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Rx医保乙类原研药

瑞复美（来那度胺胶囊）

Lenalidomide Capsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2013年1月22日|修改日期：2025年12月15日

警告：
胚胎-胎儿毒性、血液学毒性以及静脉和动脉血栓栓塞
胚胎-胎儿毒性
妊娠期间请勿使用本品。来那度胺是沙利度胺的类似物，在猴发育研究中本品可引起四肢畸形。已知沙利度胺具有人体致畸性，会导致严重的威胁生命的胎儿出生缺陷。如果在妊娠期间使用来那度胺，可能会导致胎儿的出生缺陷或胚胎-胎儿死亡。可能怀孕的女性在开始使用本品进行治疗前应进行2次妊娠检测，且2次检测结果都必须为阴性，并且在治疗期间和治疗结束后4周内，均须使用两种避孕方法进行避孕或始终不与异性发生性关系（见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
血液学毒性（中性粒细胞减少症和血小板减少症）
本品会导致严重的中性粒细胞减少症和血小板减少症。患者可能需要暂停用药和/或下调剂量。患者还可能需要接受血液制品和/或生长因子（见【用法用量】和【注意事项】）。
静脉和动脉血栓栓塞
已经证明接受本品与地塞米松联合治疗的多发性骨髓瘤患者，出现深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE）、心肌梗死和卒中的风险显著升高。应监测血栓栓塞的症状和体征，并给予患者相应的指导和建议。告知患者如果出现症状（如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀）应立即寻求医疗救治。推荐进行血栓预防，应根据患者的潜在风险因素进行评价，选择给药方案。（见【不良反应】和【注意事项】）。

成份

本品主要成份为：来那度胺。
化学名称：3-(4’-氨基-1-氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
化学结构式：
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分子式：C13H13N3O3
分子量：259.3

规格

5 mg；

10 mg；

15 mg；

20 mg；

25 mg（仅适用于多发性骨髓瘤）

适应症

本品与地塞米松合用，...

用法用量

服用方法本品应于每天...

儿童用药

尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此，本品不应在 0-17 岁患者中使用。

不良反应

1. 此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者的安全性数据总结（MM-020）
在一项包含 1623 名患者的大型随机、多中心、3 组、开放性 III 期研究（MM-020）中，其中两组的患者接受至少一次来那度胺加低剂量地塞米松（Rd）给药，两组的给药持续时间不同（一组持续给药直至疾病进展[Rd 持续组；N = 532]，另一组给药 18 个周期（每 28 天为一周期）[72 周，Rd18 组；N = 540]）；第三组给予美法仑、泼尼松和沙利度胺（72 周，MPT 组；N = 541）最长 12 个周期（每 42 天为一周期）。Rd 持续组的中位治疗持续时间为 80.2 周（范围 0.7-246.7 周）或 18.4 个月（0.16-56.7 个月）。
总体而言，Rd 持续和 Rd18 组两者报告的最常见不良反应相似，包括腹泻、贫血、便秘、外周水肿、中性粒细胞减少、疲乏、背痛、恶心、乏力和失眠。最常报告的 3 级或 4 级不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、肺炎、乏力、背痛、低钾血症、皮疹、白内障、淋巴细胞减少、呼吸困难、深静脉血栓、高血糖和白细胞减少。与 MPT 组的感染发生率（56%）相比，Rd 持续组的感染发生率最高（75%）。Rd 持续组中 3 级、4 级和严重不良反应的感染发生率高于 MPT 或 Rd18 组。

Rd 持续组中，感染（28.8%）是导致本品暂停给药的最常见不良反应；总体上，至首次来那度胺暂停给药的中位时间为 7 周。Rd 持续组中，血液学事件（10.7%）是导致本品剂量下调的最常见不良反应；总体而言，至首次本品剂量下调的中位时间为 16 周。在 Rd 持续组，感染（3.4%）是导致本品停药的最常见不良事件。
除白内障以外，两个 Rd 组中的不良反应发生频率一般均在治疗期的前 6 个月最高，然后随时间延长而降低，或在整个治疗过程中保持稳定。而白内障的发生频率则随时间延长而增加，Rd 持续组在前 6 个月中为 0.7%，而到治疗第二年时高达 9.6%。
表 4 中总结了 Rd 持续组、Rd18 组和 MPT 组报告的不良反应。
表 4. Rd 持续组或 Rd18 组中发生率 ≥ 5.0% 的所有不良反应和 ≥ 1.0% 的 3 级/4 级不良反应*
身体系统/不良反应所有不良反应a3 级/4 级不良反应b
Rd 持续（N = 532）Rd18（N = 540）MPT（N = 541）Rd 持续（N = 532）Rd18（N = 540）MPT（N = 541）
全身性疾病和给药部位状况
疲乏%
173（33）
177（33）
154（28）
39（7）
46（9）
31（6）
乏力
150（28）
123（23）
124（23）
41（8）
33（6）
32（6）
发热c
114（21）
102（19）
76（14）
13（2）
7（1）
7（1）
非心源性胸痛f
29（5）
31（6）
18（3）
<1%
<1%
<1%
胃肠道疾病
腹泻
242（45）
208（39）
89（16）
21（4）
18（3）
8（1）
腹痛%，f
109（20）
78（14）
60（11）
7（1）
9（2）
<1%
消化不良f
57（11）
28（5）
36（7）
<1%
<1%
0（0）
骨骼肌和结缔组织疾病
背痛c
170（32）
145（27）
116（21）
37（7）
34（6）
28（5）
肌肉痉挛f
109（20）
102（19）
61（11）
<1%
<1%
<1%
关节痛f
101（19）
71（13）
66（12）
9（2）
8（1）
8（1）
骨痛f
87（16）
77（14）
62（11）
16（3）
15（3）
14（3）
肢体疼痛f
79（15）
66（12）
61（11）
8（2）
8（1）
7（1）
肌肉骨骼痛f
67（13）
59（11）
36（7）
<1%
<1%
<1%
肌肉骨骼源性胸痛f
60（11）
51（9）
39（7）
6（1）
<1%
<1%
肌无力f
43（8）
35（6）
29（5）
<1%
8（1）
<1%
颈痛f
40（8）
19（4）
10（2）
<1%
<1%
<1%
感染和传染
支气管炎c
90（17）
59（11）
43（8）
9（2）
6（1）
<1%
鼻咽炎f
80（15）
54（10）
33（6）
0（0）
0（0）
0（0）
尿道感染f
76（14）
63（12）
41（8）
8（2）
8（1）
<1%
上呼吸道感染c，%，f
69（13）
53（10）
31（6）
<1%
8（1）
<1%
肺炎c，@
93（17）
87（16）
56（10）
60（11）
57（11）
41（8）
呼吸道感染%
35（7）
25（5）
21（4）
7（1）
<1%
<1%
流感f
33（6）
23（4）
15（3）
<1%
<1%
0（0）
胃肠炎f
32（6）
17（3）
13（2）
0（0）
<1%
<1%
下呼吸道感染
29（5）
14（3）
16（3）
10（2）
<1%
<1%
鼻炎f
29（5）
24（4）
14（3）
0（0）
0（0）
0（0）
蜂窝织炎c
<5%
<5%
<5%
8（2）
<1%
<1%
败血症c，@
33（6）
26（5）
18（3）
26（5）
20（4）
13（2）
神经系统疾病
头痛f
75（14）
52（10）
56（10）
<1%
<1%
<1%
味觉障碍f
39（7）
45（8）
22（4）
<1%
0（0.0）
<1%
血液和淋巴系统疾病d
贫血
233（44）
193（36）
229（42）
97（18）
85（16）
102（19）
中性粒细胞减少
186（35）
178（33）
328（61）
148（28）
143（26）
243（45）
血小板减少
104（20）
100（19）
135（25）
44（8）
43（8）
60（11）
中性粒细胞减少伴发热
7（1）
17（3）
15（3）
6（1）
16（3）
14（3）
全血细胞减少
<1%
6（1）
7（1）
<1%
<1%
<1%
呼吸系统、胸廓和纵隔疾病
咳嗽f
121（23）
94（17）
68（13）
<1%
<1%
<1%
呼吸困难c，e
117（22）
89（16）
113（21）
30（6）
22（4）
18（3）
鼻出血f
32（6）
31（6）
17（3）
<1%
<1%
0（0）
口咽部疼痛f
30（6）
22（4）
14（3）
0（0）
0（0）
0（0）
劳累性呼吸困难e
27（5）
29（5）
<5%
6（1）
<1%
0（0）
代谢和营养疾病
食欲减退
123（23）
115（21）
72（13）
14（3）
7（1）
<1%
低钾血症%
91（17）
62（11）
38（7）
35（7）
20（4）
11（2）
高血糖症
62（12）
52（10）
19（4）
28（5）
23（4）
9（2）
低钙血症
57（11）
56（10）
31（6）
23（4）
19（4）
8（1）
脱水%
25（5）
29（5）
17（3）
8（2）
13（2）
9（2）
痛风e
<5%
<5%
<5%
8（2）
0（0）
0（0）
糖尿病%，e
<5%
<5%
<5%
8（2）
<1%
<1%
低磷血症e
<5%
<5%
<5%
7（1）
<1%
<1%
低钠血症%，e
<5%
<5%
<5%
7（1）
13（2）
6（1）
皮肤和皮下组织疾病
皮疹
139（26）
151（28）
105（19）
39（7）
38（7）
33（6）
瘙痒f
47（9）
49（9）
24（4）
<1%
<1%
<1%
精神疾病
失眠
147（28）
127（24）
53（10）
<1%
6（1）
0（0）
抑郁
58（11）
46（9）
30（6）
10（2）
<1%
<1%
血管病
深静脉血栓形成c，%
55（10）
39（7）
22（4）
30（6）
20（4）
15（3）
低血压c，%
51（10）
35（6）
36（7）
11（2）
8（1）
6（1）
损伤、中毒及手术并发症
跌倒f
43（8）
25（5）
25（5）
<1%
6（1）
6（1）
挫伤f
33（6）
24（4）
15（3）
<1%
<1%
0（0）
眼部疾病
白内障
73（14）
31（6）
<1%
31（6）
14（3）
<1%
囊下白内障e
<5%
<5%
<5%
7（1）
0（0）
0（0）
检查
体重减轻
72（14）
78（14）
48（9）
11（2）
<1%
<1%
心脏疾病
房颤c
37（7）
25（5）
25（5）
13（2）
9（2）
6（1）
心肌梗死（包括急性）c，e
<5%
<5%
<5%
10（2）
<1%
<1%
肾脏和泌尿疾病
肾衰竭（包括急性）c，@，f
49（9）
54（10）
37（7）
28（5）
33（6）
29（5）
良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）
鳞状细胞癌c，e
<5%
<5%
<5%
8（2）
<1%
0（0）
基底细胞癌c，e，f
<5%
<5%
<5%
<1%
<1%
0（0）
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注：多次发生某一不良反应的受试者仅在适当的身体系统/不良反应项下计数一次。

