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Rx医保乙类原研药

拓咨（依奇珠单抗注射液）

Ixekizumab Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2019年8月29日|修改日期：2025年12月17日

成份

活性成份：依奇珠单抗（由 CHO 细胞生产的重组人源化单克隆抗体）

辅料：蔗糖、聚山梨酯 80、注射用水、可能使用氢氧化钠调节 pH 值

规格

80 mg/mL（自动注射器）

适应症

斑块型银屑病本品用...登录

用法用量

本品应在具有诊断和治...登录

儿童用药

本品在中国 18 岁以下儿童及青少年患者中用药的疗效及安全性尚未确立。

不良反应

安全性摘要

报告频率最高的药物不良反应（ADR）是注射部位反应（15.5%）和上呼吸道感染（16.4%）（鼻咽炎最为常见）。

不良反应列表

按 MedDRA 系统器官分类列出来自临床研究和上市后报告（表 1）的 ADR。在每个系统器官类别中，按发生频率排序 ADR，发生频率最高的排列在前。在同一频率组中，按严重程度降序排列药物不良反应。此外，每个 ADR 的相应频率类别基于以下惯例：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。

共计 8956 名斑块型银屑病、银屑病关节炎、中轴型脊柱关节炎和其他自身免疫疾病患者在设盲和开放标签临床研究中接受了依奇珠单抗治疗。其中，6385 名患者至少暴露于依奇珠单抗一年，累计暴露 19833 成人患者年，196 名儿童患者累积暴露 207 患者年。

表 1. 临床研究和上市后报告中的不良反应列表

系统器官类别	频率	不良反应
感染及侵染类疾病	十分常见	上呼吸道感染
	常见	癣、单纯疱疹（皮肤粘膜）
	偶见	流感、鼻炎、口腔念珠菌病、结膜炎、蜂窝织炎
	罕见	食管念珠菌病
血液及淋巴系统疾病	偶见	中性粒细胞减少症、血小板减少症
免疫系统疾病	偶见	血管性水肿
免疫系统疾病	罕见	速发严重过敏反应
呼吸系统、胸及纵隔疾病	常见	口咽痛
胃肠系统疾病	常见	恶心
胃肠系统疾病	偶见	炎症性肠病
皮肤及皮下组织类疾病	偶见	荨麻疹、皮疹、湿疹、出汗不良性湿疹
皮肤及皮下组织类疾病	罕见	剥脱性皮炎
全身性疾病及给药部位各种反应	十分常见	注射部位反应^a

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^a见特定不良反应的描述

特定不良反应的描述

注射部位反应

观察到的最常见注射部位反应是红疹和疼痛。这些反应的程度主要为轻度至中度，并且未导致停用依奇珠单抗。

合并 Q2W 和 Q4W 组数据后分析，在成人斑块型银屑病研究中，与体重 ≥ 60 kg 受试者相比，体重<60 kg 的受试者中注射部位反应更常见（25％vs.14％）；在银屑病关节炎研究中，与体重 ≥ 100 kg 的受试者相比，体重<100 kg 的受试者中注射部位反应更常见（24％vs.13％）。在中轴型脊柱关节炎研究中，体重<100 kg 的受试者中注射部位反应与体重 ≥ 100 kg 的组相似（14%vs.9%）。注射部位反应频率的增加并未增加斑块型银屑病、银屑病关节炎或中轴型脊柱关节炎研究的退出率。

上述结果是使用本品的原始制剂获得的。在 45 名健康受试者中对原始制剂与改良的不含枸橼酸制剂进行比较的单盲、随机交叉研究中，在注射期间（LS 平均 VAS 评分差异为-21.69）和注射后 10 分钟（LS 平均 VAS 评分差异为-4.47），不含枸橼酸制剂的 VAS 疼痛评分低于原始制剂，差异具有统计学意义。

感染

在成人斑块型银屑病患者中进行的 3 期临床研究的安慰剂对照阶段中，接受依奇珠单抗治疗 12 周的患者中 27.2％的患者发生感染，而接受安慰剂治疗的患者中 22.9％的患者发生感染。

大多数感染不严重，其程度为轻度至中度，其中大多数不需要停止治疗。13 名（0.6％）接受依奇珠单抗治疗的患者和 3 名（0.4％）接受安慰剂治疗的患者发生严重感染（参见【注意事项】）。在整个治疗期间，52.8％接受依奇珠单抗治疗的患者报告发生感染（每 100 患者年 46.9 例）。1.6％接受依奇珠单抗治疗的患者报告发生严重感染（每 100 患者年 1.5 例）。

在银屑病关节炎和中轴型脊柱关节炎临床研究中观察到的感染发生率与在斑块型银屑病研究中观察到的相似，但除了银屑病关节炎患者中流感和结膜炎不良反应的发生频率为常见。

实验室检测结果中性粒细胞减少和血小板减少

在斑块型银屑病研究中，9％接受依奇珠单抗治疗的患者发生中性粒细胞减少。在大多数病例中，血液中性粒细胞计数 ≥ 1000/mm³。中性粒细胞减少可能是持续的、波动的或一过性的。0.1％接受依奇珠单抗治疗的患者中性粒细胞计数<1000/mm³。通常，中性粒细胞减少不需要停用依奇珠单抗。3％暴露于依奇珠单抗的患者从基线血小板数值正常减少为血小板数值在 75000/mm³至 150000/mm³之间。血小板减少可能是持续的、波动的或一过性的。

