形成份中。西罗莫司的分布容积（V_ss/F）的平均值为 12±8L/kg。西罗莫司与人血浆蛋白广泛结合（约 92%）。在男性中，西罗莫司的结合主要与血清白蛋白（97%）、α₁-酸性糖蛋白和脂蛋白有关。

西罗莫司为 CYP3A4 和 P-gp 的作用底物。西罗莫司可被肠壁和肝脏中的 CYP3A4 同功酶广泛代谢，并且可被 P-gp 药物流出泵从小肠上皮细胞逆转运至肠腔。CYP3A4 和 P-gp 的抑制剂可增加西罗莫司的浓度。CYP3A4 和 P-gp 的诱导剂可降低西罗莫司的浓度（见【注意事项】–警告和【药物相互作用】）。西罗莫司经 O-去甲基化和/或羟化被广泛代谢。在全血中可检测到 7 个主要代谢物，包括羟基化、去甲基化和羟基去甲基化代谢物。其中一些亦可在血浆、粪便和尿液中检测到。在人的全血中，西罗莫司为主要成份，且其免疫抑制活性达总活性的 90% 以上。

健康志愿者中单剂量服用[¹⁴C]标记的西罗莫司口服溶液后，放射活性的大部分（91%）出现在粪便中，仅少量（2.2%）经尿排泄。稳定的肾移植患者，多剂量给药后的末端消除半衰期（t_1/2）的均数±标准差估计为 62±16 小时。

下表为在 III 期临床试验中观察到的西罗莫司血药浓度（色谱法测得的数值）（见【临床试验】）

肝功能损害：分别给予肝功能正常的志愿者和按 Child-Pugh 分级为 A 型（轻度）、B 型（中度）和 C 型（重度）的肝功能损害患者单剂量西罗莫司。与肝功能正常组的数据相比，轻度、中度和重度肝功能损害组的西罗莫司的 AUC 值，分别高出 43%、94% 和 189%，C_max均值没有统计学显著差别。随着肝功能损害的严重程度的增加，西罗莫司的平均半衰期也平稳增加，而西罗莫司的单位体重清除率的平均值降低。

轻至中度肝功能损害患者西罗莫司的维持剂量应减少约 1/3，重度肝功能损害患者减少大约 1/2（见【用法用量】）。在轻、中和重度肝功能损害患者中，无需对西罗莫司的负荷剂量进行调整。所有肝功能损害患者均需进行血药浓度监测（见【用法用量】）。

肾功能损害：肾功能损害对于西罗莫司的药动学的影响尚不清楚。但在肾功能正常的受试者中，本品或其代谢物从肾脏排泄极少（2.2%）。肾功能损害患者也无需对西罗莫司的负荷量和维持量进行调整（见【用法用量】）。

儿童：西罗莫司的药代动力学数据来源于在儿童肾移植患者中进行的浓度监测下给药试验，这些儿童患者同时接受环孢素和皮质类固醇治疗。其中 21 例服用片剂，1 例服用口服溶液，其血谷浓度目标范围分别为 10-20 ng/mL 和 5-15 ng/mL。6-11 岁年龄组儿童（8 人）服用剂量的均数±标准差为 1.75±0.71 mg/日（0.064±0.018 mg/kg，1.65±0.43 mg/m²），12-18 岁年龄组儿童（14 人）服用剂量的均数±标准差为 2.79±1.25 mg/日（0.053±0.015 mg/kg，1.86±0.61 mg/m²）。取血液样本做西罗莫司药代动力学评估时，大部分（80%）儿童患者在每天一次性服用环孢素后 16 小时服用西罗莫司。见下表。

老年患者：在西罗莫司的临床试验中，无足够量的资料证明年龄 65 岁以上的患者的反应是否与年轻患者相异。服用西罗莫司口服溶液或者片剂后，年龄 65 岁以上的肾移植患者的西罗莫司谷浓度数值与年龄在 18-65 岁的成人人群的数值相近。