a Rd 持续组或 Rd18 组中至少 5.0% 受试者发生，且 Rd 持续或 Rd18 组中的发生率均比 MPT 组高至少 2.0% 的所有治疗中发生的不良反应。

b Rd 持续组或 Rd18 组中至少 1.0% 受试者发生，且 Rd 持续或 Rd18 组中的发生率均比 MPT 组高至少 1.0% 的所有 3 级/4 级治疗中发生的不良反应。

c Rd 持续组或 Rd18 组中至少 1.0% 受试者发生，且 Rd 持续或 Rd18 组中的发生率均比 MPT 组高至少 1.0% 的治疗中发生的严重不良反应。

d 基于医学判断，将 Rd 持续/Rd18 组的已知不良反应首选术语归入血液和淋巴系统疾病身体系统，并作为严重不良反应予以报告。

e 脚注“a”不适用

f 脚注“b”不适用

@ -至少一例结局为死亡的不良反应

% -至少一例危及生命的不良反应，（如果事件的结局是死亡，则归入死亡病例）。

* 概括性不良反应：

腹痛：腹痛、上腹痛、下腹痛、胃肠道疼痛

肺炎：肺炎、大叶性肺炎、肺炎球菌肺炎、支气管肺炎、伊氏肺孢子菌肺炎、军团菌肺炎、葡萄球菌肺炎、克雷伯菌肺炎、非典型性肺炎、细菌性肺炎、埃希氏菌肺炎、链球菌肺炎、病毒性肺炎

败血症：败血症、感染性休克、尿脓毒病、埃希氏菌败血症、中性粒细胞减少性败血症、肺炎球菌败血症、葡萄球菌败血症、细菌性败血症、脑膜炎球菌败血症、肠球菌败血症、克雷伯氏菌败血症、假单胞菌败血症

皮疹：皮疹、瘙痒性皮疹、红斑性皮疹、斑丘疹、泛发皮疹、丘疹、表皮脱落性皮疹、滤疱性皮疹、斑疹、药物性皮疹伴嗜酸性细胞增多和全身性症状、多形性红斑、脓疱性疹

深静脉血栓：深静脉血栓、四肢静脉血栓、静脉血栓
2. 复发/难治性多发性骨髓瘤患者的安全性数据总结（MM-009 和 MM-010）

在 2 项关键性、安慰剂对照的 III 期临床研究（MM-009 和 MM-010）中，来那度胺的剂量为：每 28 天周期中的第 1-21 天每日口服来那度胺 25 mg。地塞米松剂量为：在前 4 个每 28 天的周期中，每个周期的第 1-4 天、第 9-12 天、第 17-20 天每日一次口服地塞米松 40 mg；之后的每 28 天周期中，则仅在每个周期的第 1-4 天每日一次口服地塞米松 40 mg。

所评估的数据来自于两个研究中至少接受过一次来那度胺/地塞米松（353 例）或安慰剂/地塞米松（350 例）给药的 703 例患者。来那度胺/地塞米松组的研究治疗中位暴露持续时间（44.0 周）显著长于安慰剂/地塞米松组（23.1 周），造成这一差异的原因是来那度胺/地塞米松组中因疾病进展而终止研究治疗的发生率（39.7%）低于安慰剂/地塞米松组（70.4%）。

来那度胺/地塞米松组有 325 名（92%）患者出现了至少一起不良反应，安慰剂/地塞米松组为 288 名（82%）。

最严重的不良反应包括：
  • 静脉血栓（深静脉血栓、肺栓塞）（见【注意事项】）；
  • 4 级中性粒细胞减少（见【注意事项】）。
最常见的不良反应为：疲乏（44%），中性粒细胞减少（42%），便秘（41%），腹泻（39%），肌肉痉挛（33%），贫血（31%），血小板减少（22%），和皮疹（21%）。

在来那度胺/地塞米松治疗组，有 269 例（76%）患者发生了至少一次暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，在安慰剂/地塞米松治疗组，发生这类情况的患者为 199 例（57%）。在这些有过一次暂停用药（包括有过剂量下调）的患者中，来那度胺/地塞米松治疗组有 50% 的患者至少有过一次额外的暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，安慰剂/地塞米松治疗组中有 21% 的患者发生过这类情况。与安慰剂/地塞米松治疗组相比，大多数不良事件以及 3/4 级不良事件在来那度胺/地塞米松组中都发生得更为频繁。

表 5、6 和 7 总结了来那度胺/地塞米松和安慰剂/地塞米松组中报告的不良反应。
表 5. 发生率 ≥ 5% 并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的发生率差异 ≥ 2% 的不良反应
身体系统/不良反应
来那度胺/地塞米松
（n = 353）
n（%）
安慰剂/地塞米松
（n = 350）
n（%）
血液和淋巴系统疾病
中性粒细胞减少%
149（42）
22（6）
贫血@
111（31）
83（24）
血小板减少@
76（22）
37（11）
白细胞减少
28（8）
4（1）
淋巴细胞减少
19（5）
5（1）
全身性疾病和给药部位反应
疲乏
155（44）
146（42）
发热
97（27）
82（23）
外周水肿
93（26）
74（21）
胸痛
29（8）
20（6）
嗜睡
24（7）
8（2）
胃肠道疾病
便秘
143（41）
74（21）
腹泻@
136（39）
96（27）
恶心@
92（26）
75（21）
呕吐@
43（12）
33（9）
腹痛@
35（10）
22（6）
口干
25（7）
13（4）
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌肉痉挛
118（33）
74（21）
背痛
91（26）
65（19）
骨痛
48（14）
39（11）
四肢疼痛
42（12）
32（9）
神经系统疾病
头晕
82（23）
59（17）
震颤
75（21）
26（7）
味觉障碍
54（15）
34（10）
感觉减退
36（10）
25（7）
神经病变
23（7）
13（4）
呼吸系统、胸廓和纵膈疾病
呼吸困难
83（24）
60（17）
鼻咽炎
62（18）
31（9）
咽炎
48（14）
33（9）
支气管炎
40（11）
30（9）
感染和传染
上呼吸道感染
87（25）
55（16）
肺炎@
48（14）
29（8）
尿路感染
30（8）
19（5）
鼻窦炎
26（7）
16（5）
皮肤和皮下组织疾病
皮疹C
75（21）
33（9）
多汗
35（10）
25（7）
皮肤干燥
33（9）
14（4）
瘙痒
27（8）
18（5）
代谢和营养疾病
厌食
55（16）
34（10）
低钾血症
48（14）
21（6）
低钙血症
31（9）
10（3）
食欲减退
24（7）
14（4）
脱水
23（7）
15（4）
低镁血症
24（7）
10（3）
检查
体重下降
69（20）
52（15）
眼科疾病
视力模糊
61（17）
40（11）
血管疾病
深静脉血栓%
33（9）
15（4）
高血压
28（8）
20（6）
低血压
25（7）
15（4）
全屏查看表格
表 6. 发生率 ≥ 2% 并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的发生率差异 ≥ 1% 的 3/4 级不良反应
身体系统/不良反应
来那度胺/地塞米松
（n = 353）
n（%）
安慰剂/地塞米松
（n = 350）
n（%）
血液和淋巴系统疾病
中性粒细胞减少%
118（33）
12（3）
血小板减少@
43（12）
22（6）
贫血@
35（10）
20（6）
白细胞减少
14（4）
<1%
淋巴细胞减少
10（3）
4（1）
发热性中性粒细胞减少%
8（2）
0（0）
全身性疾病和给药部位反应
疲乏
23（7）
17（5）
血管疾病
深静脉血栓%
29（8）
12（3）
感染和传染
肺炎@
30（8）
19（5）
尿路感染
5（1）
<1%
代谢和营养疾病
低钾血症
17（5）
5（1）
低钙血症
13（4）
6（2）
低磷血症
9（3）
0（0）
呼吸系统、胸廓和纵膈疾病
肺栓塞@
14（4）
<1%
呼吸窘迫@
4（1）
0（0）
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌无力
20（6）
10（3）
胃肠道疾病
腹泻@
11（3）
4（1）
便秘
7（2）
<1%
恶心@
6（2）
<1%
心脏疾病
房颤@
13（4）
4（1）
心动过速
6（2）
<1%
充血性心衰@
5（1）
<1%
神经系统疾病
昏厥
10（3）
<1%
头晕
7（2）
<1%
眼科疾病
白内障
6（2）
<1%
单侧白内障
5（1）
0（0）
精神疾病
抑郁
10（3）
6（2）
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表 7. 发生率 ≥ 1% 并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的发生率差异 ≥ 1% 的严重不良反应
身体系统/不良反应来那度胺/地塞米松（n = 353）n（%）安慰剂/地塞米松（n = 350）n（%）
血液和淋巴系统疾病
发热性中性粒细胞减少%
6（2）
0（0）
血管疾病
深静脉血栓%
26（7）
11（3）
感染和传染
肺炎@
33（9）
21（6）
呼吸、胸廓和纵膈疾病
肺栓塞@
13（4）
<1%
心脏疾病
房颤@
11（3）
<1%
充血性心衰@
5（1）
0（0）
神经系统疾病
脑血管意外@
7（2）
<1%
胃肠道疾病
腹泻@
6（2）
<1%
肌肉骨骼和结缔组织疾病
骨痛
4（1）
0（0）
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上述表 5、6 和 7：

@ 至少有一例导致致命性结果的药物不良反应。

% 至少有一例被认为是可危及生命的药物不良反应（如果事件的结果是死亡，则归入死亡病例）。
患者的中位药物服用持续时间在来那度胺/地塞米松治疗组为 44 周，而在安慰剂/地塞米松组则为 23 周，在比较来那度胺/地塞米松治疗组与安慰剂/地塞米松治疗组之间的不良事件发生率时应对这一点加以考虑。

