福可维（盐酸安罗替尼胶囊）

按 C₂₃H₂₂FN₃O₃计：12 mg；10 mg；8 mg；6 mg。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由安罗替尼引起的不良反应及其发生率。不良反应包括由研究者判定为与安罗替尼肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关以及无法判定的不良事件。由于各临床试验不是在相同条件下开展，一个临床试验中观察到的不良反应发生率与其他临床试验观察到的不良反应发生率不宜直接比较，也未必能准确预测临床实践中的真实发生率。

安全性特征

总结了安罗替尼已开展的 42 项临床试验总计 3679 例晚期肿瘤患者的不良反应数据，覆盖了非小细胞肺癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌、肝细胞癌等实体瘤患者。这些患者起始口服安罗替尼的剂量为 12 mg 或 10 mg，连服 2 周，停药 1 周。发生率 ≥ 10% 的不良反应有：高血压、虚弱、掌跖红肿综合征、高甘油三酯血症、蛋白尿、腹泻、食欲下降、血促甲状腺激素升高、高胆固醇血症、甲状腺功能减退症等。

上述研究中，接受至少 1 次安罗替尼胶囊治疗的共有 3679 例患者，其中 1905 例接受安罗替尼单药治疗，1639 例患者接受安罗替尼联合 PD-1/PD-L1 抑制剂（或联合 PD-1/PD-L1 抑制剂和化疗）治疗，135 例患者接受安罗替尼联合化疗治疗。

不良反应汇总表

表 3 汇总了这 42 项安罗替尼临床试验观察的不良反应发生情况，并按照系统器官分类和发生频率列出。发生频率分为：十分常见（ ≥ 10%），常见（1%-10%，含 1%），偶见（0.1%-1%，含 0.1%），罕见（0.01%-0.1%，含 0.01%），十分罕见（<0.01%）。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。

特定不良反应描述

基于使用安罗替尼的 3679 例晚期肿瘤患者的安全性特征，现重点列出以下特定的不良反应信息。

出血 出血是安罗替尼最重要的不良反应。

单药研究共报告了 566 例（29.7%）出血（包括胃肠出血、咯血、鼻衄、血尿症、阴道出血、大脑出血、甲床出血、皮下出血、肿瘤出血、伤口出血等），其中 ≥ 3 级 37。38 例（2.0%）因出血导致剂量暂停，13 例（0.7%）因出血导致剂量下例（1.9% 调，38 例（2.0%）因出血导致终止治疗。

联合 PD-1/PD-L1 抑制剂研究共报告了 792 例（48.32%）出血，其中 ≥ 3 级 36 例（2.2%）。65 例（4.0%）因出血导致剂量暂停，30 例（1.83%）因出血导致剂量下调，17 例（1.0%）因出血导致终止治疗；首次服药至首次发生出血的中位时间为 63.0 天，中位持续时间为 22.0 天。

联合化疗研究共报告了 51 例（37.8%）出血，其中 ≥ 3 级 1 例（0.7%）。2 例（1.5%）因出血导致剂量暂停，4 例（3.0%）因出血导致剂量下调，1 例（0.7%）因出血导致终止治疗；首次服药至首次发生出血的中位时间为 84.0 天，中位持续时间为 23.0 天。

高血压 高血压是安罗替尼最常见的不良反应。

单药研究共报告发生 1089 例（57.2%）高血压，其中 ≥ 3 级 291 例（15.3%）。18 例（0.9%）因高血压导致剂量暂停，37 例（1.9%）因高血压导致剂量下调，15 例（0.8%）因高血压导致终止治疗。

联合 PD-1/PD-L1 抑制剂研究共报告发生 921 例（56.19%）高血压，其中 ≥ 3 级 337 例（20.56%）。49 例（3.0%）因高血压导致剂量暂停，67 例（4.09%）因高血压导致剂量下调，3 例（0.2%）因高血压导致终止治疗；首次服药至首次发生高血压的中位时间为 8.0 天，中位持续时间为 15.0 天。

联合化疗研究共报告了 42 例（31.1%）高血压，其中 ≥ 3 级 16 例（11.9%）。2 例（1.5%）因高血压导致剂量暂停，5 例（3.7%）因高血压导致剂量下调，未有患者因高血压而终止治疗；首次服药至首次发生高血压的中位时间为 15.0 天，中位持续时间为 24.0 天。

心肌缺血

单药研究共报告发生 44 例（2.3%）心肌缺血，其中 ≥ 3 级 4 例（0.2%）。3 例（0.2%）因心肌缺血导致剂量暂停，未有患者因心肌缺血而剂量下调，6 例（0.3%）因心肌缺血导致终止治疗。

联合 PD-1/PD-L1 抑制剂研究报告发生 85 例（5.19%）心肌缺血，其中 ≥ 3 级 17 例（1.0%）。12 例（0.7%）因心肌缺血导致剂量暂停，5 例（0.31%）因心肌缺血导致剂量下调，5 例（0.3%）因心肌缺血导致终止治疗；首次服药至首次发生心肌缺血的中位时间为 103.0 天，中位持续时间为 24.5 天。