银屑病关节炎和中轴型脊柱关节炎临床研究中的中性粒细胞减少和血小板减少的发生率与斑块型银屑病研究中观察到的情况相似。

免疫原性

在推荐的给药方案下，接受依奇珠单抗治疗长达 60 周的成人斑块型银屑病患者中，大约 9％-17％的患者产生了抗药物抗体，其中大部分为低滴度并且与临床应答降低无关。然而，大约 1％的依奇珠单抗治疗患者被确认产生了中和抗体，与低药物浓度和临床应答降低相关。

在推荐的给药方案下，接受依奇珠单抗治疗长达 52 周的银屑病关节炎患者中，大约 11％的患者产生了抗药物抗体，其中大多数为低滴度，且大约 8％被确认产生了中和抗体。未观察到中和抗体的存在与对药物浓度或疗效的影响之间存在明显关联。

在推荐的给药方案下，接受依奇珠单抗治疗长达 12 周的儿童银屑病患者中，21 名患者（18%）产生了抗药抗体，大约一半为低滴度，5 名患者（4%）被确认产生了中和抗体，与低药物浓度相关，但与临床应答或不良事件无关。

在推荐的给药方案下，接受依奇珠单抗治疗长达 16 周的强直性脊柱炎患者中，5.2% 的患者产生了抗药抗体，其中大多数为低滴度，1.5%（3 名患者）产生了中和抗体。在这 3 名患者中，中和抗体阳性样本的依奇珠单抗浓度较低，这些患者均未达到 ASAS40 应答。在推荐的给药方案下，接受依奇珠单抗治疗长达 52 周的放射学阴性中轴型脊柱关节炎患者中，8.9% 的患者产生了抗药抗体，所有抗药抗体均为低滴度，没有患者产生中和抗体，且未观察到抗药抗体的存在与药物浓度、疗效或安全性之间存在明显关联。

在所有适应症中，免疫原性与治疗中出现的不良事件的关联尚未明确。

禁忌

对活性成分或任何辅料存在严重超敏反应者。

具有重要临床意义的活动性感染（例如活动性结核病，参见【注意事项】）。

注意事项

感染依奇珠单抗治疗与...登录

药理作用

参见【临床药理】项下作用机制。

【临床药理】

作用机制

依奇珠单抗是一种人源化的 IgG4 单克隆抗体，能够与细胞因子白介素 17A（IL-17A）发生特异性结合并抑制后者与 IL-17 受体的相互作用。IL-17A 是一种参与正常炎症及免疫应答的天然细胞因子。依奇珠单抗对促炎细胞因子与趋化因子的释放都具有抑制作用。

药效学

依奇珠单抗能够调节由 IL-17A 诱导或调节的生物反应。根据来自 1 项 1 期研究的银屑病皮肤活检数据，从基线到第 43 天，表皮厚度、增殖角质细胞、T 细胞和树突细胞数量以及局部炎症标志物呈现出剂量相关的减少趋势。使用依奇珠单抗治疗可直接减少斑块型银屑病病变中出现的红疹、硬结和脱屑。

已证实依奇珠单抗可降低（治疗后 1 周内）C-反应蛋白水平，后者为炎症标志物。

药代动力学

吸收

银屑病患者在 5 mg 至 160 mg 范围内单次皮下注射依奇珠单抗后，在 4 至 7 天内达到平均峰浓度。160 mg 起始剂量后，依奇珠单抗的平均（SD）最大血浆浓度（C_max）为 19.9（8.15）µg/mL。

160 mg 起始剂量后，80mgQ2W 给药方案在第 8 周达到稳态。平均值（SD）C_max，ss和 C_trough，ss估算值为 21.5（9.16）µg/mL 和 5.23（3.19）µg/mL。

第 12 周从 80mgQ2W 给药方案转换为 80mgQ4W 给药方案后，约 10 周后达到稳态。平均值（SD）C_max，ss和 C_trough，ss估算值为 14.6（6.04）µg/mL 和 1.87（1.30）µg/mL。

各次分析结果综合来看，皮下注射依奇珠单抗后的平均生物利用度为 54％至 90％。

分布

根据群体药代动力学分析，稳态的平均总体分布容积为 7.11L。

生物转化

依奇珠单抗是一种单克隆抗体，预计通过与内源性免疫球蛋白相同的分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。

消除

在群体 PK 分析中，平均血清清除率为 0.0161L/hr。清除率与剂量无关。通过群体药代动力学分析估算的斑块型银屑病患者的平均消除半衰期为 13 天。

线性/非线性

在 5 mg 至 160 mg 剂量范围内皮下注射后，依奇珠单抗的暴露水平（AUC）与剂量成比例增加。

老年人群

在临床研究中暴露于依奇珠单抗的 4204 名斑块型银屑病患者中，共有 301 名患者年龄 ≥ 65 岁，36 名患者 ≥ 75 岁。在临床研究中暴露于依奇珠单抗的 1118 名银屑病关节炎患者中，共有 122 名患者年龄 ≥ 65 岁，6 名患者 ≥ 75 岁。

根据数量有限的老年患者（年龄 ≥ 65 岁，n = 94，年龄 ≥ 75 岁，n = 12）群体药代动力学分析，老年患者与 65 岁以下患者的清除率相似。

肾脏或肝脏功能不全

尚未进行专门的临床药理学研究以评估肾损伤和肝损伤对依奇珠单抗 PK 的影响。预计肾脏对原型依奇珠单抗消除很低且并非主要途径，依奇珠单抗为一种 IgG 单抗；而 IgG 单抗主要通过细胞内分解代谢消除，预计肝功能损伤不会影响依奇珠单抗的清除。