3. 复发/难治性多发性骨髓瘤中国患者的安全性数据总结（MM-021）

在中国多发性骨髓瘤患者中进行了一项多中心、单组、开放性 II 期临床研究（MM-021），来那度胺的剂量为：每 28 天周期中的第 1-21 天每日口服来那度胺 25 mg，联合低剂量地塞米松：每 28 天周期中的第 1 天、第 8 天、第 15 天和第 22 天给药。
表 8、9 和 10 数据源自 MM-021 的临床研究报告。
在本研究中，199 例患者接受至少一剂研究药物。69（34.7%）例患者由于不良事件导致来那度胺给药中断，这 69 例患者中有 29（14.6%）例在中断给药后进行了剂量下调。
最常见 3/4 级不良事件是：
  • 贫血
  • 中性粒细胞计数减少
最常见不良事件为贫血（121/199 受试者，60.8%）、中性粒细胞计数减少（82/199 受试者，41.2%）、中性粒细胞减少（71/199 受试者，35.7%）和白细胞计数减少（66/199 受试者，33.2%）。
表 8. 发生率 ≥ 5% 的不良事件
身体系统a/不良反应b安全性人群（N = 199）
受试者数（%）
出现至少 1 种治疗引起的不良事件（AE）
191（96.0）
血液和淋巴系统疾病
148（74.4）
贫血
121（60.8）
中性粒细胞减少
71（35.7）
血小板减少
43（21.6）
白细胞减少
35（17.6）
实验室检查
122（61.3）
中性粒细胞计数减少
82（41.2）
白细胞计数减少
66（33.2）
血小板计数减少
43（21.6）
体重减轻
30（15.1）
体重增加
11（5.5）
感染和传染
83（41.7）
上呼吸道感染
39（19.6）
肺炎
37（18.6）
全身性疾病与用药部位的情况
71（35.7）
疲乏
39（19.6）
发热
24（12.1）
外周水肿
15（7.5）
代谢和营养性疾病
67（33.7）
低钾血症
25（12.6）
高血糖
13（6.5）
低白蛋白血症
13（6.5）
高尿酸血
10（5.0）
胃肠道疾病
58（29.1）
便秘
24（12.1）
腹泻
17（8.5）
骨骼肌肉和结缔组织疾病
51（25.6）
骨痛
13（6.5）
肌肉痉挛
11（5.5）
背痛
10（5.0）
神经系统疾病
50（25.1）
感觉减退
14（7.0）
呼吸道、胸腔和纵隔疾病
26（13.1）
咳嗽
15（7.5）
血管疾病
16（8.0）
高血压
12（6.0）
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AE = 不良事件；

a 按安全性人群发生不良事件频率降序排列。

b 按系统器官分类发生不良事件频率降序排列。
最常见的 3 级/4 级不良事件为贫血（52/199，26.1%）和中性粒细胞减少（50/199，25.1%），其次是血小板减少（29/199，14.6%）、肺炎（26/199，13.1%）、白细胞减少（19/199，9.5%）和中性粒细胞计数减少（17/199，8.5%）。
表 9. 发生率 ≥ 2% 的 3 级或 4 级不良事件
身体系统a/不良反应b
安全性人群
（N = 199）
受试者数（%）
NCI CTCAE 级别
3 级
4 级
3 级/4 级
出现至少 1 种 3 级/4 级治疗引起的不良事件（TEAE）
96（48.2）
43（21.6）
139（69.8）
血液和淋巴系统疾病
60（30.2）
24（12.1）
84（42.2）
贫血
41（20.6）
11（5.5）
52（26.1）
中性粒细胞减少
42（21.1）
8（4.0）
50（25.1）
血小板减少
15（7.5）
14（7.0）
29（14.6）
白细胞减少
16（8.0）
3（1.5）
19（9.5）
代谢和营养性疾病
30（15.1）
11（5.5）
41（20.6）
低钾血症
13（6.5）
1（0.5）
14（7.0）
高尿酸血症
1（0.5）
7（3.5）
8（4.0）
高血糖
5（2.5）
0（0.0）
5（2.5）
低钙血症c
3（1.5）
2（1.0）
5（2.5）
高钙血症c
1（0.5）
3（1.5）
4（2.0）
低白蛋白血症
4（2.0）
0（0.0）
4（2.0）
感染和传染
38（19.1）
1（0.5）
39（19.6）
肺炎
25（12.6）
1（0.5）
26（13.1）
上呼吸道感染
8（4.0）
0（0.0）
8（4.0）
实验室检查
27（13.6）
10（5.0）
37（18.6）
中性粒细胞计数减少
12（6.0）
5（2.5）
17（8.5）
白细胞计数减少
12（6.0）
2（1.0）
14（7.0）
血小板计数减少
11（5.5）
3（1.5）
14（7.0）
淋巴细胞计数减少
6（3.0）
0（0.0）
6（3.0）
全身性疾病与用药部位的情况
11（5.5）
0（0.0）
11（5.5）
疲乏
8（4.0）
0（0.0）
8（4.0）
骨骼肌肉和结缔组织疾病
7（3.5）
1（0.5）
8（4.0）
骨痛c
3（1.5）
1（0.5）
4（2.0）
肾和泌尿系统疾病
3（1.5）
4（2.0）
7（3.5）
急性肾功能衰竭
0（0.0）
4（2.0）
4（2.0）
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CTCAE = 不良事件常用术语标准；NCI = 美国国家癌症研究所。

a 至少服用 1 剂研究药物（来那度胺或地塞米松）的所有入选受试者。

b 按安全性人群 3/4 级 AE 发生频率降序排列。

c 按系统器官分类发生 3/4 级 AE 频率降序排列。
表 10 按身体系统/不良反应总结了治疗中发生严重不良事件的频率。
表 10. 严重不良事件总结
身体系统a/不良反应b
安全性人群（N = 199）
受试者数（%）
出现至少 1 种治疗引起的严重不良事件（SAE）
58（29.1）
感染和传染
27（13.6）
肺炎
23（11.6）
支气管肺炎
1（0.5）
单纯疱疹
1（0.5）
带状疱疹
1（0.5）
大叶性肺炎
1（0.5）
肺部感染
1（0.5）
败血症性休克
1（0.5）
尿路感染
1（0.5）
心脏疾病
10（5.0）
心力衰竭
4（2.0）
心律失常
2（1.0）
心肺衰竭
2（1.0）
急性心肌梗死
1（0.5）
充血性心脏衰竭
1（0.5）
冠状动脉疾病
1（0.5）
血液和淋巴系统疾病
9（4.5）
血小板减少
7（3.5）
贫血
4（2.0）
中性粒细胞减少
2（1.0）
弥散性血管内凝血
1（0.5）
全身性疾病与用药部位的情况
9（4.5）
死亡
6（3.0）
发热
2（1.0）
多器官功能衰竭
1（0.5）
非心源性胸痛
1（0.5）
神经系统疾病
6（3.0）
颅内出血
2（1.0）
马尾综合征
1（0.5）
抽搐
1（0.5）
缺血性脑梗死
1（0.5）
脊髓压迫
1（0.5）
肾脏和泌尿系统疾病
6（3.0）
急性肾功能衰竭
3（1.5）
肾功能衰竭
2（1.0）
慢性肾功能衰竭
1（0.5）
胃肠道疾病
4（2.0）
消化道出血
1（0.5）
肠梗阻
1（0.5）
肠套叠
1（0.5）
下消化道出血
1（0.5）
代谢和营养性疾病
4（2.0）
高钙血症
1（0.5）
低钙血症
1（0.5）
低钾血症
1（0.5）
低钠血症
1（0.5）
肿瘤溶解综合征
1（0.5）
良性、恶性和不明新生物（包括囊肿和息肉）
4（2.0）
多发性骨髓瘤
4（2.0）
骨骼肌肉和结缔组织疾病
3（1.5）
背痛
1（0.5）
骨痛
1（0.5）
腰椎间盘突出症
1（0.5）
呼吸道、胸腔和纵隔疾病
2（1.0）
呼吸衰竭
2（1.0）
血管疾病
2（1.0）
深静脉血栓
1（0.5）
高血压
1（0.5）
肝胆疾病
1（0.5）
肝损伤
1（0.5）
创伤、中毒和操作并发症
1（0.5）
椎体压缩性骨折
1（0.5）
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SAE = 严重不良事件。

