盐酸多柔比星脂质体注射液（立幸）

10 mL : 20 mg；25 mL：50 mg

以下引自国外上市的盐酸多柔比星脂质体的临床文献资料。

对 AIDS-KS 病人进行的临床开放和对照研究显示，与盐酸多柔比星脂质体相关的最常见的不良反应是骨髓抑制，几乎近一半病人发生。

白细胞减少是病人最常见的不良反应，也可见贫血和血小板减少。这些反应一般在治疗早期便可出现，而且是暂时的。临床试验中很少因骨髓抑制而停药。出现血液学毒性反应可能需要减少用量或暂停及推迟治疗。当中性粒细胞计数 ＜ 1000/mm³ 或血小板计数 ＜ 50000/mm³ 时应暂停使用本品。当中性粒细胞计数 ＜ 1000/mm³ 时，可同时使用 G-CSF 或 GM-CSF 来维持血液细胞数目。

在临床研究使用盐酸多柔比星脂质体过程中，出现的较常见的有临床意义的实验室检查异常 (   ≥ 5% ) 包括碱性磷酸酶增加以及门冬酰胺转移酶和胆红素升高，这些反应被认为与基础疾病有关而与本品无关。根据报道，血红蛋白和血小板减少的发生率较低 ( ＜5% )，白细胞减少导致的脓毒血症更为少见 ( ＜1% ) 。以上某些异常的产生可能与 HIV 感染有关，而非盐酸多柔比星脂质体造成。

其他发生率较高 ( ≥ 5% ) 的不良反应有：恶心，无力，脱发，发热，腹泻，与滴注有关的急性反应和口腔炎等。

滴注反应主要有潮红，气短，面部水肿，头痛，寒战，背痛，胸部和喉部收窄感，低血压。在多数情况下，不良反应发生在第一个疗程。采用某种对症处理，暂停滴注或减缓滴注速率后经过几个小时即可消除这些反应。

据报道，连续滴注常规盐酸多柔比星的病人可见口腔炎，接受本品的病人亦时有报道。这并不影响病人完成治疗，一般无需调整剂量，除非口腔炎影响病人的饮食能力，此时可延长给药间期或减量。

临床研究中常发生呼吸系统不良反应 (   ≥ 5% )，这可能与 AIDS 病人的机会性感染有关。KS 病人使用本品后可见机会性感染，在 HIV 引起的免疫缺陷病人中常见发生。在临床研究中，最常见的机会性感染是念珠菌病，巨细胞病毒感染，单纯疱疹，卡氏肺囊虫肺炎及单纯鸟分支杆菌感染。

其他不常见的不良反应 ( ＜5% ) 有手掌-足底红斑性感觉迟钝，口腔念珠菌病，恶心，呕吐，体重下降，皮疹，口腔溃疡，呼吸困难，腹痛，过敏反应包括过敏症，血管扩张，头晕，厌食，舌炎，便秘，感觉异常，视网膜炎和意识模糊。

手掌-足底红斑性感觉迟钝是一种有痛感的红色斑症。一般病人在治疗 6 周或更长时间后会出现这种反应。该反应似乎与剂量和用法相关，通过延长给药间期 1-2 周或减量后可以缓解。多数病人 1-2 周后便会消除，可使用皮质激素。这种反应在一些病人身上显得严重并使人十分衰弱，因而可能需要停药。 

用常规多柔比星制剂治疗时充血性心衰的发生率高。虽然对 10 例接受本品累积用量 ＞ 460 mg/m² 的 AIDS-KS 病人作心肌内膜活组织检查时，9 例并未显示蒽环类药物性心肌病，但进一步的分析证实，使用本品发生心肌病变的风险与多柔比星相近。建议 AIDS-KS 病人的用药剂量为每 2 或 3 周 20 mg/m² 。当累积剂量 ＞ 400 mg/m² 时要注意心脏毒性，这要经过 20 个疗程，历时约 40-60 周。

虽然至今尚未见由于盐酸多柔比星脂质体外渗而造成局部坏死的报道，但本品仍被认为是一种刺激性药物。动物研究显示，盐酸多柔比星以脂质体形式给药减少了外渗伤害的可能。如果发生任何血管外渗的迹象 ( 如刺痛，红斑 ) 都应立即中止滴注，而从另一静脉重新开始。用冰敷外渗部位 30 分钟有助于减轻局部反应。本品不可用于肌肉和皮下注射。