联合化疗研究仅报告 1 例（0.7%）心肌缺血，首次给药后 34.0 天发生。未发生 ≥ 3 级心肌缺血、严重不良反应。

蛋白尿

单药研究共报告发生蛋白尿 701 例（36.8%），其中 ≥ 3 级 41 例（2.2%）。37 例（1.9%）因蛋白尿导致剂量暂停，26 例（1.4%）因蛋白尿导致剂量下调，17 例（0.9%）因蛋白尿导致终止治疗。

联合 PD-1/PD-L1 抑制剂研究报告发生 602 例（36.73%）蛋白尿，其中 ≥ 3 级 38 例（2.3%）。48 例（2.9%）因蛋白尿导致剂量暂停，29 例（1.8%）因蛋白尿导致剂量下调，6 例（0.4%）因蛋白尿导致终止治疗；首次服药至首次发生蛋白尿的中位时间为 64.0 天，中位持续时间为 22.0 天。

联合化疗研究报告发生 36 例（26.7%）蛋白尿，其中 ≥ 3 级 1 例（0.7%）。1 例（0.7%）因蛋白尿导致剂量暂停，1 例（0.7%）因蛋白尿导致剂量下调；首次服药至首次发生蛋白尿的中位时间为 44.0 天，中位持续时间为 22.0 天。

掌跖红肿综合征

单药研究共报告发生掌跖红肿综合征 807 例（42.4%），其中 ≥ 3 级 89 例 （4.7%）29 例（1.5%）因掌跖红肿综合征导致剂量暂停，71 例（3.7%）因掌跖红肿综合征导致剂量下调，4 例（0.2%）因掌跖红肿综合征导致终止治疗。

联合 PD-1/PD-L1 抑制剂研究报告发生 467 例（28.49%）掌跖红肿综合征，其中 ≥ 3 级 75 例 （4.6%）。31 例（1.9%）因掌跖红肿综合征导致剂量暂停，87 例（5.3%）因掌跖红肿综合征导致剂量下调，3 例（0.2%）因掌跖红肿综合征导致终止治疗；首次服药至首次发生掌跖红肿综合征的中位时间为 53.0 天，中位持续时间为 37.5 天。

联合化疗研究报告发生 25 例（18.5%）掌跖红肿综合征，其中 ≥ 3 级 8 例（5.9%）。1 例（0.7%）因掌跖红肿综合征导致剂量暂停，8 例（5.9%）因掌跖红肿综合征导致剂量下调，未有患者因掌跖红肿综合征而终止治疗；首次服药至首次发生掌跖红肿综合征的中位时间为 65.5 天，中位持续时间为 58.0 天。

胃肠道反应

单药研究共报告发生胃肠道反应（包括腹泻、腹痛、恶心、呕吐、肠梗阻）991 例（52.0%），其中 ≥ 3 级 75 例（3.9%）。54 例（2.8%）因胃肠道反应导致剂量暂停，27 例（1.4%）因胃肠道反应导致剂量下调，35 例（1.8%）因胃肠道反应导致终止治疗。

联合 PD-1/PD-L1 抑制剂研究报告发生胃肠道反应 737 例（45.0%），其中 ≥ 3 级 80 例（4.9%）。72 例（4.4%）因胃肠道反应导致剂量暂停，28 例（1.7%）因胃肠道反应导致剂量下调，7（0.4%）因胃肠道反应导致终止治疗；首次服药至首次发生胃肠道反应的中位时间为 52.0 天，中位持续时间为 6.0 天。

联合化疗研究报告发生胃肠道反应 67 例（49.6%），其中 ≥ 3 级 1 例（0.7%）。2 例（1.5%）因胃肠道反应导致剂量暂停，未有患者因胃肠道反应导致剂量下调或终止治疗；首次服药至首次发生胃肠道反应的中位时间为 6.0 天，中位持续时间为 55 天。

口腔黏膜炎

单药研究共报告发生口腔黏膜炎 217 例（11.4%），其中 ≥ 3 级 14 例（0.7%）。9 例（0.5%）因口腔黏膜炎导致剂量暂停，7 例（0.4%）因口腔黏膜炎导致剂量下调，3 例（0.2%）因口腔黏膜炎导致终止治疗。

联合 PD-1/PD-L1 抑制剂研究共报告发生 191 例 （11.7%）口腔黏膜炎，其中 ≥ 3 级 19 例（1.2%）。11 例（0.7%）因口腔黏膜炎导致剂量暂停，14 例（0.9%）因口腔黏膜炎导致剂量下调，未有患者因口腔黏膜炎而终止治疗；首次服药至首次发生口腔黏膜炎的中位时间为 59.0 天，中位持续时间为 22.5 天。