a 至少服用 1 剂研究药物（来那度胺或地塞米松）的所有入选受试者。

b 按安全性人群各系统器官分类发生严重不良事件频率降序排列。
4. 既往接受过治疗的滤泡性淋巴瘤患者的安全性数据总结（CC-5013-NHL-007[AUGMENT]和 CC-5013-NHL-008[MAGNIFY]）
在两项临床研究中（CC-5013-NHL-007 和 CC-5013-NHL-008）共入组了 398 例既往接受过治疗的惰性淋巴瘤患者，其中包括 323 例 FL 患者。对上述 398 例患者接受来那度胺联合利妥昔单抗治疗的安全性进行了评价。受试者均为 18 岁或以上、ECOG 体能状态 ≤ 2、中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1 × 109/L 且血小板计数（PLT） ≥ 75 × 109/L（除非继发于淋巴瘤的骨髓受累）、血红蛋白 ≥ 8 g/dL、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT） ≤ 3 × ULN（除非有患者淋巴瘤累及肝脏）、肌酐清除率 ≥ 30 mL/min。存在活动性 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎的受试者不符合入组条件。
在 CC-5013-NHL-007 研究中，患者接受来那度胺（n = 176）或安慰剂（n = 180）联合利妥昔单抗治疗。来那度胺剂量为：在每 28 天周期中的第 1-21 天每日口服来那度胺 20 mg；利妥昔单抗剂量为 375 mg/m2，第 1 周期每周一次（第 1、8、15、22 天），然后在第 2-5 周期的第 1 天各给药一次，给药持续 12 周期。在该研究中，88.1% 的患者完成了至少 6 个周期的来那度胺 + 利妥昔单抗给药，71% 的患者完成了 12 个周期的给药。在 CC-5013-NHL-008 研究的诱导阶段，患者接受来那度胺（n = 222）联合利妥昔单抗治疗。来那度胺剂量为：在每 28 天周期中的第 1-21 天每日口服 20 mg；利妥昔单抗剂量为：375 mg/m2，第 1 周期每周一次（第 1、8、15、22 天），然后在第 3、5、7、9 和 11 周期的第 1 天各一次。该研究仍在进行中，截至 2017 年 5 月 1 日，62.2% 的患者完成了至少 6 个周期的来那度胺 + 利妥昔单抗治疗，30.6% 的患者完成了 12 个周期的给药。
在两项临床研究（CC-5013-NHL-007 和 CC-5013-NHL-008）中患者的中位年龄为 64.5 岁（26-91 岁），49% 为男性，81% 为白种人。
6 例（1.5%）接受来那度胺 + 利妥昔单抗治疗的患者发生了致命性不良反应。这些致命不良反应为心脏呼吸骤停、心律不齐、心肺衰竭、多器官功能不全综合征、脓毒症、和急性肾损伤。CC-5013-NHL-007 及 CC-5013-NHL-008 研究中分别有 26% 和 29% 接受来那度胺 + 利妥昔单抗治疗的患者发生了严重不良反应。来那度胺 + 利妥昔单抗组患者中发生的最常见（发生率 ≥ 2.5%）的严重不良反应为发热性中性粒细胞减少症（3.0%）。来那度胺 + 利妥昔单抗组有 14.6% 的患者因不良反应而永久终止来那度胺或利妥昔单抗给药。需要永久终止来那度胺或利妥昔单抗给药的最常见不良反应（至少 1% 的患者发生）为中性粒细胞减少症（4.8%）。
接受来那度胺 + 利妥昔单抗治疗的患者，最常见的不良反应（发生率 ≥ 20%）包括：中性粒细胞减少症（48%）、疲乏（37%）、腹泻（32%）、便秘（27%）、恶心（21%）和咳嗽（20%）。
表 11. CC-5013-NHL-007 研究中发生率 ≥ 5% 所有级别或发生率 ≥ 1%3/4 级且两组间发生率差异 ≥ 1% 的不良反应
所有不良反应1
3/4 级不良反应2
身体系统/不良反应*
来那度胺 + 利妥昔单抗
（N = 176）
n（%）
安慰剂（对照组） + 利妥昔单抗
（N = 180）
n（%）
来那度胺 + 利妥昔单抗
（N = 176）
n（%）
安慰剂（对照组） + 利妥昔单抗
（N = 180）
n（%）
感染及侵染类疾病
上呼吸道感染
32（18）
23（13）
2（1.1）
4（2.2）
流行性感冒%
17（10）
8（4.4）
1（<1）
0（0）
感染性肺炎3，$，%
13（7）
6（3.3）
6（3.4）
4（2.2）
鼻窦炎
13（7）
5（2.8）
0（0）
0（0）
尿路感染$
13（7）
7（3.9）
1（<1）
1（<1）
支气管炎
8（4.5）
6（3.3）
2（1.1）
0（0）
胃肠炎$
6（3.4）
4（2.2）
2（1.1）
0（0）
良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）
燃瘤反应$
19（11）
1（<1）
1（<1）
0（0）
血液及淋巴结异常
中性粒细胞减少症3，S，%
102（58）
40（22）
88（50）
23（13）
白细胞减少症$，%
36（20）
17（9）
12（7）
3（1.7）
贫血3，$
28（16）
8（4.4）
8（4.5）
1（<1）
血小板减少症3，$，%
26（15）
8（4.4）
4（2.3）
2（1.1）
淋巴细胞减少症
8（4.5）
14（8）
5（2.8）
2（1.1）
发热性中性粒细胞减少症3，$，%
5（2.8）
1（<1）
5（2.8）
1（<1）
代谢及营养类疾病
食欲下降
23（13）
11（6）
2（1.1）
0（0）
低血钾%
14（8）
5（2.8）
4（2.3）
0（0）
高尿酸血症
10（6）
8（4.4）
1（<1）
1（<1）
各类神经系统疾病
头痛$
26（15）
17（9）
1（<1）
0（0）
头晕
15（9）
9（5）
0（0）
0（0）
血管疾病
低血压%
9（5）
1（<1）
1（<1）
0（0）
血栓栓塞事件a，$
8（4.5）
2（1.1）
4（2.3）
2（1.1）
呼吸系统、胸及纵膈疾病
咳嗽b
43（24）
35（19）
1（<1）
0（0）
呼吸困难$
19（11）
8（4.4）
2（1.1）
1（<1）
口咽疼痛
10（6）
8（4.4）
0（0）
0（0）
肺栓塞3，$
4（2.3）
1（<1）
4（2.3）
1（<1）
慢性阻塞性肺疾病$
3（1.7）
0（0）
2（1.1）
0（0）
呼吸衰竭3，$
2（1.1）
1（<1）
2（1.1）
0（0）
胃肠系统疾病
腹泻$，%
55（31）
41（23）
5（2.8）
0（0）
便秘
46（26）
25（14）
0（0）
0（0）
腹痛c，$
32（18）
20（11）
2（1.1）
0（0）
呕吐$
17（10）
13（7）
0（0）
0（0）
消化不良
16（9）
5（2.8）
0（0）
0（0）
口腔黏膜炎
9（5）
7（3.9）
0（0）
0（0）
皮肤及皮下组织类疾病
皮疹$，d
39（22）
14（8）
5（2.8）
2（1.1）
瘙痒症$，e
36（20）
9（5）
2（1.1）
0（0）
皮肤干燥
9（5）
6（3.3）
0（0）
0（0）
痤疮样皮炎
8（4.5）
0（0）
2（1.1）
0（0）
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病
肌痉挛
23（13）
9（5）
1（<1）
1（<1）
肢体疼痛$
8（4.5）
9（5）
2（1）
0（0）
肾脏疾病
急性肾损伤3，$，@，%
3（1.7）
0（0）
2（1.1）
0（0）
心脏器官疾病
室上性心动过速3，$
2（1.1）
0（0）
2（1.1）
0（0）
全身性疾病及给药部位各种反应
疲乏
38（22）
33（18）
2（1.1）
1（<1）
发热3，$
37（21）
27（15）
1（<1）
3（2）
乏力$，%
24（14）
19（11）
2（1.1）
1（<1）
外周水肿$
23（13）
16（9）
0（0）
0（0）
寒战
14（8）
8（4.4）
0（0）
0（0）
不适
13（7）
10（6）
0（0）
0（0）
流感样疾病
9（5）
7（3.9）
0（0）
0（0）
神经病类
失眠
14（8）
11（6）
0（0）
0（0）
各类检查
丙氨酸氨基转移酶升高
18（10）
15（8）
3（1.7）
1（<1）
白细胞计数降低
16（9）
13（7）
5（2.8）
2（1）
淋巴细胞计数降低
12（7）
12（7）
6（3.4）
2（1.1）
血胆红素升高
10（6）
0（0）
0（0）
0（0）
体重降低12（7）2（1.1）0（0）0（0）
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注：使用 MedDRA 21 将不良反应编码为身体系统/不良反应。多次发生某一不良反应的受试者仅在适当的身体系统/不良反应项下计数一次。

1 来那度胺 + 利妥昔单抗组所有发生率 ≥ 5% 且比安慰剂组（对照组） + 利妥昔单抗高至少 2% 的治疗期间出现的不良反应。

2 来那度胺 + 利妥昔单抗组所有发生率 ≥ 1% 且比安慰剂组（对照组） + 利妥昔单抗高至少 1% 的 3 级或 4 级治疗期间出现的不良反应。

3 来那度胺 + 利妥昔单抗组所有发生率 ≥ 1% 且比安慰剂组（对照组） + 利妥昔单抗高至少 1% 的治疗期间出现的严重不良反应。

$ 报告的严重不良反应。

@ 至少一例结局为死亡的不良反应。

% 至少一例危及生命的不良反应（如果事件的结局是死亡，则归入死亡病例）。

* 概括性不良反应（基于相关 TEAE PT[根据 MedDRA 21.0 版确定]）：

a 血栓栓塞事件：肺栓塞、深静脉血栓、脑血管意外、栓塞和血栓形成。

b 咳嗽：咳嗽和咳痰。

c 腹痛：腹痛和上腹痛。

d 皮疹：皮疹、斑丘疹、红斑性发疹、斑状皮疹、丘疹样皮疹、皮疹瘙痒和全身皮疹。

e 瘙痒症：瘙痒症、全身性瘙痒、皮疹瘙痒和过敏性瘙痒症。
5. 静脉和动脉血栓栓塞*

深静脉血栓和肺栓塞（见【注意事项】）

本品治疗的患者发生静脉血栓栓塞事件（VTE[DVT 和 PE]）和动脉血栓栓塞事件（ATE，心肌梗死和卒中）增加。
在曾接受过至少一种疗法的患者的两项研究（MM-009 和 MM-010）中，来那度胺/地塞米松组深静脉血栓（DVT）报告为严重药物不良反应（7.4%）或重度药物不良反应（8.2%）的比例高于安慰剂/地塞米松组（分别为 3.1% 和 3.4%）。两组之间由于深静脉血栓而停药的比例相近。

在 MM-020 研究中，Rd 持续、Rd18 和 MPT 组的 DVT 不良反应（所有级别）比例分别为 10.3%、7.2%、4.1%，DVT 严重不良反应比例分别为 3.6%、2.0%、1.7%，3 级/4 级 DVT 不良反应比例分别为 5.6%、3.7%、2.8%。Rd 持续与 Rd18 组由于 DVT 不良反应停药和剂量下调的比例相近（均<1%）。Rd 持续和 Rd18 组由于 DVT 不良反应而暂停本品治疗的比例相近，分别为 2.3% 和 1.5%。

MM-009 和 MM-010 研究中，对于曾接受过至少一种疗法的受试者，来那度胺/地塞米松组中，肺栓塞报告为严重药物不良反应（3.7%）或 3/4 级不良反应（4.0%），该不良反应的比例高于安慰剂/地塞米松组（0.9%）（严重不良反应或 3/4 级不良反应）。两组之间由于肺栓塞而停药的比例相近。

在 MM-020 研究中，Rd 持续、Rd18 和 MPT 组的 PE 不良反应（所有级别，分别为：3.9%、3.3% 和 4.3%）、PE 严重不良反应（分别为 3.8%、2.8% 和 3.7%）以及 PE 3 级/4 级不良反应（分别为 3.8%、3.0% 和 3.7%）的比例相近。