临床试验

斑块型银屑病

在适合光疗或系统治疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者（N = 3866）中进行的三项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究中评估了依奇珠单抗的疗效和安全性（UNCOVER-1、UNCOVER-2 和 UNCOVER-3）。还比较了依奇珠单抗与依那西普的疗效和安全性（UNCOVER-2 和 UNCOVER-3）。第 12 周时，随机分配接受依奇珠单抗且为静态医师总体评估（sPGA）（0，1）应答者的患者再次随机分配接受安慰剂或依奇珠单抗治疗 48 周（UNCOVER-1 和 UNCOVER-2）；随机分配接受安慰剂、依那西普或依奇珠单抗的 sPGA（0，1）无应答的患者接受依奇珠单抗治疗至 48 周。此外，在这三项研究中，均对参与整个研究的患者进行了长达 5 年的长期疗效和安全性评估。

64％的患者曾接受过系统治疗（生物制剂、传统系统治疗或补骨脂素和紫外线 A[PUVA]光法）、43.5％曾接受过光疗、49.3％曾接受过传统系统治疗、26.4％曾接受过生物制剂治疗。14.9％接受了至少一种抗 TNFα制剂治疗，8.7％接受了抗 IL-12/IL-23 治疗。23.4％的患者在基线时有银屑病关节炎病史。

在全部三项试验中，共同主要终点为第 12 周时与安慰剂对比，银屑病面积和严重程度指数相对基线改善 ≥ 75%（PASI75）应答和 sPGA“0”（清洁）或“1”（几乎完全清洁）应答的患者比例。中位基线 PASI 评分范围为 17.4 至 18.3；48.3％至 51.2％的患者基线 sPGA 评分为严重或非常严重，且平均基线瘙痒数字评分量表（瘙痒 NRS）评分范围为 6.3 至 7.1。

第 12 周时的临床应答

UNCOVER-1 随机分配了 1296 名患者（1：1：1）接受安慰剂或依奇珠单抗（160 mg 起始剂量后每两周或每四周 80 mg[Q2W 或 Q4W]），为期 12 周。

表 2. 第 12 周时 UNCOVER-1 的疗效结果

终点	患者数量（％）			与安慰剂相比的应答率差异（95％CI）
终点	安慰剂（N = 431）	依奇珠单抗 80mgQ4W（N = 432）	依奇珠单抗 80mgQ2W（N = 433）	依奇珠单抗 80mgQ4W	依奇珠单抗 80mgQ2W
sPGA“0”（清洁）或“1”（几乎完全清洁）	14（3.2）	330（76.4）^a	354（81.8）^a	73.1（68.8，77.5）	78.5（74.5，82.5）
sPGA“0”（清洁）	0	149（34.5）^a	160（37.0）^a	34.5（30.0，39.0）	37.0（32.4，41.5）
PASI75	17（3.9）	357（82.6）^a	386（89.1）^a	78.7（74.7，82.7）	85.2（81.7，88.7）
PASI90	2（0.5）	279（64.6）^a	307（70.9）^a	64.1（59.6，68.7）	70.4（66.1，74.8）
PASI100	0	145（33.6）^a	153（35.3）^a	33.6（29.1，38.0）	35.3（30.8，39.8）
瘙痒 NRS 降低 ≥ 4 分^b	58（15.5）	305（80.5）^a	336（85.9）^a	65.0（59.5，70.4）	70.4（65.4，75.5）

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缩写：N = 意向治疗人群中的患者数量

注：数据缺失的患者视为无应答者

^a与安慰剂相比 p<0.001

^b基线瘙痒 NRS ≥ 4 分患者：安慰剂组 N = 374、依奇珠单抗 80mgQ4W 组 N = 379、依奇珠单抗 80mgQ2W 组 N = 391

UNCOVER-2 随机分配了 1224 名患者（1：2：2：2）接受安慰剂或依奇珠单抗（160 mg 起始剂量后每两周或每四周 80 mg[Q2W 或 Q4W]）或依那西普 50 mg 每周两次，为期 12 周。

表 3. 第 12 周时 UNCOVER-2 的疗效结果

终点	患者数量（％）				与安慰剂相比的应答率差异（95％CI）
终点	安慰剂（N = 168）	依奇珠单抗 80mgQ4W（N = 347）	依奇珠单抗 80mgQ2W（N = 351）	依那西普 50 mg 每周 2 次（N = 358）	依奇珠单抗 80mgQ4W	依奇珠单抗 80mgQ2W
sPGA“0（清洁）或“1”（几乎完全清洁）	4（2.4）	253（72.9）^a，b	292（83.2）^a，b	129（36.0）^a	70.5（65.3，75.7）	80.8（76.3，85.4）
sPGA“0”（清洁）	1（0.6）	112（32.3）^a，b	147（41.9）^a，b	21（5.9）^c	31.7（26.6，36.7）	41.3（36.0，46.6）
PASI75	4（2.4）	269（77.5）^a，b	315（89.7）^a，b	149（41.6）^a	75.1（70.2，80.1）	87.4（83.4，91.3）
PASI90	1（0.6）	207（59.7）^a，b	248（70.7）^a，b	67（18.7）^a	59.1（53.8，64.4）	70.1（65.2，75.0）
PASI100	1（0.6）	107（30.8）^a，b	142（40.5）^a，b	19（5.3）^c	30.2（25.2，35.2）	39.9（34.6，45.1）
瘙痒 NRS 减少 ≥ 4 分^d	19（14.1）	225（76.8）^a，b	258（85.1）^a，b	177（57.8）^a	62.7（55.1，70.3）	71.1（64.0，78.2）

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缩写：N = 意向治疗人群中的患者数量

注：数据缺失的患者视为无应答者

^a与安慰剂相比 p<0.001

^b与依那西普相比 p<0.001

^c与安慰剂相比 p<0.01

^d基线瘙痒 NRS ≥ 4 分患者：安慰剂组 N = 135、依奇珠单抗 80mgQ4W 组 N = 293、依奇珠单抗 80mgQ2W 组 N = 303、依那西普组 N = 306