性别：男性西罗莫司清除率比女性低 12%；男性的半衰期明显长于女性，分别为 72.3 小时和 61.3 小时。不需要按性别调整剂量。

种族：在使用西罗莫司口服溶液或片剂和环孢素口服溶液（改进型）（如新山地明口服溶液）和/或环孢素胶囊（改进型）（如新山地明软胶囊）（见【临床试验】）III 期临床试验中，在移植后 6 个月内，黑人患者（n = 190）与非黑人患者（n = 852）之间的平均西罗莫司谷浓度无显著差异。

在一项开放、非随机、多中心、连续性临床研究中对西罗莫司的全血谷浓度进行了评价，该研究在首次接受异体肾移植的中国成年患者中进行，患者在接受 3 个月的西罗莫司联合 CsA 诱导治疗后，进行 CsA 减量（阶段 I）或 CsA 停药（阶段 II）。总疗程长达 12 个月。根据方案，在本研究中对西罗莫司的剂量进行调整，以保持全血谷水平在前 3 个月内保持在 6-12 ng/mL，并对 CsA 的剂量进行调整，使全血谷水平在前 3 个月内保持于 125-250 ng/mL。对西罗莫司的剂量进行调整，使全血谷浓度水平在本研究的阶段 I 及其后维持于 6-12 ng/mL，并在本研究阶段 II 的第 4-6 个月保持于 12-20 ng/mL、第 7-12 个月保持于 10-20 ng/mL。对 CsA 的剂量进行调整，使全血谷水平在研究第 I 阶段第 4 个月结束时保持于 50-100 ng/mL；在研究第 2 阶段中，每周将 CsA 剂量减少约 25%，使其在第 4 个月结束时停用。在研究阶段 I 中，以平均日剂量 2.1 mg 进行给药时观察到的西罗莫司平均全血谷浓度在 1 个月时达到最大值（9.31 ng/mL），此后西罗莫司的平均血谷水平维持于 8.30-8.69 ng/mL 之间。在研究阶段 II 中，以平均剂量 2.8 mg 进行给药时观察到的西罗莫司平均血谷浓度在 3 个月时达到最大值（10.72 ng/mL），此后西罗莫司的平均血谷水平维持于 8.53-10.33 ng/mL 之间。对本研究中 112 名患者的 804 个西罗莫司血谷浓度数据进行群体药代动力学分析，表观口服清除率和表观分布容积的平均值（%CV）分别估计为 10.1L/h（23.8%）和 3670L（56.7%）。西罗莫司日剂量、西罗莫司血谷浓度和 CsA 血谷浓度的中位值（范围）分别为 2.0（0.5-6.0）mg、8.25（1.5-30.6）ng/mL 和 104（0-508）ng/mL。在本研究中，西罗莫司日剂量、西罗莫司血谷浓度和 CsA 血谷浓度的平均值（±SD）分别为 2.64±1.07 mg、8.83±3.69 ng/mL 和 126±110 ng/mL。

使用西罗莫司 1 mg 片剂对中国稳定异体肾移植成年患者（n = 24）进行每日一次个体化治疗剂量（1-4 mg/日）给药后，结果显示与食物或合并用药一起使用或不一起使用时，西罗莫司的稳态药代动力学特征相当。在使用 CsA 作为合并用药的患者中观察到的稳态 CsA 血谷浓度水平范围为约 30 至 110 ng/mL。在本研究中，在合并使用和未合并使用 CsA 治疗的患者中未发现西罗莫司 PK 有明显差异。在所有研究受试者中，观察到的西罗莫司稳态药代动力学结果总结于下表之中。

西罗莫司口服溶液：为评估西罗莫司口服溶液对预防肾移植后的器官排斥的疗效和安全性，进行了两项随机、双盲、多中心、对照试验。这两项试验中，在服用环孢素和皮质类固醇的同时，比较两种剂量的西罗莫司口服溶液（2 mg 和 5 mg，每日 1 次）和硫唑嘌呤（试验 1）或安慰剂（试验 2）的效果。试验 1 在美国的 38 个研究单位进行。719 例患者参加，于移植后随机分组：284 例接受西罗莫司口服溶液 2 mg/日，274 例接受西罗莫司口服溶液 5 mg/日，161 例接受硫唑嘌呤 2-3 mg/kg/日。试验 2 在澳大利亚、加拿大、欧洲和美国的 34 个研究单位进行。576 例患者参加，于移植前随机分组：227 例接受西罗莫司口服溶液 2 mg/日，219 例接受西罗莫司口服溶液 5 mg/日，130 例接受安慰剂。在这两项试验中，禁用抗淋巴细胞抗体诱导治疗。在这两项试验中，主要的治疗终点是在移植后最初 6 个月内的治疗失败率。治疗失败定义为首次发生急性排斥反应（经活检证实），移植物失去功能或死亡。