联合化疗研究报告发生口腔黏膜炎 20 例（14.8%），其中 ≥ 3 级 4 例（3.0%）。2 例（1.5%）因口腔黏膜炎导致剂量暂停，3 例（2.2%）因口腔黏膜炎导致剂量下调；首次服药至首次发生口腔黏膜炎的中位时间为 30.0 天，中位持续时间为 22.0 天。

甲状腺功能异常

单药研究共报告发生甲状腺功能减退症 401 例（21.1%），其中 ≥ 3 级 4 例（0.2%）。8 例（0.4%）因为甲状腺功能减退症导致剂量暂停，4 例（0.2%）因甲状腺功能减退症导致剂量下调，6 例（0.3%）因甲状腺功能减退症导致终止治疗。甲状腺功能亢进症 43 例（2.3%），均为 1/2 级。血促甲状腺激素升高 539 例（29.0%），其中 ≥ 3 级 4 例（0.2%），2 例（0.1%）因血促甲状腺激素升高导致剂量暂停，3 例（0.2%）因血促甲状腺激素升高导致剂量下调，5 例（0.3%）因血促甲状腺激素升高导致终止治疗。

联合 PD-1/PD-L1 抑制剂研究共报告发生甲状腺功能减退症 590 例（36.0%），其中 ≥ 3 级 6 例（0.4%）。22 例（1.3%）因为甲状腺功能减退症导致剂量暂停，5 例（0.3%）因为甲状腺功能减退症导致剂量下调，1 例（<0.1%）因甲状腺功能减退症而终止治疗；甲状腺功能减退症中位发生时间为 85.0 天，中位持续时间 44.0 天。甲状腺功能亢进症 241 例（14.7%），其中 ≥ 3 级 1 例（<0.1%）。6 例（0.4%）因为甲状腺功能亢进症导致剂量暂停，2 例（0.1%）患者因甲状腺功能亢进症而剂量下调；甲状腺功能亢进症中位发生时间为 82.0 天，中位持续时间 43.0 天。血促甲状腺激素升高 347 例 （21.2%），其中 ≥ 3 级 1 例（<0.1%）。3 例（0.2%）因为血促甲状腺激素升高导致剂量暂停，1 例（<0.1%）患者因血促甲状腺激素升高导致剂量下调，2 例（0.1%）患者因血促甲状腺激素升高导致终止治疗；血促甲状腺激素升高中位发生时间为 83.0 天，中位持续时间 46.0 天。

联合化疗研究报告发生甲状腺功能减退症 25 例（18.5%），均为 1/2 级。甲状腺功能减退症中位发生时间为 89.0 天，中位持续时间 74.5 天。甲状腺功能亢进症 2 例（1.5%），均为 1/2 级。甲状腺功能亢进症中位发生时间为 193.5 天，中位持续时间 45.0 天。血促甲状腺激素升高 43 例（31.9%），均为 1/2 级。血促甲状腺激素升高中位发生时间为 82.0 天，中位持续时间 85.0 天。未有患者因上述不良反应而剂量暂停、剂量下调或终止治疗。

高脂血症

单药研究共报告 581 例（30.5%）高甘油三酯血症，其中 ≥ 3 级 73 例（3.8%）。10 例（0.5%）因高甘油三酯血症导致剂量暂停，5 例（0.3%）因高甘油三酯血症导致剂量下调，6 例（0.3%）因高甘油三酯血症导致终止治疗。共报告 436 例（22.89%）高胆固醇血症，其中 ≥ 3 级 8 例（0.4%）。2 例（0.1%）因高胆固醇血症导致剂量暂停，1 例（0.1%）因高胆固醇血症导致剂量下调，3 例（0.2%）因高胆固醇血症导致终止治疗。

联合 PD-1/PD-L1 抑制剂研究共报告 465 例 （28.4%）高甘油三酯血症，其中 ≥ 3 级 75 例（4.6%）。22 例（1.3%）因高甘油三酯血症导致剂量暂停，10 例（0.6%）因高甘油三酯血症导致剂量下调，1 例（<0.1%）患者因高甘油三酯血症而终止治疗；首次服药至首次发生高甘油三酯血症的中位时间为 36.0 天，中位持续时间为 22.0 天。共报告 391 例（23.9%）高胆固醇血症，其中 ≥ 3 级 15 例（0.9%）。4 例（0.2%）因高胆固醇血症导致剂量暂停，2 例（0.1%）因高胆固醇血症导致剂量下调，未有患者因高胆固醇血症而终止治疗；首次服药至首次发生高胆固醇血症的中位时间为 63.0 天，中位持续时间为 27.0 天。

联合化疗研究报告发生 42 例（31.1%）高甘油三酯血症，其中 ≥ 3 级 6 例（4.4%）。1 例（0.7%）因高甘油三酯血症导致剂量暂停，未有患者因高甘油三酯血症而剂量下调或终止治疗；首次服药至首次发生高甘油三酯血症的中位时间为 21.0 天，中位持续时间为 9.0 天。共报告 35 例（25.9%）高胆固醇血症，均为 1/2 级。未有患者因高胆固醇血症而剂量暂停、剂量下调或终止治疗；首次服药至首次发生高胆固醇血症的中位时间为 42.0 天，中位持续时间为 16.5 天。