UNCOVER-3 随机分配了 1346 名患者（1：2：2：2）接受安慰剂或依奇珠单抗（160 mg 起始剂量后每两周或每四周 80 mg[Q2W 或 Q4W]）或依那西普 50 mg 每周两次，为期 12 周。

表 4. 第 12 周时 UNCOVER-3 的疗效结果

终点	患者数量（％）				与安慰剂相比的应答率差异（95％CI）
终点	安慰剂（N = 193）	依奇珠单抗 80mgQ4W（N = 386）	依奇珠单抗 80mgQ2W（N = 385）	依那西普 50 mg 每周 2 次（N = 382）	依奇珠单抗 80mgQ4W	依奇珠单抗 80mgQ2W
sPGA“0”（清洁）或“1”（几乎完全清洁）	13（6.7）	291（75.4）^a，b	310（80.5）^a，b	159（41.6）^a	68.7（63.1，74.2）	73.8（68.5，79.1）
sPGA“0”（清洁）	0	139（36.0）^a，b	155（40.3）^a，b	33（8.6）^a	36.0（31.2，40.8）	40.3（35.4，45.2）
PASI75	14（7.3）	325（84.2）^a，b	336（87.3）^a，b	204（53.4）^a	76.9（71.8，82.1）	80.0（75.1，85.0）
PASI90	6（3.1）	252（65.3）^a，b	262（68.1）^a，b	98（25.7）^a	62.2（56.8，67.5）	64.9（59.7，70.2）
PASI100	0	135（35.0）^a，b	145（37.7）^a，b	28（7.3）^a	35（30.2，39.7）	37.7（32.8，42.5）
瘙痒 NRS 减少 ≥ 4 分^c	33（20.9）	250（79.9）^a，b	264（82.5）^a，b	200（64.1）^a	59.0（51.2，66.7）	61.6（54.0，69.2）

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缩写：N = 意向治疗人群中的患者数量

注：数据缺失的患者视为无应答者

^a与安慰剂相比 p<0.001

^b与依那西普相比 p<0.001

^c基线瘙痒 NRS ≥ 4 分患者：安慰剂组 N = 158、依奇珠单抗 80mgQ4W 组 N = 313、依奇珠单抗 80mgQ2W 组 N = 320、依那西普组 N = 312

依奇珠单抗快速起效，第 2 周时平均 PASI 即降低>50％（图 1）。早在第 1 周时，依奇珠单抗患者达到 PASI75 的百分比显著高于安慰剂组和依那西普组。第 2 周时大约 25％的依奇珠单抗治疗患者达到 PASI 评分<5 分，第 4 周时超过 55％的患者达到 PASI 评分<5 分，第 12 周时比例增加至 85％（三个时间点依那西普组的结果则分别为 3％、14％和 50％）。第 1 周时即在使用依奇珠单抗治疗的患者中观察到瘙痒严重程度的显著改善。

图片预览 — **图 1. 诱导给药期间意向治疗人群每次基线后访视时（mBOCF）的 PASI 评分和改善百分比-UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 研究**

无论年龄、性别、种族、体重、PASI 基线严重程度、斑块位置、合并银屑病关节炎以及既往生物治疗情况，依奇珠单抗的有效性和安全性均得到了证实。依奇珠单抗对于未经系统治疗、未经生物制剂治疗、生物制剂/抗 TNF 经治和生物制剂/抗 TNF 治疗失败的患者均是有效的。

对于 UNCOVER-2（N = 200）中第 12 周被判定为对依那西普 sPGA（0，1）无应答且在 4 周洗脱期后转为依奇珠单抗 80mgQ4W 的患者，在接受依奇珠单抗治疗 12 周后，73％和 83.5％的患者分别能够达到 sPGA（0，1）和 PASI75 的应答。

在 2 项设置活性对照药（UNCOVER-2 和 UNCOVER-3）的临床研究中，依那西普和依奇珠单抗组的严重不良事件发生率均为 1.9％，依那西普组因不良事件的停药率为 1.2％，依奇珠单抗组为 2.0％。依那西普组的感染率为 21.5％，依奇珠单抗组的感染率为 26.0％，其中依那西普组的严重感染率为 0.4％，依奇珠单抗组为 0.5％。

第 60 周时和长达 5 年的应答的维持

UNCOVER-1 和 UNCOVER-2 中最初随机分配到依奇珠单抗组并在第 12 周时为应答者（即 sPGA 评分为 0、1）的患者被重新随机分配到以下一种治疗方案组接受额外的 48 周治疗：安慰剂或依奇珠单抗（每 4 周或每 12 周 80 mg[Q4W 或 Q12W]）。

将 UNCOVER-1 和 UNCOVER-2 研究汇总合并中，对于第 12 周时具有 sPGA（0，1）应答后经再次随机分配至停止治疗组（即安慰剂）的患者，其复发（sPGA ≥ 3）中位时间为 164 天。在这些患者中，重新开始依奇珠单抗 80mgQ4W 治疗后 12 周内 71.5％的患者至少恢复了 sPGA（0，1）应答。