下表汇总了上述试验的主要治疗分析结果。移植后 6 个月时，与服用硫唑嘌呤和安慰剂相比较，服用西罗莫司口服溶液 2 mg/日或 5 mg/日，显著降低了治疗失败率（统计学显著性<0.025 水平；标称的显著性水平经多种剂量（2）对比而调整）。

患者和移植物的 1 年存活率为共同的主要研究终点。下表为试验 1 中移植物和患者的 1 年和 2 年存活率，以及试验 2 中移植物和患者的 1 年和 3 年存活率。接受西罗莫司治疗的患者和对照组患者其移植物和患者存活率相似。

接受西罗莫司治疗的患者与对照组相比，首次经活检证实的急性排斥的发生率下降，且各种程度排斥反应的发生均降低。

试验 1 中，在研究中心内前瞻性地按种族分层，黑人患者的治疗失败率在西罗莫司口服溶液 2 mg/kg 组与硫唑嘌呤组相近；而西罗莫司口服溶液 5 mg/kg 组则低于硫唑嘌呤组。试验 2 中，未前瞻性按种族分层，黑人患者的治疗失败率，西罗莫司口服溶液组与安慰剂组相近。在黑人患者中，是否使用高剂量西罗莫司口服溶液，应权衡西罗莫司口服溶液 5 mg 剂量所观察到的剂量依赖性不良反应来决定（见【不良反应】）。

在试验 1 中第 12 和 24 个月时，和在试验 2 中第 12 和 36 个月时，用 Nankivell 等式计算移植后的肾小球滤过率（GFR）的平均值。接受环孢素和西罗莫司口服溶液治疗的患者的 GFR 平均值，低于接受环孢素和硫唑嘌呤或环孢素和安慰剂治疗的患者的平均值。

在试验 1 和 2 的各个治疗组中，发生过至少 1 次经活检证实的急性排斥反应的患者，其移植后 1 年的 GFR 平均值低于未出现排斥反应的患者。

对于血清肌酐水平升高或上升的患者，应监测其肾功能，并考虑适当调整免疫抑制方案（见【注意事项】）。

西罗莫司片剂：在随机的、多中心的和对照的临床试验中，已证明西罗莫司片剂在肾移植后预防器官排斥的安全性和疗效与西罗莫司口服溶液临床等价。

为验证西罗莫司片剂对中国肾移植患者预防排斥反应的疗效和安全性，以首次接受肾移植的中国患者为对象，开展了一项非随机、开放性、连续性临床试验。本研究在中国 5 个研究中心进行。共 122 例患者参加，所有患者服用西罗莫司片联合环孢素和皮质类固醇治疗三个月，此后 79 人接受环孢素减量（第 I 阶段，50 例完成 6 个月研究，43 例完成 12 个月研究），43 人逐渐停用环孢素（第 II 阶段，43 例完成 6、12 个月研究），研究时间为 12 个月。在本次研究治疗三个月时，第 I 阶段组西罗莫司全血谷浓度^a维持在 6.56-9.31 ng/mL，随后维持在 8.51-8.69 ng/mL；三个月时环孢素全血谷浓度^b维持在 177.17-245.56 ng/mL，随后逐渐降低，第 6、9、12 个月时均数分别为 131.15 ng/mL、99.10 ng/mL、77.56 ng/mL。第 II 阶段组三个月时西罗莫司全血谷浓度^a维持在 5.22-10.72 ng/mL，随后维持在 8.53-10.33 ng/mL；三个月时环孢素全血谷浓度^b维持在 170.34-205.43 ng/mL，随后逐渐降低，第 6、9 个月时均数分别为 89.03 ng/mL、44.54 ng/mL，12 个月时全血中检测不到环孢素。在全分析集，第 I 阶段组和第 II 阶段组在 6 个月时急性排斥反应发生率分别为 7.6% 和 9.3%，12 个月时分别为 8.9% 和 9.3%。第 I 阶段组在 12 个月时的移植肾存活率为 92.4%，患者存活率为 92.4%。第 II 阶段组无移植肾失去功能和患者死亡。肾功能在第 I 阶段组和第 II 阶段组，12 个月时肌酐清除率分别为 72.2 mL/min 和 81.7 mL/min；血肌酐水平分别为 133.88 μmol/L 和 99.17 μmol/L。本研究不良事件中高胆固醇血症和高甘油三酯血症发生率较高，大多需要降脂药物治疗。感染的发生率在第 I 阶段组和第 II 阶段组分别为 26.6% 和 39.5%。