来那度胺/地塞米松组中，报告为严重药物不良反应（1.7%）或重度药物不良反应（1.7%）的心肌梗死比例高于安慰剂/地塞米松组（分别为 0.6% 和 0.6%）。来那度胺/地塞米松组中因心肌梗死（包括急性）而停药的比例为 0.8%，而安慰剂/地塞米松组为 0。在 MM-020 研究中，Rd 持续、Rd18 和 MPT 组的心肌梗死（包括急性）不良反应（所有级别）的比例分别为 2.4%、0.6%、1.1%，心肌梗死（包括急性）严重不良反应的比例分别为 2.3%、0.6%、1.1%，心肌梗死（包括急性）重度不良反应的比例分别为 1.9%、0.6%、0.9%。

来那度胺/地塞米松组中，作为严重药物不良反应或重度不良反应报告的卒中（CVA）比例分别为 2.3% 和 2.0%，而安慰剂/地塞米松组的相应比例分别为 0.9% 和 0.9%。来那度胺/地塞米松组中因卒中（CVA）导致停药的比例为 1.4%，而安慰剂/地塞米松组为 0.3%。在 MM-020 研究中，Rd 持续、Rd18 和 MPT 组的 CVA 不良反应（所有级别）的比例分别为 0.8%、0.6%、0.6%，CVA 严重不良反应的比例分别为 0.8%、0.6%、0.6%，重度不良反应 CVA 的比例分别为 0.6%、0.6%、0.2%。
CC-5013-NHL-007 研究中，来那度胺 + 利妥昔单抗组患者的 VTE（包括 DVT 和 PE）发生率为 3.4%，对照组为 1.7%。来那度胺 + 利妥昔单抗组患者的 ATE（包括心肌梗死）发生率为 0.6%，对照组为 2.2%。

[*注：根据在中国骨髓瘤患者中进行的 MM-021 的临床研究报告，199 例患者中，观察到 1 例深静脉血栓（DVT）。所有受试者依据方案均进行了血栓预防治疗。应在对个体患者潜在的危险因素进行评估后再谨慎作出是否应采取预防措施的决定。]
6. 其它不良反应
在 MM-009 和 MM-010 研究中，还报告了上文未列出但发生率 ≥ 1% 且发生率比安慰组高出至少两倍的药物不良反应，包括：
血液和淋巴系统疾病：全血细胞减少、自身免疫性溶血性贫血
心脏疾病：心动过缓、心肌梗塞、心绞痛
内分泌疾病：多毛症
眼科疾病：失明、高眼压
胃肠道疾病：胃肠道出血、舌痛
全身性疾病和给药部位反应：不适
检查：肝功能检查异常、谷丙转氨酶升高
神经系统疾病：脑缺血
精神疾病：情绪波动、幻觉、性欲缺乏
生殖系统和乳腺疾病：勃起功能障碍
呼吸系统、胸廓和纵膈疾病：咳嗽、声音嘶哑
皮肤和皮下组织疾病：皮疹、皮肤色素过度沉着
7. 上市后经验
本品全球上市后报告了以下药物不良反应。由于这些报告来自于一个未知人群规模的自发报告，所以较难可靠地评估其发生率或确立与药物暴露之间的因果关系。（见【注意事项】）
皮肤和皮下组织疾病：Stevens-Johnson 综合征，中毒性表皮坏死溶解症，伴有嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）
免疫系统疾病：血管性水肿，急性移植物抗宿主病（在异体造血干细胞移植之后），实体器官移植排斥反应
良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）：肿瘤溶解综合征、燃瘤反应
呼吸、胸廓和纵隔疾病：肺炎
肝胆疾病：肝功能衰竭（包括死亡事件）、中毒性肝炎、细胞溶解性肝炎、胆汁淤积型肝炎、细胞溶解/胆汁溶解混合型肝炎、肝脏实验室检查结果一过性异常。
感染和传染：病毒再活化（例如乙型肝炎病毒和带状疱疹），进行性多灶性脑白质病。
内分泌疾病：甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进

禁忌

  • 孕妇。
  • 未达到所有避孕要求的可能怀孕的女性。（见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）
  • 对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。

注意事项

妊娠警告来那度胺是沙...

药理作用

来那度胺是沙利度胺的类似物，具有免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤的作用。来那度胺的细胞活性是由其靶蛋白 cereblon（Cullin ring E3 泛素连接酶复合体的组成部分）介导的。体外试验中，在药物存在时，底物蛋白（包括 Aiolos、Ikaros 和 CK1α）被靶向泛素化后降解，从而导致直接细胞毒作用和免疫调节作用。来那度胺在体外对某些造血系统肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、（5q）缺失的骨髓增生异常综合征、滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤）具有抑制增殖和促进凋亡的作用。来那度胺在体内可延缓某些非临床血液肿瘤模型（包括多发性骨髓瘤）的肿瘤生长。来那度胺的免疫调节作用包括：增加 T 细胞和自然杀伤细胞的数量和活性，通过 IL-2 和 INF-γ分泌的增加、自然杀伤 T 细胞数量的增加、抑制单核细胞的促炎性细胞因子（如 TNF-α和 IL-6）释放而直接增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。来那度胺和地塞米松联用可协同抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖并诱导细胞凋亡。在体外试验中，与利妥昔单药相比，来那度胺和利妥昔单抗联用可增强对滤泡性淋巴瘤细胞的 ADCC 作用，并导致肿瘤细胞直接凋亡，可增强对边缘区淋巴瘤细胞的 ADCC 作用。

药代动力学

吸收
健康受试者在空腹条件下口服来那度胺后，本品可被快速吸收，血浆浓度在服药后 0.5-1.5 小时内达到最高。在患者以及健康受试者中，最大血浆浓度（Cmax）和药浆浓度时间曲线下面积（AUC）均可随剂量的增加而成比例地增加。多剂量给药时并没有导致显著的药物蓄积。来那度胺 S-和 R-对映异构体在血浆中的相对暴露大约分别为 56% 和 44%。
健康受试者如同时接受高脂和高热量食物时会降低吸收程度，导致 AUC 下降约 20%，Cmax下降 50%。但是，在确立来那度胺治疗多发性骨髓瘤的有效性和安全性的关键性注册试验中，给药时并未考虑进食状态。因此，来那度胺可与食物同服，也可空腹服用。
分布
在体外，[14C]-来那度胺与血浆蛋白的结合率较低，在多发性骨髓瘤和健康受试者中与血浆蛋白平均结合率分别为 23% 和 29%。健康受试者服用来那度胺 25 mg/日后，可在精液中检测出来那度胺（含量低于服用剂量的 0.01%），停药 3 天后，在精液中未能检出本品（见【注意事项】）。
代谢
人体体外代谢研究结果表明来那度胺不会被细胞色素 P450 酶代谢，提示同时给予来那度胺和抑制细胞色素 P450 酶的药物不太可能引起人体内的代谢性药物相互作用。体外研究表明来那度胺对 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A 或 UGT1A1 没有抑制作用。因此，来那度胺与这些酶的底物合并用药时不太可能引起临床意义的药物间相互作用。
体外研究表明，来那度胺不是下列物质的底物：人乳腺癌耐药蛋白（BCRP）；多药耐药蛋白（MRT）转运体 MRP1、MRP2、或 MRP3；有机阴离子转运体（OAT）OAT1 和 OAT3；有机阴离子转运多肽 1B1（OATP1B1）；有机阳离子转运体（OCT）OCT1 和 OCT2；多药和毒素挤出蛋白（MATE）MATE1 和新型有机阳离子转运体（OCTN）OCTN1 和 OCTN2。
体外研究表明来那度胺对胆盐输出泵（BSEP）、BCRP、MRP2、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3 或 OCT2 均无抑制作用。来那度胺也不会抑制 UGT1A1 基因型为 UGT1A1*1/*1、UGT1A1*1/*28 以及 UGT1A1*28/*28 的人肝脏微粒体中胆红素葡糖苷酸的形成。
在 5-25 mg/日剂量范围内，健康志愿者的血浆半衰期大约为 3 小时；多发性骨髓瘤患者，骨髓增生异常综合征或套细胞淋巴瘤患者为 3 至 5 小时。
排泄
来那度胺主要通过尿路排泄。在肾功能正常的受试者中，肾脏排泄占总清除率的 90%，4% 的来那度胺通过粪便排泄。
来那度胺很少被代谢，82% 的剂量都以药物原形的形式从尿液排出。羟基来那度胺和 N-乙酰基来那度胺分别占排泄量中 4.59% 和 1.83%。来那度胺的肾清除率超过了肾小球滤过率，因此该药至少存在某种程度的主动分泌。
特殊人群
儿童患者
暂无 18 岁以下患者使用来那度胺的药代动力学数据。
老年患者
尚未进行专门的临床研究用于评估来那度胺在老年人群中的药代动力学。群体药代动力学分析的人群包括了年龄从 39 岁到 85 岁的患者，分析结果显示年龄对来那度胺的清除率（血浆暴露量）没有影响。由于老年患者更有可能存在肾功能下降，所以在选择剂量时应谨慎，并对肾功能进行监测。
肾功能不全患者
在非恶性肿瘤原因导致的肾功能不全的美国患者中进行了来那度胺的药代动力学研究。在本项研究中，5 例轻度肾功能不全患者（CLcr 56-74 mL/min），6 例中度肾功能不全患者（CLcr 33-46 mL/min），6 例严重肾功能不全患者（CLcr 17-29 mL/min）和 6 例需要透析的终末期肾病患者均接受 25 mg 来那度胺单次口服给药。对照组是 7 例年龄相仿、肾功能正常（CLcr 83-145 mL/min）的健康受试者，也接受 25 mg 来那度胺单次口服给药。本项研究的结果表明，肾脏功能轻度受损的患者，其来那度胺的药代动力学特征与健康人相似。中度至重度肾功能不全的患者的半衰期延长了 3 倍，而其总清除率比健康受试者降低了 66% 至 75%。需要血液透析的患者的半衰期延长了约 4.5 倍，其总清除率比健康受试者降低了 80%。肾功能不全患者经过 4 小时透析后可以清除体内大约 30% 的药物。对肾功能不全患者的推荐调整剂量详细描述见【用法用量】。
肝功能不全患者
群体药代动力学分析包括了轻度肝损伤（N = 16、总胆红素>1.0 ≤ 1.5 × ULN 或 AST>ULN）的患者人群，结果表明轻度肝损伤并不影响来那度胺在体内的分布。尚无中度至重度肝损伤患者数据。
其它影响药代动力学的因素
群体药代动力学分析表明，体重（33-135 kg）、性别、种族和不同类型的恶性血液肿瘤均不影响在成年患者中来那度胺的清除率。
中国多发性骨髓瘤患者药代动力学
对接受每天 25 mg 剂量来那度胺的 11 名中国难治/复发性多发性骨髓瘤患者进行了药代动力学研究。给药约 1 小时后来那度胺的血浆浓度达到峰值，平均终末半衰期约为 3 小时。在中国患者中观察到的平均血浆暴露水平（Cmax和 AUC）与从白种人患者中获得的历史数据相近。