表 5. 第 60 周时应答和疗效的维持（研究 UNCOVER-1 和 UNCOVER-2）

终点	患者数量（%）				与安慰剂相比的应答率差异（95％CI）
终点	80mgQ4W（诱导期）/安慰剂（维持期）（N = 191）	80mgQ2W（诱导期）/安慰剂（维持期）（N = 211）	80mgQ4W（诱导期）/80mgQ4W（维持期）（N = 195）	80mgQ2W（诱导期）/80mgQ4W（维持期）（N = 221）	80mgQ4W（诱导期）/80mgQ4W（维持期）	80mgQ2W（诱导期）/80mgQ4W（维持期）
维持 sPGA“0”（清洁）或“1”（几乎完全清洁）	12（6.3）	16（7.6）	134（68.7）^a	173（78.3）^a	62.4（55.1，69.8）	70.7（64.2，77.2）
维持或达到 sPGA“0”（清洁）	3（1.6）	6（2.8）	96（49.2）^a	130（58.8）^a	47.7（40.4，54.9）	56.0（49.1，62.8）
维持或达到 PASI75	15（7.9）	19（9.0）	145（74.4）^a	184（83.3）^a	66.5（59.3，73.7）	74.3（68.0，80.5）
维持或达到 PASI90	9（4.7）	10（4.7）	130（66.7）^a	169（76.5）^a	62.0（54.7，69.2）	71.7（65.4，78.0）
维持或达到 PASI100	3（1.6）	6（2.8）	97（49.7）^a	127（57.5）^a	48.2（40.9，55.4）	54.6（47.7，61.5）

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缩写：N = 分析人群中的患者数量

注：数据缺失的患者视为无应答者

^a与安慰剂相比 p<0.001

依奇珠单抗可有效维持在未经系统治疗、未经生物制剂治疗、经生物制剂/抗 TNF 治疗和生物制剂/抗 TNF 治疗失败患者中的应答。

与安慰剂和依那西普相比，指甲银屑病（通过指甲银屑病严重指数[NAPSI]测量）、头皮银屑病（通过头皮银屑病严重指数[PSSI]测量）和掌跖银屑病（通过掌跖银屑病严重指数[PPASI]测量）在第 12 周时较基线发生显著改善。对于在第 12 周时为 sPGA（0，1）应答者的依奇珠单抗治疗患者，指甲、头皮和掌跖银屑病的这些改善在第 60 周时继续得以维持。

在 UNCOVER-1、UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 的诱导期接受依奇珠单抗 Q2W 治疗并于之后接受 Q4W 治疗的 591 名受试者中，427 名受试者完成了 5 年的依奇珠单抗治疗，其中 101 名患者需要进行剂量递增。在完成第 264 周评估的患者（N = 427）中，在第 264 周时分别观察到有 295 名患者（69％）、289 名患者（68％）和 205 名患者（48％）为 sPGA（0，1）、PASI90 和 PASI100 应答。在 UNCOVER1 和 UNCOVER2 中，诱导期后采集 DLQI，观察到 113 名患者（66％）为 DLQI（0，1）应答。

生活质量/患者报告结局

各研究中在第 12 周时，依奇珠单抗与健康相关生活质量的统计学显著改善相关。生活质量通过皮肤病生活质量指数（DLQI）较基线的平均降幅来评估（依奇珠单抗 80mgQ2W 从-10.2 到-11.1、依奇珠单抗 80mgQ4W 从-9.4 至-10.7、依那西普-7.7 至-8.0、安慰剂-1.0 至-2.0）。使用依奇珠单抗治疗的患者达到 DLQI0 或 1 的比例显著更高。在整个研究中，接受依奇珠单抗治疗的患者在第 12 周时瘙痒 NRS 降低 ≥ 4 分的患者比例显著高于安慰剂组，具有统计学意义（依奇珠单抗 Q2W 为 84.6％、依奇珠单抗 Q4W 为 79.2％、安慰剂为 16.5％）。同时，随着时间推移至第 60 周，第 12 周为 sPGA（0 或 1）应答者并接受依奇珠单抗治疗的患者能够持续获益。通过抑郁症状快速自评量表评估，依奇珠单抗治疗 60 周内，无任何证据表明抑郁症状出现加重。

上市后直接比较研究

IXORA-S：在一项双盲研究中，依奇珠单抗相比乌司奴单抗，其主要研究目标结果更优（第 12 周的 PASI90 应答，表 6）。PASI75 早在第 2 周（p<0.001）以及 PASI90 和 PASI100 在第 4 周（p<0.001）开始显示出应答优效性。按体重分层的亚组中也证实了依奇珠单抗与乌司奴单抗相比的优越性。

表 6. 来自依奇珠单抗与乌司奴单抗对照研究的 PASI-应答率

	第 12 周		第 24 周		第 52 周
	依奇珠单抗*	乌司奴单抗**	依奇珠单抗*	乌司奴单抗**	依奇珠单抗*	乌司奴单抗*
患者数量（n）	136	166	136	166	136	166
PASI75，n（%）	120（88.2%）	114（68.7%）	124（91.2%）	136（81.9%）	120（88.2%）	126（75.9%）
PASI90，n（%）	99（72.8%）§	70（42.2%）	113（83.1%）	98（59.0%）	104（76.5%）	98（59.0%）
PASI100，n（%）	49（36.0%）	24（14.5%）	67（49.3%）	39（23.5%）	71（52.2%）	59（35.5%）

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*依奇珠单抗 160 mg 作为负荷剂量，之后分别在第 2、4、6、8、10 和 12 周给予 80 mg，然后给予 80mgQ4W

**根据体重的剂量：乌司奴单抗治疗患者在第 0 周和第 4 周接受 45 mg 或 90 mg，然后每 12 周给药一次直至第 52 周（根据批准的剂量按体重给药）

§与乌司奴单抗相比，p<0.001（仅为主要终点提供 p 值）

IXORA-R：在一项比较依奇珠单抗与古塞奇尤单抗的为期 24 周的随机、双盲、平行组研究中，也评估了依奇珠单抗的疗效和安全性，其中依奇珠单抗早在第 4 周便在达到皮肤完全清洁和主要研究目标结果（第 12 周时的 PASI100）方面表现出优效性，且在第 24 周的 PASI100 方面具有非劣效性（表 7）。