肝脏毒性

单药研究共报告发生 710 例（37.3%）肝脏毒性（包括转氨酶升高、血胆红素升高），其中 ≥ 3 级 49 例（2.6%）。54 例（2.8%）因肝脏毒性导致剂量暂停，14 例（0.7%）因肝脏毒性导致剂量下调，26 例（1.4%）因肝脏毒性导致终止治疗。

联合 PD-1/PD-L1 抑制剂研究共报告发生 892 例（54.4%）肝脏毒性，其中 ≥ 3 级 115 例（7.0%）。78 例（4.8%）因肝脏毒性导致剂量暂停，21 例（1.3%）因肝脏毒性导致剂量下调，14 例 （0.9%）因肝脏毒性导致终止治疗；首次服药至首次发生肝脏毒性的中位时间为 36.0 天，中位持续时间为 22.0 天。

联合化疗研究报告发生 66 例（48.9%）肝脏毒性，其中 ≥ 3 级 4（3.0%）。2 例（1.5%）因肝脏毒性导致剂量暂停，1 例（0.7%）因肝脏毒性导致剂量下调，未有患者因肝脏毒性而终止治疗；首次服药至首次发生肝脏毒性的中位时间为 15.5 天，中位持续时间为 9.0 天。

上市后经验

在盐酸安罗替尼胶囊的上市后使用中，还报告了以下不良反应，根据 MedDRA 系统器官分类对药物不良反应进行分类（表 4）。由于自发报告这些反应的人群样本量不确定，因此不能准确估计不良反应的发生频率或确定其与用药之间的因果关系。

对本品任何成份过敏者应禁用，中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者禁用，重度肝肾功能不全患者禁用，妊娠期及哺乳期妇女禁用。

安罗替尼是一种多靶点的受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂。激酶抑制试验结果显示，安罗替尼可抑制 VEGFR1（IC₅₀为 26.9nM）、VEGFR2（IC₅₀为 0.2nM）、VEGFR3（IC₅₀为 0.7nM）、c-Kit（IC₅₀为 14.8nM）、PDGFRβ（IC₅₀为 115nM）的激酶活性。

体外试验结果显示，安罗替尼可抑制多种肿瘤细胞株（786-O、A375、A549、Caki-1、U87 MG、MDA-MB-231、HT-29、NCI-H526、HMC-1）的增殖，IC₅₀在 3.0-12.5μM 之间；在 HUVECs 细胞中可显著抑制 VEGFR2 的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在 Mo7e 细胞中可显著抑制 c-Kit 的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在 U87 MG 细胞中可显著抑制 PDGFR 的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化；可显著抑制 VEGF-A 刺激下的 HUVECs 的增殖、迁移、小管形成；可抑制大鼠动脉环微血管样结构的形成。

吸收

12 例健康受试者空腹口服安罗替尼胶囊 5 mg，安罗替尼血浆浓度平均达峰时间为 9.3 小时，体内消除较慢，平均消除半衰期为 113 小时。高脂饮食可降低盐酸安罗替尼胶囊的口服生物利用度，与高脂食物同时服用时安罗替尼的体内总暴露量约为空腹给药的 80%。低中脂饮食对本品的生物利用度影响未知。

19 名实体瘤患者中单次空腹口服 10、12 及 16 mg 安罗替尼胶囊后，原形药物血浆浓度平均达峰时间约为 6-11 h；平均消除半衰期为 95-116 h；在 10-16 mg 剂量范围内，安罗替尼的体内暴露水平与给药剂量呈正相关，但线性关系不确定。未见明显性别差异。15 名实体瘤患者采用 12 mg 剂量每天用药 1 次，连续用药 2 周停药 1 周为一个给药周期进行给药后，受试者体内原形药物的血浆药物浓度在连续给药第 14 天后达到峰值。在第一个周期 14 天给药后安罗替尼血药浓度达到 21.1-121 ng/mL，停药一周后安罗替尼血药浓度下降至 5.05-28.5 ng/mL；第二个周期 14 天给药后安罗替尼血药浓度达到 22.1-101 ng/mL。经过 2 个周期用药后，第二周期与第一周期原形药物的血浆药物浓度未见明显变化。

分布

晚期肿瘤受试者单次空腹口服 12 mg 和 16 mg 盐酸安罗替尼胶囊后，平均表观分布容积为 2061-3312L。用平衡透析法（体外）测得安罗替尼人血浆蛋白结合率为 93%，在 300-1200 ng/mL 范围内无浓度依赖。

代谢

安罗替尼主要由 CYP1A2 和 CYP3A4/5 代谢，其次经 CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 代谢；安罗替尼不是 P-糖蛋白的底物。