由于先前的放疗而产生的皮肤不良反应在使用盐酸多柔比星脂质体时偶见复发。

多柔比星抗肿瘤的确切机理尚不清楚。一般认为它具有抑制 DNA、RNA 和蛋白合成的细胞毒作用。这是由于这种蒽环类抗生素能嵌入 DNA 双螺旋的相邻碱基对之间，从而抑制其解链后再复制。

国外上市盐酸多柔比星脂质体人体药代动力学研究文献

盐酸多柔比星脂质体 ( 楷莱® ) 在卡波氏肉瘤患者进行的药代动力学研究结果见下表 3。在相同剂量下，盐酸多柔比星脂质体中绝大多数是以脂质体包裹形式存在的盐酸多柔比星 ( 约占测得量的 90%-95% )，血药浓度和 AUC 值显著高于常规盐酸多柔比星制剂。在滴注给药后 48-96 小时，对卡波氏肉瘤和正常皮肤进行活组织检查：在接受 20 mg/m² 盐酸多柔比星脂质体的治疗病人中，给药 48 小时后卡波氏肉瘤中多柔比星总浓度 ( 脂质体包裹和未包裹的 ) 比正常皮肤均高 19 倍 ( 范围 3-53 ) 。

国内本品在人体的药代动力学研究

本品进行了与进口产品 ( 楷莱®，以下简称参比药物 ) 比较的人体药代动力学试验，采用两制剂两周期双交叉试验设计，给 26 例乳腺癌患者分别在两个周期各一次滴注 50 mg/m² ，两次用药间隔 1 月。比较本品与参比药物的总多柔比星 ( 包括包裹和未包裹的 )、多柔比星游离药物的药动学参数，以及单次临床用药的安全性。研究结果如下表 4、5.

本品动物药代动力学实验

给 Beagle 犬以 20 mg/m² 剂量分别滴注本品和参比药物，给药速度 80 滴/分钟。检测血清中药物浓度，绘制药-时曲线。多因素方差分析显示，单周期平行实验设计单剂量静滴本品和参比药物，其主要药动学参数 AUC、C_max和 T_max药物间无显著差异 ( P＞0.05 ) 。进一步单双侧 t 检验 2 种制剂符合生物等效的假设。

用荷瘤小鼠尾静脉注射本品和参比药物，剂量为 20 mg·m^-2 ，给药容积为 50 mL·m^-2 。在给药 1 小时，5 小时，24 小时，48 小时和 72 小时检测组织中药物浓度，结果见下表 7。将各时间点组织中两种药物分布分别进行对比，经 SPSS17.0 计算，多因素方差分析受试制剂盐酸多柔比星脂质体注射液与参比制剂楷莱两种药物见无显著差异，经 90% 可信区间检验，均值差值均落在差分的 90% 可信区间内，两种制剂具有生物等效性。

1. 国外上市扯酸多柔比星脂质体的临床文献

最初的临床研究计划由两组非对照开放的小样本试验组成。这些研究包括相似的患者人群 ( 基本上全为白种男性，同性恋，平均年龄为 38 岁，AIDS 晚期，扩展性卡波氏肉瘤，表现为 CD₄细胞数低，临床试验组中 AIDS 病人多数为低危病人 )。参加试验的病人在与艾滋病相关的卡波氏肉瘤病人中具有代表性。有 247 例病人参加的第一项研究是以盐酸多柔比星脂质体进行的无对照开放的多中心试验。病人接受的平均剂量为 20 mg/m²，共接受 2015 个治疗周期，治疗间隔为 2 周。临床终点包括治疗反应和生活质量。该研究结果如下:

在长期随访中，仅有部分病人接受上市推荐的用药方案，对不同用药方案的疗效反应进行统计学分析，差异不显著。截至研究结束时，平均缓解持续时间为 117 天，与疼痛相关的生活质量数据有所改善。

137 例与艾滋病相关的卡波氏肉瘤病人参加的第二项研究是无对照开放试验。盐酸多柔比星脂质体的中位剂量为 20 mg/m²，3 周重复一次，共进行 793 个治疗周期。中位累计剂量为 110 mg/m²，有效率如下:

从有效性和所有病人 ( 包括以前接受过化疗的 ) 疼痛的减轻来看，中位缓解持续时间为 92 天。截至研究结束时，共有 37 例病人死亡，生存期的延长效果不显著。

两组研究的分析根据白血球减少症、全身性疾病 ( 包括机会性感染 ) CD₄细胞数进行了调整，并发现原患有粒细胞减少症的病人 ( ANC<200cells/mm³ ) 的整体反应率 ( 69.3% ) 与粒细胞基础水平高的患者相同 ( 76.6% )。同样，全身性疾病基础水平风险高的病人 ( 79% ) 与低风险病人 ( 68% ) 的治疗反应率也相似。CD₄计数有关的情况是：CD₄数量<50cells/mm³和 CD₄数量>50cells/mm³的病人反应率相似。然而，<50cells/mm³的患者中有 1% 完全缓解，而 CD₄水平最高的患者中有 10% 完全缓解。

为了充分证明盐酸多柔比星脂质体的有效性，进行了盐酸多柔比星脂质体 ( 20 mg/m² ) 与 ABV 【多柔比星 ( 20 mg/m^{2 】} 、博莱霉素 ( 10U/m² ) 及长春新碱 ( 1 mg/m² ) ] 的前瞻性随机平行对照多中心研究，盐酸多柔比星脂质体组和 ABV 组每 2 周给药一次，最多 6 次。该研究包括 258 名中至重度卡波氏肉瘤患者 ( 患者统计：男性 98%，高加索人 75%，平均年龄 38 岁，同件恋>90% )，用盐酸多比星脂质体和 ABV 治疗的病人数分别为 133 和 125 例，和前述研究一样，大部分病人为预后不佳人群。

主要的治疗终点指标基干治疗的反应率 ( 5 个标准：完全缓解，临床完全缓解，部分缓解，疾病稳定，疾病进展 )，而临床受益是建立在患者的癌性疼痛、与肿瘤相关的全身症状和体征、体力状况评分(KPS)和两种生活质量评分 ( QOL ) 基础上的评价。一项评价 QOL 的问卷专门针对与艾滋相关的卡波氏肉瘤，其它的评价采用了 “药物疗效研究”  ( Medical Outcomes Study ) 获得的方法，该方法使用了 “药物疗效研究” 中的与 HIV 相关的项目，并通过比较无症状 HIV 感染者和带有艾滋病相关综合症病人而得到验证。

盐酸多柔比星脂质体组和 ABV 组的反应率分别为 46% 和 26%，有统计学差异，结果有利于盐酸多柔比星脂质体组，两组缓解持续时间相似 ( 盐酸多柔比星脂质体组和 ABV 组平均缓解持续时间分别为 92.5 天和 84.8 天，中位缓解持续时间分别为 90 天和 92 天 ) 。除瘤体大小以外的其他病灶特征 ( 如厚度、结节、水肿、颜色和疼痛 ) 的结果表明，与基线值相比，两组均有所改善。死亡不是研究终点，但盐酸多柔比星脂质体的中位生存期为 160 天，ABV 为 153 天。

关干 QOL 答卷，在九个方面中有五个观察到统计学差异，有利干盐酸名柔比星脂质体组：总健康水平、疼痛、社交功能、体力水平和健康隐患。有关针对与卡波氏肉瘤相关的间卷，在九个方面中有五个观察到统计学差异，有利于盐酸多柔比星脂质体组：肺功能障碍/疼痛、头部/肢体活动受限，运动受限以及睡眠障碍。

综上所述，这一研究结果表明盐酸多柔比星脂质体与 ABV 方案有相同效果，在某些方面优于 ABV 组，如，疾病症状和容颜改善方面。尽管 ABV 组中没有一个药物是批准用来治疗 AIDS-KS，但它是目前公认的治疗晚期 AIDS-KS 的有效组合方案，这种选择是较合理的。

阳性对照研究 ( 30-11) 设计为盐酸多柔比星脂质体组和 BV 组 ( 博莱霉素和长春新碱 ) 的随机比较试验，通过与已有治疗法的比较来判断盐酸多柔比星脂质体对受试者的有效性，评价中至重度卡波氏肉瘤病人的用药安全性和耐受性。