表 7. 来自依奇珠单抗与古塞奇尤单抗对照研究的疗效应答，意向治疗人群^a

终点	时间点	古塞奇尤单抗（N = 507）应答，n（%）	依奇珠单抗（N = 520）应答，n（%）	差异（IXE-GUS），%（CI）	p 值
主要目标
PASI100	第 12 周	126（24.9）	215（41.3）	16.5（10.8，22.2）	<0.001
关键次要目标
PASI75	第 2 周	26（5.1）	119（22.9）	17.8（13.7，21.8）	<0.001
PASI90	第 4 周	40（7.9）	109（21.0）	13.1（8.9，17.3）	<0.001
PASI100	第 4 周	7（1.4）	35（6.7）	5.4（3.0，7.7）	<0.001
PASI90	第 8 周	182（35.9）	304（58.5）	22.6（16.6，28.5）	<0.001
sPGA（0）	第 12 周	128（25.2）	218（41.9）	16.7（11.0，22.4）	<0.001
PASI50	第 1 周	47（9.3）	143（27.5）	18.2（13.6，22.8）	<0.001
PASI100	第 8 周	69（13.6）	154（29.6）	16.0（11.1，20.9）	<0.001
PASI100	第 24 周	265（52.3）	260（50.0）	-2.3（-8.4，3.8）	0.414

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缩写：CI = 置信区间；GUS = 古塞奇尤单抗；IXE = 依奇珠单抗；N = 分析人群中的患者数量；n = 指定类别的患者数量；PASI = 银屑病面积和严重程度指数；sPGA = 静态医师总体评估。

^a终点按照该顺序把控

对生殖器银屑病的疗效

在 149 名最小受累体表面积（BSA）为 1％（60.4％的 BSA ≥ 10％）、既往对至少一种生殖器银屑病局部治疗无应答或不耐受的中度至重度生殖器银屑病（生殖器 sPGA 评分 ≥ 3 分）成年受试者（24％的女性）中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究（IXORA-Q）。患者至少有 6 个月的中度斑块型银屑病（定义为 sPGA 评分 ≥ 3 分，且适合光疗和/或系统治疗）病史。

随机分配到依奇珠单抗组的受试者接受 160 mg 的初始剂量，然后每 2 周接受 80 mg，持续 12 周。主要终点是生殖器 sPGA（生殖器 0/1 的 sPGA）至少达到“0”（清洁）或“1”（几乎完全清洁）应答的患者比例。第 12 周时，无论基线受累 BSA 如何，依奇珠单抗组达到生殖器 sPGA0/1 和 sPGA0/1 的受试者比例显著高于安慰剂组（基线 BSA1％至<10％或 ≥ 10％：生殖器 sPGA“0”或“1”：依奇珠单抗组分别为 71％和 75％；安慰剂组分别为 0％和 13％）。依奇珠单抗治疗的患者中生殖器疼痛严重程度、生殖器瘙痒、生殖器银屑病对性生活的影响以及皮肤病生活质量指数（DLQI）PRO 得分减少的患者比例显著更高。

表 8. 试验 IXORA-Q 中第 12 周时生殖器银屑病成人患者中的疗效结果；NRI^a

终点	依奇珠单抗	安慰剂	较安慰剂的差异（95%CI）
随机分组的患者数量（N）	N = 75	N = 74
生殖器 sPGA“0”或“1”	73%	8%	65%（53%，77%）
sPGA“0”或“1”	73%	3%	71%（60%，81%）
DLQI0，1^b	45%	3%	43%（31%，55%）
基线 GPSS 瘙痒 NRS 评分 ≥ 3 分的患者数量	N = 62	N = 60
GPSS 生殖器瘙痒评分（改善 ≥ 3 分）	60%	8%	51%（37%，65%）
基线 SFQ 第 2 项评分 ≥ 2 分的患者数量	N = 37	N = 42
SFQ 第 2 项评分为“0”（从不）或“1”（很少）	78%	21%	57%（39%，75%）

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^a缩写：NRI = 无应答者填补法；sPGA = 静态医师总体评估；GPSS = 生殖器银屑病症状量表；SFQ = 性频率问卷；DLQI = 皮肤病生活质量指数；^b总 DLQI 评分为 0、1 表明皮肤状况对患者的生活无任何影响。sPGA 为“0”或“1”相当于“清洁”或“几乎完全清洁”；NRS = 数字评定量表

强直性脊柱炎

两项全球多中心 3 期临床研究 COAST-V 及 COAST-W

在两项罹患活动性强直性脊柱炎成人患者的全球多中心随机、双盲、安慰剂对照研究（COAST-V 和 COAST-W）的共计 657 名患者中对依奇珠单抗进行了评估。活动性疾病的定义为患者尽管接受非甾体抗炎药（NSAID）治疗，但是 Bath 强直性脊柱炎疾病活动性指数（BASDAI） ≥ 4 且数字评定量表上背部疼痛总分 ≥ 4。在这两项研究中，基线时，患者的症状出现时间平均为 17 年（中位数：16 年）。基线时，约 32% 的患者接受伴随 cDMARD。

COAST-V 评价了 341 名生物制品初治患者，第 0 周接受依奇珠单抗 80 mg 或 160 mg 治疗，之后接受 80 mg，每 2 周一次（Q2W）或每 4 周（Q4W）一次，阿达木单抗 40 mg，每 2 周一次，或安慰剂。接受安慰剂的患者在第 16 周时接受重新随机分组，换为接受依奇珠单抗（起始剂量 160 mg，之后 80mgQ2W 或 Q4W）。接受阿达木单抗的患者在第 16 周时接受重新随机分组，换为接受依奇珠单抗（80mgQ2W 或 Q4W）。