排泄

在一项¹⁴C 标记的安罗替尼物质平衡的人体试验中，肿瘤患者受试者单次口服 12 mg 盐酸安罗替尼胶囊 2648 小时（110 天）后，检测到安罗替尼及其主要代谢产物经粪和尿累积排泄量约为服药剂量的 62.04%，其中经粪便的排泄量为服药剂量的 48.52%，经尿液的排泄量为服药剂量的 13.52%。

特殊人群

尚未针对特殊人群如肝肾功能不全人群进行药代动力学研究。

局部晚期/转移性非小细胞肺癌

在两项随机对照临床试验中评价了安罗替尼单药用于局部晚期/转移性非小细胞肺癌的有效性。

ALTER0303 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的 III 期临床试验，纳入了 437 例经过至少两种系统化疗后失败（EGFR 突变和 ALK 阳性的患者还需接受过相应的靶向药物治疗后进展）的晚期/转移性非小细胞肺癌患者。主要研究终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。患者按 2：1 随机分为两组：试验组给予安罗替尼 12 mg，每日一次，连服 2 周停药 1 周（n = 294）；对照组给予安慰剂（n = 143）。

437 例受试者中，55.6% 为 60 岁以下；65.2% 为男性；20.1% 为 ECOG 评分 0 分，79.3% 为 1 分；5.0% 为 IIIB 期，94.5% 为 IV 期；76.9% 为腺癌，19.7% 为鳞癌或腺鳞癌，3.4% 为其它亚型；31.6% 的患者具有 EGFR 突变，1.6% 为 ALK 阳性，96.4% 的基因突变阳性患者接受了相应靶向治疗；52.9% 接受了两种系统化疗方案治疗，43.0% 接受了三种及以上系统化疗方案治疗；41.9% 既往接受过放疗。两组的基线性别、年龄、分期、ECOG 评分、组织学类型、基因突变状态、既往治疗史具有可比性。安罗替尼组中位治疗时间为 6 个周期，安慰剂组中位治疗时间为 2 个周期。

研究在发生了 292 例生存事件（66.8%）时对主要终点进行了有效性分析。安罗替尼组中位总生存期为 9.5 月（95% CI 为 8.1-10.5），安慰剂组为 6.4 月（95% CI 为 4.9-8.0），安罗替尼组中位总生存期较安慰剂组延长，风险比（HR）为 0.70，95% CI 为 0.55-0.89，p = 0.002，对比安慰剂，安罗替尼降低了 30% 的死亡风险。接受安罗替尼治疗的患者 1 年生存率为 39.5%，安慰剂组为 27.8%。主要有效性数据见表 5。

基于 EGFR 基因突变状态的亚组分析

在 ALTER0303 研究中，31.6%（138/437）的患者为 EGFR 突变阳性，阳性患者和阴性患者均观察到了 OS 的获益。在 ALTER0302 研究中 EGFR 突变阳性（21 例）和阴性或状态不明亚组（96 例）也观察到了一致获益趋势，表 6 列出了 ALTER 0303 试验 EGFR 突变患者的亚组分析数据。

在 ALTER0303 研究中未对 EGFR 突变阳性患者接受既往靶向药物治疗后进展的患者，检测 T790M 耐药突变，针对 T790M 阳性患者的获益尚需进一步研究证实。安罗替尼针对该人群的研究正在进行中。

晚期软组织肉瘤

单药用于经治的软组织肉瘤

ALTER0203 研究是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的确证性临床试验，纳入 233 例具有可测量病灶、既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发（腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤除外）的转移性软组织肉瘤患者。本项研究纳入滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、透明细胞肉瘤、上皮样肉瘤共 8 个亚型，其中 158 例患者，服用安罗替尼 12 mg，连用二周停药一周治疗，对照组 75 例。

盐酸安罗替尼组有效性结果见表 7、表 8 和图 2。

联合化疗用于软组织肉瘤一线

在一项随机对照临床试验中评价了安罗替尼联合表柔比星用于晚期软组织肉瘤一线治疗的有效性及安全性。

ALTN-III-04 是一项多中心、随机、双盲、平行对照 III 期临床试验，入组既往未接受针对晚期软组织肉瘤的任何系统性治疗的不可切除的局部晚期/转移性软组织肉瘤患者（尤文肉瘤、非多形性横纹肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤除外）。主要排除标准包括既往使用过盐酸安罗替尼胶囊及其他抗血管生成药物者；既往接受过蒽环类或蒽醌类药物治疗累积量超过等效表柔比星 360 mg/m²者；存在中枢神经系统转移、间质性肺病、不能控制的胸腔积液、腹腔积液及中等量及以上心包积液的患者等。随机比例 1：1 分组，试验组接受盐酸安罗替尼胶囊（12 mg，每日一次，连续服药 2 周停药 1 周）联合注射用盐酸表柔比星（90 mg/m²，每 21 天给药一次，最多 6 个周期）；对照组接受安慰剂联合注射用盐酸表柔比星（给药剂量同试验组）治疗，21 天为一个治疗周期。研究设置 2 个随机分层因素，分别为：