a：HPLC 法

b：单克隆技术（TDX[Abbott]）或相同技术

在一项开放标签、随机分组、比较性、多中心研究中，在患者接受肾脏移植后的 3 至 5 个月内，将患者从他克莫司治疗转换到西罗莫司治疗或继续接受他克莫司治疗，2 年后两组患者的肾功能没有显著性差异。与他克莫司治疗组相比，在转换至西罗莫司的治疗组中出现了更多不良事件（99.2% vs. 91.1%，p = 0.002*）以及更多因不良事件而导致的终止治疗（26.7% vs. 4.1%，p<0.001*）。与他克莫司治疗组（2，1.6%）相比，2 年内西罗莫司治疗组中的患者（11，8.4%）经由活检证实的急性排斥反应的发生率更高（p = 0.020*）；在西罗莫司治疗组中，大部分的排斥反应严重程度为中等（9 例中出现 8 例[89%]T 细胞介导的急性排斥反应（BCAR），4 例中出现 2 例[50%]抗体介导的急性排斥反应（BCAR））。在相同活检中，同时出现抗体介导排斥反应和 T 细胞介导排斥反应的患者被记为每种类型各一例。与他克莫司治疗组相比，在转换至西罗莫司的治疗组（18.3% vs 5.6%，p = 0.025*）中出现了更多新发的成人型糖尿病（定义为在随机分组后至少 30 天持续使用或至少 25 天不停（不间断）采用任何糖尿病治疗，随机分组后空腹血糖 ≥ 126 mg/dL 或非空腹血糖 ≥ 200 mg/dL）。在西罗莫司治疗组中观察到皮肤鳞状细胞癌的发生率有所降低（0% vs. 4.9%）。*注：p 值在多项检测中未采用对照。

在从钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司的肾移植患者中执行一项雷米普利相比安慰剂用于预防蛋白尿的随机、对照研究，经过 52 周，观察到经活检证实的急性排斥反应（BCAR）患者人数具有差异[分别为 13（9.5%）和 5（3.2%）；p = 0.073]。使用雷米普利 10 mg 的患者的 BCAR 发生率（15%）比使用雷米普利 5 mg 的患者（5%）高。大多数排斥反应发生于转换后头六个月，且为轻度；研究期间没有移植物失去功能的报告（见【注意事项】）。

对北美 14 个中心的儿童（3 岁以上 18 岁以下）肾移植使用西罗莫司进行了评估。该项试验是多中心、开放、随机、为期 36 个月的对照研究。这些受者被认为有发生慢性移植物肾病的高免疫风险，即有发生一次或一次以上急性移植排斥反应的病史和/或肾活检证实的慢性移植物肾病。78 例受试对象按 2：1 随机分为西罗莫司（以色谱测定法检测的西罗莫司的目标浓度为 5-15 ng/mL，n＝53）与钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇联合治疗组，和继续以钙调磷酸酶抑制剂为基础的免疫抑制方案组（n＝25）。主要研究终点是治疗失败（定义为首次发生经活检证实的急性排斥反应、移植物失去功能或死亡）；试验的设计是为了显示，在一个以钙调磷酸酶抑制剂为基础的免疫抑制方案中加入西罗莫司后，与原方案相比的优越性。36 个月时治疗失败的累计发生率：西罗莫司组为 45.3%，对照组的 44.0%，未显示出优越性。每个试验组各有一例死亡。西罗莫司与钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇联合应用增加了发生肾功能恶化、血脂异常（包括但并不局限于血清甘油三酯和胆固醇升高）和尿路感染的风险（见【注意事项】）。这项研究的结果不支持在儿童肾移植患者这一特殊群体中，将西罗莫司加入到以钙调磷酸酶抑制剂为基础的免疫抑制方案中。