COAST-W 评价了 316 名既往接受过一种或两种 TNF 抑制剂的患者（90% 治疗反应不佳，10% 无法耐受 TNF 抑制剂）。所有患者在第 0 周均接受依奇珠单抗 80 或 160 mg 治疗，之后接受 80mgQ2W 或 Q4W，或安慰剂。接受安慰剂的患者在第 16 周时接受重新随机分组，换为接受依奇珠单抗（初始剂量 160 mg，之后 80mgQ2W 或 Q4W）。

两项研究的主要终点均为第 16 周时达到国际脊柱关节炎学会评估 40（ASAS40）应答的患者百分比。

临床应答

在两项研究中，第 16 周时，接受依奇珠单抗 80mgQ2W 或 80mgQ4W 治疗的患者的 ASAS40 和 ASAS20 应答的改善大于安慰剂（表 9）。无论伴随治疗情况，患者的应答相似。在 COAST-W 中，无论既往 TNF 抑制剂治疗次数，均可观察到治疗应答。

表 9. COAST-V 和 COAST-W 第 16 周的疗效结果

	COAST-V，生物制剂初治				COAST-W，TNF 抑制剂经治
	依奇珠单抗 80mgQ4W^a（N = 81）	安慰剂（N = 87）	与安慰剂组的差异^g	阿达木单抗 40mgQ2W（N = 90）	依奇珠单抗 80mgQ4W^c（N = 114）	安慰剂（N = 104）	与安慰剂组的差异^g
ASAS20 应答^b，n（%），NRI	52（64.2%）	35（40.2%）	24.0（9.3，38.6）**	53（58.9%）**	55（48.2%）	31（29.8%）	18.4（5.7，31.1）**
ASAS40 应答^b、c，n（%），NRI	39（48.1%）	16（18.4%）	29.8（16.2，43.3）***	32（35.6%）**	29（25.4%）	13（12.5%）	12.9（2.7，23.2）*
ASDAS
相比基线的变化基线	-1.43.7	-0.53.9	-1.0（-1.3，-0.7）***	-1.3***3.7	-1.24.2	-0.14.1	-1.1（-1.3，-0.8）***
BASDAI 得分
相比基线的变化基线	-2.96.8	-1.46.8	-1.5（-2.1，-0.9）***	-2.5***6.7	-2.27.5	-0.97.3	-1.2（-1.8，-0.7）***
MRI 脊柱 SPARCC^d
相比基线的变化基线	-11.014.5	-1.515.8	-9.5（-12.6，-6.4）***	-11.6***20.0	-3.08.3	3.36.4	-6.3（-10.0，-2.5）**
BASDAI50^en（%），NRI	34（42.0%）	15（17.2%）	24.7（11.4，38.1）***	29（32.2%）*	25（21.9%）	10（9.6%）	12.3（2.8，21.8）*
ASDAS<2.1，n（%）（低疾病活动性），NRI	35（43.2%）	11（12.6%）	30.6（17.7，43.4）***	34（37.8%）***	20（17.5%）	5（4.8%）	12.7（4.6，20.8）**
ASDAS<1.3，n（%）（无活动性疾病），NRI	13（16.0%）	2（2.3%）	13.8（5.2，22.3）**	14（15.6%）**	4（3.5%）	1（1.0%）	2.5（-1.3，6.4）
ASASHI^f相比基线的变化基线	-2.47.5	-1.38.1	-1.1（-2.0，-0.3）*	-2.3*8.2	-1.910.0	-0.99.0	-1.0（-1.9，-0.1）*
SF-36PCS 相比基线的变化基线	7.734.0	3.632.0	4.1（1.9，6.2）***	6.9**33.5	6.627.5	1.430.6	5.2（3.0，7.4）***

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缩写：N = 意向治疗人群中的患者数；NRI = 无应答者填补法；缺失数据的患者被计数为无应答者。ASASHI = 国际脊柱关节炎学会评估健康指数；ASDAS = 强直性脊柱炎疾病活动度评分；BASDAI = Bath 强直性脊柱炎疾病活动度指数；CFB = 第 16 周时相比基线的最小二乘均值变化；MRISpineSPARCC = 加拿大脊柱关节炎研究协会磁共振成像脊柱评分（23discovertebral 单位量表）

^a第 0 周时，患者接受 80 mg 或 160 mg 依奇珠单抗。

^{bASAS20 应答定义为 4 个方面（患者总体、脊柱疼痛、功能和炎症）中 ≥ 3 个改善 ≥ 20% 且相比基线改善绝对值 ≥ 1 个单位（范围：0-10），而且其余方面中恶化不 ≥ 20% 且 ≥ 1 个单位（范围：0-10）。ASAS40 应答定义为 4 个方面中 ≥ 3 个改善 ≥ 40% 且相比基线改善绝对值 ≥ 2 个单位，而且其余方面中没有任何恶化。}

^c主要终点。

^d基线时具有 MRI 数据的 ITT 患者数如下：COAST-V：依奇珠单抗，n = 81；PBO，n = 82；ADA，n = 85。COAST-W：依奇珠单抗，n = 58；PBO，n = 51。

^eBASDAI50 应答定义为 BASDAI 得分相比基线改善 ≥ 50%。

^fASASHI：国际脊柱关节炎学会评估所有方面中的健康指数（ASASHI）。

^g对于分类变量，差异报告为 %（95%CI），对于连续变量，差异报告为 LSM（95%CI）。与安慰剂相比，*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001。