1. 平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤或其他；

2. 肿瘤仅存在于肺部或其他。治疗直至疾病进展、不可耐受的毒性或不再有临床获益。本项研究的主要终点为 IRC 评估的无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、研究者评估的 PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、降级率、患者自评估结果（PRO）和安全性。

本研究共随机 272 例全部接受至少 1 次药物治疗并纳入 ITT 集，其中试验组 135 例，对照组 137 例。

272 例患者中，ECOG 评分 0 分占 32.0%，67.6% 为 1 分；临床 IV 期占比 78.7%，77.9% 受试者存在转移，其中 47.4% 伴肺转移；病理亚型方面，平滑肌肉瘤占 27.9%，滑膜肉瘤占 12.5%，未分化肉瘤占 14.3%，恶性周围神经鞘膜瘤占 5.9%，恶性孤立性纤维性肿瘤占 5.5%，脂肪肉瘤占比 5.5%，血管肉瘤占比 4.8%，纤维肉瘤占 4.4%，黏液纤维肉瘤占 3.7%，上皮样肉瘤占 3.3%，其他（罕见亚型）占 12.1%。两组患者的基线特征均衡可比。

试验组和对照组的中位随访时间均为 7.16 个月，在 ITT 人群中，试验组 IRC 评估的中位 PFS 为 8.6 个月（95% CI：7.8，10.1），对照组为 3.0 个月（95% CI：2.3，4.3），风险比（HR）为 0.30（95% CI：0.21，0.44），两组间有显著的统计学差异（p<0.001），疾病进展/死亡风险降低 70%。

试验组和对照组的中位 OS 均未达到，试验组相比于对照组 OS 的 HR 为 0.78（95% CI：0.49，1.25）。主要有效性结果见表 9、图 3。

小细胞肺癌

在一项随机对照临床试验中评价了安罗替尼单药治疗小细胞肺癌的有效性。

ALTER1202 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的 II 期临床试验，纳入 119 例具有可测量病灶、既往至少接受过 2 种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者，其中安罗替尼组 81 例。

119 例患者中，ECOG 评分 0 分占 5.9%，85.7%1 分，8.4%2 分；10.9% 为局限期，89.1% 为广泛期。其中 25.2% 的患者基线伴脑转移；76.5% 患者既往接受了 2 种系统化疗方案治疗，23.5% 接受超过 2 种，71.4% 既往接受过放疗。两组患者的基线均衡可比。安罗替尼组中位治疗时间 4.6 个周期，安慰剂组 1.6 个周期。

截止 2018 年 6 月 30 日，安罗替尼组中位无进展生存期 4.1 月（95% CI：2.8-4.2），安慰剂组 0.7 月（95% CI：0.7-0.8），肿瘤复发风险（HR）降低 80.8%，差异有显著统计学意义（HR = 0.192，95% CI：0.117-0.315，p<0.0001）。

安罗替尼组和安慰剂组的中位总生存期分别为 7.3 月（95% CI：6.5-10.5）和 4.9 月（95% CI：2.6-6.7），死亡风险（HR）降低 47.2%，差异有统计学意义（HR = 0.528，95% CI 为 0.304-0.918，p = 0.0210）。主要有效性结果见表 10、图 4。

在一项随机对照临床试验中评价了安罗替尼联合贝莫苏拜单抗、卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的有效性。

TQB2450-III-04 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 III 期临床试验，入组既往未接受过治疗的广泛期 SCLC 患者，1：1：1 随机分别接受三组治疗，试验组 1（4 个周期卡铂 + 依托泊苷 + 贝莫苏拜单抗 + 安罗替尼治疗后贝莫苏拜单抗 + 安罗替尼维持）、试验组 2（4 个周期卡铂 + 依托泊苷 + 安罗替尼治疗后安罗替尼维持）、对照组（4 个周期卡铂 + 依托泊苷治疗后安慰剂维持），21 天为一个治疗周期，直至疾病进展、不可耐受的毒性或不再有临床获益。合计入组 738 例患者，其中 246 例接受试验组 1 治疗。

738 例患者中，ECOG 评分 0 分占 19.2%，80.8% 为 1 分；1.5% 首次确诊为局限期，98.5% 首次确诊为广泛期。其中 9.9% 的患者基线伴脑转移；32.0% 的患者基线伴肝转移。两组患者的基线均衡可比。

截止 2022 年 5 月 14 日，试验组 1 中位无进展生存期 6.9 月（95% CI：6.18-8.25），对照组 4.2 月（95% CI：4.17-4.24），差异有显著统计学意义（HR = 0.33，95%Cl：0.26-0.42，p<0.0001）。