临床试验

1. 此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者的有效性数据总结（MM-020）
一项包含 1623 名患者的大型随机、多中心、3 组、开放性 III 期研究（MM-020）比较了来那度胺和低剂量地塞米松（Rd）以两种不同时程给药与美法仑、泼尼松和沙利度胺（MPT）的有效性和安全性。参与研究的患者均为不适合接受干细胞移植的新确诊多发性骨髓瘤患者。在研究第一组中持续给予 Rd 治疗直至疾病进展[Rd 持续组]。在第二组中，给予 Rd 治疗直至 18 个周期，28 天为一周期（72 周，Rd18 组）。第三组给予美法仑、泼尼松和沙利度胺（MPT）治疗最长达 12 个周期，42 天为一周期（72 周）。本研究筛选患者时，若 ＜ 65 岁的患者拒绝 SCT 治疗或因费用或其他原因无法接受 SCT 治疗，则将此患者归为无法接受 SCT 的患者。在随机分组时按年龄（ ≤ 75 岁 vs.＞75 岁）、疾病分期（ISSI 期和 II 期 vs III 期）和国家对患者分层。
Rd 持续和 Rd18 组，在每 28 天周期的第 1-21 天给予来那度胺 25 mg，每日一次。在每 28 天周期的第 1、8、15 和 22 天给予地塞米松 40 mg，每日一次。年龄 ＞ 75 岁的患者的地塞米松起始剂量为每 28 天周期的第 1、8、15 和 22 天给予地塞米松 20 mg，每日一次。按年龄和肾功能调整 Rd 持续和 Rd18 组的起始剂量和给药方案。所有患者均接受预防性抗凝治疗，最常用的药物为阿司匹林。
3 组患者的人口统计学和疾病相关基线特性平衡。受试者总体上均患有晚期疾病。3 组中总体研究人群的中位年龄为 73 岁，其中 35%＞75 岁；59% 为 ISSI 期/II 期；41% 为 ISS III 期；9% 具有严重肾功能不全（肌酐清除率[CLcr]＜30 mL/min）；23% 具有中度肾功能不全（CLcr＞30 至 50 mL/min）；44% 具有轻度肾功能不全（CLcr＞50 至 80 mL/min）。29% 患者的 ECOG 体能状态为 0 级，49% 为 1 级，21% 为 2 级，0.4% ≥ 3 级。
主要有效性终点 PFS 定义为从随机分组至首次有文件记录的疾病进展或任何原因导致的死亡的时间（取两者之中较早者，在研究过程中至 PFS 随访期末的时间段内选取）。由独立缓解裁定委员会（IRAC）根据国际骨髓瘤工作组[IMWG]标准判定疾病进展。对所有终点进行有效性分析，主要比较 Rd 持续和 MPT 组。下表总结了有效性结果。Rd 持续组的 PFS 显著长于 MPT：风险比为 0.72（95%CI：0.61-0.85，p＜0.0001）。Rd 持续组中发生 PFS 事件比例低于 MPT 组（分别为 52% 和 61%）。与 MPT 组相比，Rd 持续组的中位 PFS 时间的改善为 4.3 个月。骨髓瘤缓解率 Rd 持续组高于 MPT 组（75.1%vs62.3%）；Rd 持续组中完全缓解为 15.1%，MPT 组为 9.3%。Rd 持续组至首次缓解的中位时间为 1.8 个月，MPT 组为 2.8 个月。
在数据截止日期为 2014 年 3 月 03 日的期中 OS 分析中，所有存活患者的中位随访时间为 45.5 个月，发生了 697 例死亡事件，占计划的最终 OS 分析所需预定义事件数量的 78%（697/896 最终 OS 事件）。Rd 持续与 MPT 组的 OS 风险比为 0.75（95% CI = 0.62-0.90）。
表 12. 有效性结果概述-研究 MM-020（意向治疗人群）
Rd 持续
（N = 535）
Rd18
（N = 541）
MPT
（N = 547）
PFS–IRAC（月）g
PFS 事件数
278（52.0）
348（64.3）
334（61.1）
中位a PFS 时间，月（95% CI）b
25.5（20.7，29.4）
20.7（19.4，22.0）
21.2（19.3，23.2）
HR[95% CI]c；p-值d
Rd 持续 vs MPT
0.72（0.61，0.85）；
<0.0001
Rd 持续 vs Rd18
0.70（0.60，0.82）
Rd18 vs MPT
1.03（0.89，1.20）
总生存期（月）h
死亡事件数
208（38.9）
228（42.1）
261（47.7）
中位a OS 时间，月（95% CI）b
58.9（56.0，NE）f
56.7（50.1，NE）
48.5（44.2，52.0）
HR[95% CI]c
Rd 持续 vs MPT
0.75（0.62，0.90）
Rd 持续 vs Rd18
0.91（0.75，1.09）
Rd18 vs MPT
0.83（0.69，0.99）
缓解率e–IRAC，n（%）g
CR
81（15.1）
77（14.2）
51（9.3）
VGPR
152（28.4）
154（28.5）
103（18.8）
PR
169（31.6）
166（30.7）
187（34.2）
总体缓解：CR，VGPR，orPR
402（75.1）
397（73.4）
341（62.3）
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CR = 完全缓解；d = 低剂量地塞米松；HR = 风险比；IRAC = 独立缓解裁定委员会；M = 美法仑；NE = 不可估算；OS = 总生存期；P = 泼尼松；PFS = 无进展生存期；PR = 部分缓解；R = 来那度胺；Rd 持续 = Rd 给药至有文件记录的疾病进展；Rd18 = Rd 给药 ≤ 18 个周期；T = 沙利度胺；VGPR = 极好的部分缓解；vs = 与…比较。

a. 均值基于 Kaplan-Meier 估算。

b. 中位数的 95% 置信区间

c. 基于比较风险函数（与指定的治疗组相关）的 Cox 比例风险模型

d. P 值基于指定的治疗组间 Kaplan-Meier 曲线差异的未分层 log-rank 检验

e. 研究治疗期中对缓解的最佳评价

f. 包含无缓解评价数据的患者或仅有的评价为“缓解无法评价”的患者

g. 数据截止日期 = 2013 年 5 月 24 日

数据截止日期 = 2014 年 3 月 3 日
基于 IRAC 评价的无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线（ITT 人群）

Rd 持续组、Rd18 组和 MPT 组间

截止日期：2013 年 5 月 24 日
图片预览
PFS 事件：Rd 持续 = 278/541（64.3%），MPT = 334/547（61.1%）

CI = 置信区间；d = 低剂量地塞米松；HR = 风险比；IRAC = 独立缓解裁定委员会；M = 美法仑；P = 泼尼松；R = 来那度胺；Rd 持续 = Rd 给药至有文件记录的疾病进展；Rd18 = Rd 给药 ≤ 18 个周期；T = 沙利度胺；
总体生存期的 Kaplan-Meier 曲线（ITT 人群）

Rd 持续组、Rd18 组和 MPT 组间

截止日期：2014 年 3 月 03 日
图片预览
OS 事件：Rd 持续 = 208/535（38.9%），Rd18 = 228/541（42.1%）MPT = 261/547（47.7%）