西罗莫司 Ames 试验、CHO 细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。

雌性大鼠经口给予西罗莫司，与未给药的雄性大鼠交配，0.5 mg/kg 剂量组（按体表面积计算，为临床剂量 2 mg 的 2.5 倍）可见因着床数量降低所致的雌鼠生育力降低，卵巢和子宫重量降低，对雌性大鼠生育力影响的未见不良反应剂量（NOAEL）为 0.1 mg/kg（为临床剂量 2 mg 的 0.5 倍）。雄性大鼠经口给予西罗莫司，与未给药的雌性大鼠交配，2 mg/kg 剂量组（按体表面积计算，为临床剂量 2 mg 的 9.7 倍）可见雄鼠生育力降低，睾丸、附睾、前列腺、曲细精管萎缩及精子数量降低，对雄性大鼠生育力影响的 NOAEL 为 0.5 mg/kg（为临床剂量 2 mg 的 2.5 倍）。猴连续 4 周静脉给予西罗莫司 0.1 mg/kg（按体表面积计算，为临床剂量 2 mg 的 1 倍），可见睾丸小管变性。

西罗莫司可透过胎盘对胚胎产生毒性。大鼠胚胎/胎仔发育试验，妊娠大鼠于器官形成期（妊娠第 6 至 15 天）经口给予西罗莫司，0.5 mg/kg 剂量（按体表面积计算，为临床剂量 2 mg 的 2.5 倍）可致胚胎/胎仔死亡，1 mg/kg 剂量（为临床剂量 2 mg 的 5 倍）可致胎仔重量降低，对大鼠胎仔毒性的 NOAEL 为 0.1 mg/kg（为临床剂量 2 mg 的 0.5 倍）；2 mg/kg 剂量（为临床剂量 2 mg 的 10 倍）可见母体毒性（体重降低），对母体毒性的 NOAEL 为 1 mg/kg。大鼠联合给予西罗莫司和环孢素，胚胎/胎仔死亡率比单用西罗莫司高。兔胚胎-胎仔发育试验，妊娠兔于器官形成期（妊娠第 6 至 18 天）经口给予西罗莫司，剂量达 0.05 mg/kg（按体表面积计算，为临床剂量 2 mg 的 0.5 倍），未见对胚胎/胎仔发育的影响，但 ≥ 0.05 mg/kg 剂量可见维持成功妊娠的能力受损（即胚胎/胎仔流产或早期吸收），0.05 mg/kg 剂量可见母体毒性（体重降低），对母体毒性的 NOAEL 为 0.025 mg/kg（为临床剂量 2 mg 的 0.25 倍）。

大鼠围产期发育试验，妊娠大鼠自妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天给予西罗莫司，0.5 mg/kg 剂量（按体表面积计算，为临床剂量 2 mg 的 2.5 倍）可见幼仔死亡率升高，存活幼仔数量减少；0.1 mg/kg 剂量（为临床剂量 2 mg 的 0.5 倍）未见对子代的不良影响；最高剂量 0.5 mg/kg 组未见母体毒性或对存活子代发育（形态发育、运动、学习或生育力评价）的影响。

哺乳期大鼠乳汁中可检测到西罗莫司。

雌性小鼠经口给予西罗莫司剂量达临床剂量（2 mg/天）的 30-120 倍（按体表面积计算），连续给药 86 周，与对照组相比，各剂量组恶性淋巴瘤水平均有统计学意义的增加。小鼠经口给予西罗莫司剂量达临床使用剂量的 3-16 倍（按体表面积计算），与对照组相比，各剂量组雄性小鼠可见与西罗莫司相关的肝细胞癌和肝细胞腺瘤发生。大鼠经口给予西罗莫司等于或者低于临床剂量（按体表面积计算），连续给药 104 周，未见明显异常。