第 16 周时，ASAS40 应答标准的主要组成部分（脊柱疼痛、BASFI、患者整体评估、僵硬）以及疾病活动度的其他测定指标（包括 CRP）有所改善。

无论基线 CRP 水平、基线 ASDAS 得分和 MRI 脊柱 SPARCC 得分，患者的 ASAS40 应答均相似。无论年龄、性别、种族、疾病病程、基线体重、基线 BASDAI 得分和既往生物制剂治疗情况，均观察到 ASAS40 应答。

在 COAST-V 和 COAST-W 中，根据表 9 中列出的终点，包括 ASAS20、ASAS40、ASDAS、BASDAI 和 ASASHI 应答率进行评估，疗效均维持至第 52 周。

健康相关结局

早在第 1 周时，脊柱疼痛相比安慰剂即表现出改善，一直维持至第 16 周[依奇珠单抗 vs 安慰剂：COAST-V-3.2vs-1.7；COAST-W-2.4vs-1.0]；第 16 周时，疲乏和脊柱活动度相比安慰剂表现出改善。脊柱疼痛、疲乏和脊柱活动度的改善一直维持至第 52 周。

长期结局中轴型脊柱关节炎

完成三项关键研究 COAST-V/W/X（52 周）之一的患者可参加一项长期扩展和随机撤药研究（COAST-Y，分别有 350 和 423 名患者入组依奇珠单抗 Q4W 和 Q2W 队列）。在达到缓解的患者中（157/773（20.3%）（在第 16 周和第 20 周，至少一次强直性脊柱炎疾病活动性得分[ASDAS]<1.3，并且无 ASDAS 得分 ≥ 2.1），依奇珠单抗暴露至 76 周的 155 名患者在 COAST-Y 研究第 24 周接受随机分组（安慰剂，N = 53；依奇珠单抗 Q4W，N = 48；依奇珠单抗 Q2W，N = 54）；其中，148（95.5%）名患者完成第 64 周访视（安慰剂，N = 50；依奇珠单抗 Q4W，N = 47；依奇珠单抗 Q2W，N = 51）。主要终点为随机撤药人群中在第 24 至第 64 周未出现复发的患者比例（合并依奇珠单抗 Q2W 和依奇珠单抗 Q4W 组与安慰剂组）。合并依奇珠单抗（83.3%（85/102），p<0.001）和依奇珠单抗 Q4W 组（83.3%（40/48），p = 0.003）在第 24 至 64 周未出现复发的患者比例（NRI）显著高于从依奇珠单抗退出至安慰剂组的患者（54.7%（29/53））。与安慰剂相比，依奇珠单抗（在合并依奇珠单抗和依奇珠单抗 Q4W 组中）显著延迟了复发时间（Log-Rank 检验分别 p<0.001 和 p<0.01）。

在连续接受依奇珠单抗 Q4W 给药的患者（N = 157）中，ASAS40、ASDAS<2.1 和 BASDAI50 应答维持到第 116 周。

免疫接种

在健康受试者的研究中，依奇珠单抗给药 2 次后（160 mg，两周后第二剂 80 mg）后接种两种灭活疫苗（破伤风和肺炎球菌）未发现两种灭活疫苗的安全问题。然而，免疫接种数据不足以得出使用依奇珠单抗后的受试者可对这些疫苗产生充分免疫应答的结论。

毒理研究

生殖毒性

食蟹猴连续 13 周每周一次皮下注射依奇珠单抗 50 mg/kg（以 mg/kg 计，相当于人最大推荐剂量 MRHD 的 19 倍）未观察到对生殖器官、月经周期或精子生成等生育力指标的影响。未进行食蟹猴交配试验考察生育力。

在胚胎胎仔毒性试验中，妊娠食蟹猴每周一次皮下注射依奇珠单抗 50 mg/kg（以 mg/kg 计，相当于人最大推荐剂量 MRHD 的 19 倍）未见致畸和胚胎毒性。依奇珠单抗能通过胎盘屏障。

在围产期毒性试验中，妊娠食蟹猴从器官形成期到分娩期间每周一次皮下注射依奇珠单抗 5 mg/kg（以 mg/kg 计，相当于人最大推荐剂量 MRHD 的 1.9 倍）和 50 mg/kg（以 mg/kg 计，相当于人最大推荐剂量 MRHD 的 19 倍）各有 2 只动物出现新生胎仔死亡。死亡原因为早产、创伤或者先天缺陷。这些非临床发现的临床意义尚不清楚。子代从出生到 6 月龄未观察到与给药相关的功能或免疫发育的影响。

在哺乳期食蟹猴的乳汁中可检测到依奇珠单抗。

致癌性

目前尚未通过动物研究评估依奇珠单抗的致癌性或遗传毒性。已发表文献中对依奇珠单抗的作用机制——抑制 IL-17A 活性对癌变风险的潜在效应的结论并不一致。某些已发表文献提出，IL-17A 直接促进癌症细胞侵袭，该结果提示依奇珠单抗可带来潜在的获益，而其他报告则提出 IL-17A 促进 T 细胞介导的肿瘤排斥作用，提示依奇珠单抗可能有负面影响。然而，目前尚未在此类模型中研究过依奇珠单抗中和 IL-17A 的作用。通过中和抗体作用耗竭 IL-17A 对小鼠的肿瘤生长具有抑制作用，提示依奇珠单抗可能会带来获益。目前小鼠模型试验研究结果与人类恶性肿瘤发病风险之间的相关性尚不明确。

上市许可持有人

Eli Lilly and Company

生产企业

Eli Lilly and Company

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