截止 2022 年 11 月 28 日，试验组 1 和对照组的中位总生存期分别为 17.8 月（95% CI：14.62-20.07）和 12.2 月（95% CI：11.17-13.37），死亡风险（HR）降低 39%，差异有统计学意义（HR = 0.61，95% CI：0.49-0.76，p<0.0001）。主要有效性结果见表 11、图 5。

局部晚期/转移性甲状腺髓样癌

在两项临床试验中评价了安罗替尼单药用于局部晚期/转移性甲状腺髓样癌的有效性。

ALTER01031 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的关键临床试验，纳入 91 例具有可测量病灶、无法手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者，其中安罗替尼组 62 例。

截止 2018 年 9 月 30 日，安罗替尼组中位无进展生存期 20.7 月（95% CI：14.03-34.63），安慰剂组 11.1 月（95% CI：5.82-14.32），肿瘤复发风险（HR）降低 47%，差异有显著统计学意义（HR = 0.53，95% CI：0.30-0.95，p = 0.0289）。本试验允许交叉，截止统计日期，两组的中位总生存期均未获得。主要有效性结果见表 12、图 6。

在一项随机对照临床试验中评价了安罗替尼单药治疗局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的有效性。纳入 113 例具有可测量病灶、无法手术的放射性碘难治的局部晚期或转移性分化型甲状腺癌患者，其中安罗替尼组 76 例。

截止 2020 年 1 月 1 日，安罗替尼组中位无进展生存期 40.5 月（95% CI：28.29，-），安慰剂组 8.4 月（95% CI：5.59-13.80），肿瘤复发风险（HR）降低 79%，差异有显著统计学意义（HR = 0.21，95% CI：0.12-0.37，p<0.0001）。本试验允许交叉，不考虑后续 24 例安慰组患者进展后使用安罗替尼治疗的干扰，安慰组中位 OS 为 52.8 月（95% CI：24.81，-），试验组 OS 尚未达到（95% CI：50.73，-），试验组 OS 有获益趋势（HR = 0.57，95% CI：（0.29-1.12），p = 0.0976），主要有效性结果见表 13、图 7。

入组前 12 个月内有影像学进展的共 91 例，其中安罗替尼组 62 例；入组前 12 个月内有影像学进展，同时满足 TSH 抑制剂治疗下 TSH ≤ 0.5mlU/L，和放射性碘难治【定义为

1. 病灶不具有碘亲和性：低碘饮食、充分 TSH 升高（ ≥ 30mIU/L）条件下 RAI 扫描后证实不存在 RAI 摄取、或

2. RAl 积累剂量 ≥ 600mCi 或 22GBq 且距离入组至少间隔 3 个月、或

3. 虽然 RAI 治疗时存在碘-131 亲和性，但放射学检查证实 RAI 治疗后的 12 个月内出现疾病进展】的有 74 例，其中安罗替尼组 54 例。针对以上 2 类人群进行疗效分析，提示安罗替尼较安慰剂在 PFS、OS、ORR 与整体人群获益趋势一致，且存在统计学差异，见表 14。

在一项单臂临床试验中评价了安罗替尼联合贝莫苏拜单抗注射液治疗非 MSI-H/dMMR 的复发性或转移性子宫内膜癌的有效性。

TOB2450-II-08 是一项开放、多中心、单臂的 II 期临床试验，入组既往接受过 1-2 线全身标准化疗方案治疗失败或不能耐受的非 MSI-H/dMMR 复发性或转移性子宫内膜癌患者，接受贝莫苏拜单抗注射液联合盐酸安罗替尼胶囊治疗。盐酸安罗替尼的剂量为每次 12 mg，每日 1 次，连续服药 2 周，停药 1 周；TQB2450 1200 mg，每 21 天给药一次；21 天为一个治疗周期，治疗直至疾病进展或毒性不耐受。研究主要疗效终点为独立影像评估（IRC）的客观缓解率（ORR），治疗期间前 54 周每 6 周进行一次疗效评估，往后每 12 周进行一次。若疑似假性进展，至少 4 周后再次确认是否疾病进展。本研究注册阶段入组满足复发/难治标准的患者 81 例。

截止 2024 年 5 月 9 日，81 例患者的中位随访时间为 27.56（25.53，30.00）。受试者基线特征：均为中国人，中位年龄为 60.5 岁，其中 25.93% 为 65 岁或以上；ECOG 体质状况评分为 0（35.00%）或 1（65.00%）；所有受试者既往均接受过针对 EC 的全身治疗：80.25% 接受过一线全身治疗，19.75% 接受过二线全身治疗；81 例受试者均为非 MSI-H/dMMR。

注：本研究非 MSI、dMMR 的检测由中心实验室完成；其中 MSI 状态检测采用荧光 PCR-毛细管电泳法，检测试剂盒已获批用于微卫星不稳定检测。MMR 通过免疫组织化学方法检测 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，检测所用抗体均获得进口医疗器械备案。

基于 IRC 评估的关键有效性结果见表 15。

基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。本适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性随机对照临床试验能否证实贝莫苏拜单抗联合安罗替尼胶囊治疗临床获益。