共有 241 例中至重度卡波氏肉瘤病人参加，其中 218 例可用于疗效的评价。盐酸多柔比星脂质体和 BV ( 15 mg/m²博莱霉素和 1.4 mg/m²长春新碱 ) 均为静脉给药，盐酸多柔比星脂质体每三周给药一次，剂量为 20 mg/m²，BV 组治疗周期为三周。

病人接受盐酸多柔比星脂质体治疗的平均周期数为 4.8 周，BV 为 3.7 周。疗效主要终点指标设为治疗反应：完全缓解， 临床完全缓解，部分缓解，疾病稳定及疾病讲展。次要终点包括对病人癌性疼痛的测定，与全身性损伤相关的症状和征兆的描述。体力状态 ( KPS ) 和两种生活质量 ( QOL ) 问卷。其中一种评价 QOL 的问卷专门针对与艾滋病相关的卡波氏肉瘤。从治疗终点获得的结果如下:

两种治疗中，均无病人表现出完全缓解。

治疗终点的指标中，临床完全缓解/部分缓解差异显著 ( P<0.001 ) ( 盐酸多柔比星脂质体组和 BV 组的反应率分别为 38.8% 和 14.2% )，说明盐酸多柔比星脂质体疗效优于 BV 组。除瘤体大小以外的其他病灶特征 ( 如厚度、结节、水肿、颜色和疼痛 ) 的结果表明：与基线值相比，盐酸多柔比星脂所体组有显著的改善 ( P<0.006 )。对卡波氏肉瘤的皮肤和胃肠病灶，盐酸多柔比星脂质体组和 BV 组在基值的变化和体力状态方面的变化差异不显著。QOL 中认知功能和穿衣困难两项与基值相比差异显著，盐酸多柔比星脂质体组优于 BV 组。

上述这些研究结果显示，盐酸多柔比星脂质体 CD₄计数低 ( <200CD₄淋巴细胞/mm² ) 及有广泛皮肤黏膜内脏疾病的和与艾滋病相关的卡波氏肉瘤病人的治疗有效。与 BV 相比，盐酸多柔比星脂质体具有更好的顺应性和更高的治疗反应率。

2. 目前国内尚未进行卡波氏人群中本品与上市同类产品对比的临床有效性和多次给药安全性的试验。不推荐治疗期间本品与同类产品进行相互替代。

用本品对动物进行多剂量给药的研究中所显示的毒性与人体长期滴注盐酸多柔比星的结果相近。本品是将盐酸多柔比星包封并隐匿于脂质体中，因而其毒性反应的程度有所不同。

心脏毒性：兔的研究表明，使用本品的心脏毒性低于一般盐酸多柔比星制剂。

皮肤毒性：在大鼠和犬进行的重复给药试验中，用相当于临床应用的剂量可见严重的皮肤炎症和溃疡形成。在犬的研究中，降低给药剂量或者延长给药间隔可减少这些损伤的发生率和严重程度。在长期静脉滴注用药的病人中也可见近似的皮肤损害，如手掌-足底红斑性感觉迟钝。

过敏反应：在犬的重复给药毒理研究中，给予脂质体 ( 安慰剂 ) 可见以下急性反应：低血压、粘膜苍白、流涎、呕吐和活动过多而后活动减少及嗜睡。犬使用本品和多柔比星可见相似但不很严重的反应，预给抗组胺药物可减轻低血压反应。然而这一反应并无生命危险，狗在停药后可迅速恢复正常。

局部毒性：皮下耐受性试验显示本品与盐酸多柔比星相比，在发生药物外渗下所产生的局部刺激或损害较轻。

致突变性与致癌性：虽然本品尚未进行该方面研究，但本品的药理活性成份盐酸多柔比星具有致突变和致癌作用。脂质体 ( 安慰剂 ) 无致突变作用和致癌作用。

生殖毒性：小鼠给予本品单剂量 ( 36 mg/kg ) 导致轻至中度的卵巢或睾丸萎缩。大鼠重复给药 ( ≥ 0.25 mg/kg/天 ) 会导致睾丸重量下降和精子减少。犬重复给药 ( 1 mg/kg/天 ) 后观察到曲细精管弥散性变性和精子显著减少。