CI = 置信区间；d = 低剂量地塞米松；HR = 风险比；M = 美法仑；P = 泼尼松；R = 来那度胺；Rd 持续 = Rd 给药至出现文件记录的疾病进展；Rd18 = Rd 给药 ≤ 18 个周期；T = 沙利度胺；
2. 复发/难治性多发性骨髓瘤患者的有效性数据总结（MM-009 和 MM-010）
分别在北美和欧洲各开展了一项随机研究（研究 MM-009 和 MM-010）来评估本品的疗效和安全性。这两项国际多中心、双盲、安慰剂对照研究以既往接受过至少一种抗骨髓瘤治疗的多发性骨髓瘤患者为研究对象，对来那度胺 + 口服脉冲高剂量地塞米松治疗与地塞米松单一治疗进行比较。在这两项研究中，要求入组患者的中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1000/mm3，血小板计数 ≥ 75000/mm3，血清肌酐 ≤ 2.5 mg/dL，血清 SGOT/AST 或 SGPT/ALT ≤ 3.0 × 正常值上限，血清直接胆红素 ≤ 2.0 mg/dL。
在这两项研究中，来那度胺/地塞米松组患者在每 28 天周期中第 1-21 天每日口服 25 mg 来那度胺，而在第 22-28 天则每天一次口服匹配安慰剂胶囊。安慰剂/地塞米松组患者在每 28 天周期的第 1-28 天口服安慰剂胶囊，每天一粒。两组患者均在最初的 4 个 28 天周期中的第 1-4 天、9-12 天和 17-20 天每天一次口服地塞米松 40 mg。
在完成前 4 个周期之后，将地塞米松的剂量减为在每 28 天周期的第 1-4 天每日一次服用 40 mg。在这两个研究中，治疗均持续进行直至出现疾病进展。
在这两个研究中，允许根据临床和实验室检查结果进行调整剂量。允许因毒性反应而将剂量逐级下调到 15 mg/日、10 mg/日和 5 mg/日。
表 13 总结了两个研究中患者的基线特征和疾病特征。在这两项研究中，来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的基线人口学特征和疾病相关特征均相当。
表 13. 基线人口学特征与疾病相关特征–研究 MM-009 和 MM-010
研究 MM-009
研究 MM-010
来那度胺/地塞米松 N = 177
安慰剂/地塞米松 N = 176
来那度胺/地塞米松 N = 176
安慰剂/地塞米松 N = 175
患者特征
年龄（岁）
中位值
64
62
63
64
最小值，最大值
36，86
37，85
33，84
40，82
性别
男
106（60%）
104（59%）
104（59%）
103（59%）
女
71（40%）
72（41%）
72（41%）
72（41%）
种族/民族
白种人
141（80%）
148（84%）
172（98%）
175（100%）
其它
36（20%）
28（16%）
4（2%）
0（0%）
ECOG 体能状态
0-1
157（89%）
168（95%）
150（85%）
144（82%）
疾病特征
多发性骨髓瘤分期（Durie-Salmon）
I
3%
3%
6%
5%
II
32%
31%
28%
33%
III
64%
66%
65%
63%
β2-微球蛋白（mg/L）
≤ 2.5 mg/L
52（29%）
51（29%）
51（29%）
48（27%）
>2.5 mg/L
125（71%）
125（71%）
125（71%）
127（73%）
既往治疗数量
1
38%
38%
32%
33%
≥ 2
62%
62%
68%
67%
既往治疗类型
干细胞移植
62%
61%
55%
54%
沙利度胺
42%
46%
30%
38%
地塞米松
81%
71%
66%
69%
硼替佐米
11%
11%
5%
4%
美法仑
33%
31%
56%
52%
阿霉素
55%
51%
56%
57%
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这两项研究的主要疗效终点是至疾病进展时间（TTP）。TTP 定义为从随机化入组至首次发生疾病进展的时间。
这两项研究的预定中期分析结果表明：与安慰剂/地塞米松治疗组相比，接受来那度胺/地塞米松治疗的患者的至疾病进展时间（TTP）显著延长。因而两项研究揭盲后，允许安慰剂/地塞米松组的患者改用来那度胺/地塞米松联合治疗。对这两项研究延长随访期的生存期数据（包括原安慰剂/地塞米松组交叉至接受来那度胺/地塞米松组患者）进行了分析。在研究 MM-009 中，来那度胺/地塞米松组的中位总体生存期是 39.4 个月（95%CI：32.9，47.4），而安慰剂/地塞米松组的中位总体生存期是 31.6 个月（95%CI：24.1，40.9），风险比为 0.79（95%CI：0.61-1.03）。在研究 MM-010 中，来那度胺/地塞米松组的中位总体生存期是 37.5 个月（95%CI：29.9，46.6），而安慰剂/地塞米松组的中位总体生存期是 30.8 个月（95%CI：23.5，40.3），风险比为 0.86（95%CI：0.65-1.14）。
表 14. 研究 MM-009 和 MM-010 中的至疾病进展时间（TTP）结果
研究 MM-009
研究 MM-010
来那度胺/地塞米松
N = 177
安慰剂/地塞米松
N = 176
来那度胺/地塞米松
N = 176
安慰剂/地塞米松
N = 175
TTP
事件数量（%）
73（41）
120（68）
68（39）
130（74）
中位 TTP（月）
[95% CI]
13.9
[9.5，18.5]
4.7
[3.7，4.9]
12.1
[9.5，NE]
4.7
[3.8，4.8]
风险比
[95% CI]
0.285
[0.210，0.386]
0.324
[0.240，0.438]
Log-rank 检验的 p 值
<0.001
<0.001
疗效
完全缓解（CR）n（%）
23（13）
1（1）
27（15）
7（4）
部分缓解（RR/PR）n（%）
84（48）
33（19）
77（44）
34（19）
总缓解率 n（%）
107（61）
34（19）
104（59）
41（23）
p 值
<0.001
<0.001
优势比
6.38
[3.95，10.32]
4.72
[2.98，7.49]
[95% CI]
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图 1. Kaplan-Meier 分析估计的至疾病进展时间-研究 MM-009
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图 2. Kaplan-Meier 分析估计的至疾病进展时间-研究 MM-010
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3. 复发/难治性多发性骨髓瘤中国患者的有效性数据总结（MM-021）
一项在中国开展的多中心、单组、开放性 II 期临床研究（MM-021），旨在评价来那度胺联合低剂量地塞米松方案（Rd）对中国复发或难治性多发性骨髓瘤患者的有效性和安全性。研究入组了 199 例患者，其中前 11 例患者还入组了药代动力学（PK）试验。
本研究入选患者的中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1000/mm3，血小板计数 ≥ 30000/mm3，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例>50%，或血小板计数 ≥ 50000/mm3，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例<50%，血清 SGOT/AST 或 SGPT/ALT ≤ 3.0 × 正常范围上限（ULN），血清直接胆红素 ≤ 2.0 mg/dL。
所有患者采用 Rd 方案（第 1 至 21 天每日给予来那度胺，在第 1、8、15 和 22 天给予地塞米松）治疗，28 天为一个周期，直至疾病进展或因任何原因停止治疗。根据患者的年龄（ ≤ 75 岁或>75 岁）和肾功能状况来确定研究治疗的初始剂量。
来那度胺：在第 1-21 天，口服来那度胺，每日一次，28 天为一个周期。在筛选时肌酐清除率（Cockcroft-Gault 法）估值 ≥ 60 mL/min 的患者，来那度胺起始剂量为 25 mg/日；筛选时肌酐清除率（Cockcroft-Gault 法）估值<60 mL/min，但 ≥ 30 mL/min 的患者，来那度胺起始剂量为 10 mg/日，可耐受 10 mg/日来那度胺 2 个周期，且未出现相关剂量限制性毒性的患者可将剂量增加至 15 mg/日。在筛选时肌酐清除率（Cockcroft-Gault 法）估值<30 mL/min 的患者，来那度胺起始剂量为 15 mg，第 1-21 天隔日一次，28 天为一个周期。
地塞米松：在第 1、8、15 和 22 天，每日一次口服地塞米松，28 天为一个周期。入组当日年龄 ≤ 75 岁的患者，地塞米松的起始剂量为 40 mg。入组当日年龄>75 岁的患者，地塞米松的起始剂量为 20 mg。
根据独立疗效评审委员会（IRAC）采用欧洲血液和骨髓移植协作组（EBMT）的标准对疾病缓解或进展情况，对以下疗效终点进行分析：总缓解率（ORR），无进展生存期（PFS），缓解持续时间和总生存期（OS）。缓解类型评定同样由研究者根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准和 EBMT 标准进行评估。
表 15. 基线人口学特征与疾病相关特征–研究 MM-021
患者特征
ITT 人群
（N = 199）
年龄（岁）
均值（SDev）
中位数（min，max）
59.3（9.6）
59.0（35.0，81.0）
年龄分布，n（%）
≤ 65 岁
>65 岁
142（71.4）
57（28.6）
性别，n（%）
女性
男性
74（37.2）
125（62.8）
人种/种族，n（%）
亚洲人
汉族
非汉族
199（100.0）
197（99.0）
2（1.0）
多发性骨髓瘤分期，n（%）（Durie-Salmon）
I
II
III
9（4.5）
19（9.6）
171（85.9）
ECOG 体能状态，n（%）
0
73（36.7）
1
99（49.8）
2
27（13.6）
肾功能（CLcr），n（%）
正常/轻度受损（ ≥ 60 mL/min）
131（65.8）
中度受损（ ≥ 30 mL/min 且<60 mL/min）
54（27.1）
严重受损（<30 mL/min）
14（7.0）
既往抗骨髓瘤治疗的数量，n（%）
1-3
86（43.2）
4-6
68（34.2）
7-9
32（16.1）
10-15
13（6.5）
沙利度胺或硼替佐米用药史，n（%）
既往使用过沙利度胺
137（68.8）
既往使用过硼替佐米
127（63.8）
既往无沙利度胺和硼替佐米用药史
25（12.6）
既往使用过沙利度胺和硼替佐米
90（45.2）
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CLcr = 肌酐清除率；ECOG = 东部肿瘤协作组；IgA = 免疫球蛋白 A；IgD = 免疫球蛋白 D；IgG = 免疫球蛋白 G；IgM = 免疫球蛋白 M；ITT = 意向治疗；Max = 最大值；Min = 最小值；SDev = 标准差
该研究的主要终点是总最佳缓解率（ORR），ORR（完全缓解 CR 或部分缓解 PR）基于 IRAC 采用 EBMT 标准进行评估。在 199 例意向性治疗（ITT）人群中，12 例患者未进行基线后有效性评价，因此，有效性评价人群（EE）包括经 IRAC 评估并认可的 187 例患者，其中 7 例（3.7％）患者达到完全缓解（CR），82 例（43.9％）患者达到部分缓解（PR）。根据 IRAC 的判定，EE 中总共有 89 例（47.6%）患者获得缓解。
表 16. 基于研究者评估的缓解率总结，基于最佳疗效评估（有效性评价人群）
有效性评价人群a
（N = 187）
n（%）
最佳缓解
完全缓解
部分缓解
疾病稳定
疾病进展
7（3.7）
82（43.9）
88（47.1）
10（5.3）
总最佳缓解（CR or PR）
89（47.6）
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CR = 完全缓解；EBMT = 欧洲血液和骨髓移植协作组；IMWG = 国际骨髓瘤工作组；ITT = 意向治疗；NE = 未评估；PD = 疾病进展；PR = 部分缓解，SD = 疾病稳定。

a ITT 人群的受试者接受过至少一次研究药物给药并且进行了至少一次基线后骨髓瘤疗效评估。
自研究入组时起至由 IRAC 通过 EBMT 标准确定的首次疾病进展日期或临床研究的死亡日期（两种情况以先发者计）止，计算无进展生存期（PFS）。表 14 汇总分析了 EE 人群的 PFS。至第 26 周大部分受试者（60.6％）未发生事件，有 35.5％的受试者至少至第 52 周无事件发生。
表 17. 基于研究者评估的疾病无进展生存期总结（有效性评价人群）
统计量
有效性评价人群
（N = 187）
无进展生存期
疾病进展a/死亡
截尾
N
n（%）
n（%）
187
120（64.2）
67（35.8）
总 PFS 时间（周）
中位数b（95% CI）c
26 周无事件，%（SE）
39 周无事件，%（SE）
52 周无事件，%（SE）
78 周无事件，%（SE）
36.1（28.14，41.71）
60.6（3.65）
46.4（3.78）
35.5（3.77）
26.1（4.07）
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CI = 置信区间；EBMT = 欧洲血液和骨髓移植协作组；IMWG = 国际骨髓瘤工作组；NE = 未评估；PFS = 疾病无进展生存期；SE = 标准误。

a 根据研究者的评估结果，综合所有的骨髓瘤评估数据做出疗效评估。

b 采用 Kaplan-Meier 法计算中位数。

c 中位总生存时间的 95％置信区间。
在 89 名通过来那度胺联合低剂量地塞米松治疗获得缓解的患者中，中位缓解持续时间为 38.1 周（范围：1.9-81.6 周）。
本研究的另一个次要疗效终点是 OS，其定义为自入组至死亡的时间。有超过三分之二的受试者（72.2％）生存至第 52 周，有超过一半的受试者（57.2％）的生存时间达 78 周。
表 18. 总生存期总结（意向性治疗人群）
统计量
ITT 人群
（N = 199）
总生存期
死亡
截尾
N
n（%）
n（%）
199
83（41.7）
116（58.3）
总生存时间（周）
中位数a（95% CI）b
26 周无事件，%（SE）
39 周无事件，%（SE）
52 周无事件，%（SE）
78 周无事件，%（SE）
93.0（76.14，NE）
86.1（2.48）
77.4（3.04）
72.2（3.29）
57.2（3.90）
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CI = 置信区间；ITT = 意向治疗；NE = 未评估；SE = 标准误。

a 采用 Kaplan-Meier 法计算中位数。

b 中位总生存时间的 95％置信区间。
4. 滤泡性淋巴瘤患者的有效性数据总结（CC-5013-NHL-007[AUGMENT]）
在一项 3 期、多中心、随机、双盲、对照研究（CC-5013-NHL-007[AUGMENT]）中，在复发性/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（其中包括 FL）患者中对比了来那度胺联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合安慰剂的有效性和安全性。
共入组 358 例年龄 ≥ 18 岁经研究者或当地病理学家通过组织学确诊的惰性非霍奇金淋巴瘤（其中包括 1 级、2 级或 3a 级 FL）且流式细胞仪或组织化学评估为 CD20 阳性患者，按 1：1 的比例随机分组。受试者既往接受过至少 1 线全身化疗、免疫治疗或化学免疫治疗。
来那度胺在每 28 天重复周期的前 21 天每日一次口服 20 mg，持续 12 个周期或直至出现不可接受的毒性。利妥昔单抗的计划用药剂量为 375 mg/m2，第 1 个周期每周一次（第 1、8、15 和 22 天），第 2-5 个周期内每个周期第 1 天给药，每 28 天为一个周期。利妥昔单抗的所有剂量计算均基于使用患者实际体重而得的体表面积（BSA）。
两个治疗组的人口统计学和疾病相关基线特征相似。
本研究主要目的是比较来那度胺联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合安慰剂治疗复发性/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（包括 1 级、2 级或 3a 级 FL）受试者的有效性。有效性的确定基于主要终点无进展生存期（PFS），由 IRC 使用 2007 国际工作组（IWG）标准进行评估，但不使用正电子发射断层扫描（PET）。
本研究次要目的是比较来那度胺联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合安慰剂的安全性。进一步的次要目的是使用以下其他有效性参数比较利妥昔单抗联合来那度胺与利妥昔单抗联合安慰剂的有效性：
根据 IWG 2007（不考虑 PET）评价的总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率和缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）。
惰性非霍奇金淋巴瘤总体人群的结果表明，在中位随访 28.3 个月时，研究达到了其主要终点 PFS，风险比（HR）（95% 置信区间[CI]）为 0.45（0.33，0.61）p 值<0.0001。滤泡性淋巴瘤人群的有效性结果见表 19。
表 19. 滤泡性淋巴瘤有效性数据汇总-研究 CC-5013-NHL-007
FL
（N = 295）
来那度胺和利妥昔单抗
（N = 147）
安慰剂和利妥昔单抗
（N = 148）
无进展生存期（PFS）（EMA 删失规则）
中位 PFSa（95% CI）（月）
39.4（25.1，NE）
13.8（11.2，16.0）
HR[95% CI]
0.40（0.29，0.55）b
p 值
<0.0001c
客观缓解d（CR + PR），n（%）
（IRC，2007 IWGRC）
95% CIf
118（80.3）（72.9，86.4）
82（55.4）（47.0，63.6）
完全缓解d，n（%）
（IRC，2007 IWGRC）
95 % CIf
51（34.7）（27.0，43.0）
29（19.6）（13.5，26.9）
缓解持续时间d（中位值）（月）
95% CIa
36.6
（24.9，NE）
15.5
（11.2，25.0）
总生存期d，e（OS）
2 年 OS 率
%
139（94.8）
（89.5，97.5）
127（85.8）
（78.5，90.7）
HR[95% CI]
0.45（0.22，0.92）b
随访
中位随访持续时间（min，max）（月）
29.2（0.5，50.9）
27.9（0.6，50.9）
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a Kaplan-Meier 分析的中位估计值

b 根据非分层 Cox 比例风险模型估计风险比及其置信区间。

c 对数秩检验的 p 值

d 次要和探索性终点无α控制

e 中位随访时间为 28.6 个月，来那度胺和利妥昔单抗组 11 例死亡，对照组 24 例死亡。

f 二项分布的精确置信区间。
5. 利妥昔单抗难治性滤泡性淋巴瘤患者的有效性数据总结（CC-5013-NHL-008[MAGNIFY]）
初始治疗期共入组 232 例年龄 ≥ 18 岁经研究者或当地病理学家通过组织学确诊的惰性非霍奇金淋巴瘤（其中包括 1 级、2 级、3a 级 FL）受试者，接受 12 个周期的来那度胺联合利妥昔单抗治疗。诱导治疗期结束时达到 CR/CRu、PR 或 SD 的受试者被随机分配进入维持治疗期。所有入组受试者必须既往接受过至少 1 线系统性抗淋巴瘤治疗。与研究 NHL-007 相比，NHL-008 研究包括利妥昔单抗难治性患者（利妥昔单抗治疗无缓解或 6 个月内复发或利妥昔单抗和化疗双重难治性）。
在诱导治疗期间，来那度胺 20 mg 在每 28 天重复周期的第 1-21 天给药，持续 12 个周期，或直至出现不可接受的毒性、撤回知情同意书或疾病进展。利妥昔单抗的剂量为 375 mg/m2，在第 1 周期每周一次（第 1、8、15 和 22 天）给药，每 28 天周期（第 3、5、7、9 和 11 周期）的第 1 天给药，最多 12 个周期。利妥昔单抗的所有剂量计算均基于使用患者实际体重而得的体表面积（BSA）。
呈现的数据关注单臂诱导治疗期的期中分析。使用 1999 年修订版国际工作组疗效标准（IWGRC），以最佳缓解的 ORR 作为主要终点确定有效性。次要目的是评价 DoR 等其他有效性参数。
表 20. 总体有效性数据汇总（诱导治疗期）-研究 CC-5013-NHL-008
所有受试者
FL 受试者
总计
N = 187a
所有受试者利妥昔单抗难治性：
是
N = 77
所有受试者利妥昔单抗难治性：
否
N = 110
总计
N = 148
利妥昔单抗难治性：
是
N = 60
利妥昔单抗难治性：
否
N = 88
ORR，n（%）（CR + CRu + PR）
127（67.9）
45（58.4）
82（75.2）
104（70.3）
35（58.3）
69（79.3）
CRR，n（%）（CR + CRu）
79（42.2）
27（35.1）
52（47.7）
62（41.9）
20（33.3）
42（48.3）
缓解者例数
N = 127
N = 45
N = 82
N = 104
N = 35
N = 69
DoRb ≥ 6 个月的受试者百分比（%）（95% CI）c
93.0（85.1，96.8）
90.4（73.0，96.8）
94.5（83.9，98.2）
94.3（85.5，97.9）
96.0（74.8，99.4）
93.5（81.0，97.9）
DoRb ≥ 12 个月的受试者百分比（%）（95% CI）c
79.1（67.4，87.0）
73.3（51.2，86.6）
82.4（67.5，90.9）
79.5（65.5，88.3）
73.9（43.0，89.8）
81.7（64.8，91.0）
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CI = 置信区间；DoR = 缓解持续时间；FL = 滤泡性淋巴瘤

a 本研究的主要分析人群为诱导有效可评价（IEE）人群。

b 缓解持续时间定义为从初始缓解（至少 PR）至记录疾病进展或死亡的时间（月），以先发生者为准。

c 采用 Kaplan-Meier 法获得的统计量。95% CI 基于 Greenwood 公式。

注：本分析仅在诱导治疗首次给药后、任何维持期治疗和诱导期间任何后续抗淋巴瘤治疗前达到 PR 或更好的受试者中开展。基于缓解者总数计算百分比。

毒理研究

一般毒理：大鼠连续 26 周经口给予来那度胺 75、150、300 mg/kg/天，3 个剂量组均出现可逆的、与药物相关的肾盂矿化，雌性大鼠表现更明显，未见不良反应剂量（NOAEL）低于 75 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人每天用量的 25 倍以上）。猴连续 20 周经口给予来那度胺 4、6 mg/kg/天，可见动物死亡和明显毒性反应（体重显著降低、红细胞白细胞和血小板计数降低、多器官出血、胃肠道炎症、淋巴和骨髓萎缩）。猴连续 1 年经口给予来那度胺 1、2 mg/kg/天，出现可逆性改变，如骨髓细胞构成改变、粒/红细胞比率轻微下降以及胸腺萎缩，1 mg/kg/天（按体表面积计算，与人每天用量相当）引起白细胞计数下降。
遗传毒性：来那度胺 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：在生育力及早期胚胎发育试验中，大鼠给予来那度胺达 500 mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐剂量 25 mg 的 200 倍）时，对大鼠及大鼠生育力未见不良影响。
在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠猴在器官形成期经口给予来那度胺，可见致畸作用，包括沙利度胺样四肢缺陷，最低剂量的暴露量（AUC）为人最大推荐剂量（MRHD）25 mg 的暴露量的 0.17 倍；妊娠兔给予相当于人最大推荐剂量 20 倍的来那度胺，可见胚胎致死作用；妊娠大鼠给予相当于人最大推荐剂量 200 倍的来那度胺，对大鼠的生殖未见不良影响。
在围产期试验中，妊娠大鼠从器官形成期至哺乳期给予来那度胺达 500 mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐剂量 25 mg 的 200 倍）时，雄性子代出现轻微的性成熟延迟，雌性子代体重增长轻微降低。
与沙利度胺一样，大鼠模型并不能充分显示来那度胺对人胚胎-胎仔发育的潜在影响。
妊娠兔从妊娠第 7 天至妊娠第 20 天经口给予来那度胺，胎仔血药浓度约为母体最高血药浓度的 20%-40%。妊娠大鼠单次经口给予放射性标记的来那度胺，检测胎仔血浆和组织药物浓度，显示胎仔组织的放射性浓度一般低于母体组织的放射性浓度。这些结果提示来那度胺可透过胎盘。
致癌性：尚未进行来那度胺致癌性的研究。

上市许可持有人

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

生产企业

Celgene International Sarl
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