在一项临床试验中评价了安罗替尼联合贝莫苏拜单抗一线治疗晚期不可切除或转移性肾细胞癌的有效性。

TQB2450-III-07 是一项随机、开放、平行对照、多中心的 III 期临床试验，入组 18 岁 ≤ 年龄 ≤ 80 岁（以签署知情同意书日期计）、组织病理学确认的透明细胞型肾细胞癌（包括以透明细胞成分为主的晚期肾细胞癌）、既往未接受过针对局部进展/转移性疾病的系统药物治疗的不可手术切除的局部进展/转移性透明细胞型肾细胞癌、EGOG 评分 0-1 分、既往未接受过抗血管生成靶向治疗（如舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼、阿昔替尼、仑伐替尼、卡博替尼、贝伐珠单抗等）或针对 PD-1、PD-L1 等相关免疫治疗的受试者，按照国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）风险模型预后进行分层（低危/中危/高危），并按 1：1 随机分别接受 TQB2450 注射液联合盐酸安罗替尼胶囊（试验组）或苹果酸舒尼替尼胶囊（对照组）治疗，试验组以 21 天为一个治疗周期，直至疾病进展或毒性不耐受。本研究共计 531 例接受随机[意向性分析（ITT）集]，其中 527 例受试者纳入 FAS 分析集（按照 ITT 原则，所有随机化、且至少使用一次研究药物的受试者，但以下情况可能导致已入组的受试者从 FAS 集中剔除：不满足主要入组标准；没有用过一次研究药物；在入组后没有任何数据等。本研究从 ITT 集中剔除了 3 例随机后未用药和 1 例病理不是肾透明细胞癌的受试者。），其中 264 例为试验组，263 例对照组。有效性分析基于 FAS 人群。

入组的 527 例患者的基线特征为：中位年龄为 60 岁（范围：26-79 岁），其中 33.4% 为 65 岁或以上；男性占 75.90%；ECOG 评分为 0（26.8%）或 1（73.2%）；其中 61.7% 伴有肺转移，21.1% 伴有骨转移，11.8% 伴有肝转移，基线转移器官数 ≥ 2 个的患者占比 46.7%；IMDC 分层低危 13.85%、中危 71.54%、高危 14.61%；既接受过肾切除术的患者占比 66.41%。两组患者基线情况均衡可比。

截止 2024 年 1 月 31 日，试验组和对照组的中位随访时间分别为 19.81 个月（95% CI 19.32-24.84）和 19.42 个月（95% CI 16.59-24.67），两组中位随访时间基本一致。基于 FAS 人群，试验组的 IRC 评估的中位无进展生存期（mPFS）为 18.96 个月[95% CI 15.34-22.83]，对照组的 IRC 评估的中位无进展生存期 mPFS 为 9.76 个月[95% CI 8.38-12.42]，两组间有显著统计学差异（p<0.0001），受试者疾病进展和死亡风险降低 47%（HR = 0.53[95% CI 0.42-0.67]）；基于 IRC 评估的主要有效性结果见表 16、图 8。基于 ITT 人群对研究主要终点 IRC 评估的 PFS 进行敏感性分析，结果显示，试验组 IRC 评估的 mPFS 为 18.04 个月[95% CI 14.09-22.37]，对照组的 IRC 评估的 mPFS 为 9.89 个月[95% CI 8.38-12.42]，两组间有显著统计学差异（p<0.0001），受试者疾病进展和死亡风险降低 47%（HR = 0.53[95% CI 0.42-0.68]），ITT 集敏感性分析结果与 FAS 集主分析结果保持一致，达到主要终点，证实主分析结果的稳定性。

不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗

ALTN-AK105-III-02 是一项多中心、随机、对照、开放、III 期临床研究，评价派安普利单抗联合盐酸安罗替尼胶囊一线治疗晚期肝细胞癌患者的有效性和安全性。研究共入组 649 例未经系统治疗的晚期肝细胞癌患者，按照 2：1 随机分配至派安普利单抗联合盐酸安罗替尼（试验组：n = 433）或索拉非尼（对照组：n = 216）。两组患者接受治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。患者随机之后每 21 天为一个治疗周期，前 18 个周期内每 2 个周期，超过 18 个周期每 3 个周期，按照 RECISTv1.1 进行肿瘤评估。患者出组之后每 3 个月进行一次生存随访。主要疗效终点为由独立影像评估委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），次要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）及安全性指标等。

两组间的基线特征基本均衡。试验组和对照组中位年龄分别为 56.6 岁和 56.2 岁。ECOG 评分 1 分的分别占 43.0% 和 43.5%。入组临床分期 BCLC-C 期的分别占 81.5% 和 80.6%。伴有肝外转移和/或血管侵犯的分别占 80.4% 和 80.1%。

IRC 评估的派安普利单抗联合盐酸安罗替尼组的 PFS 显著优于索拉非尼组，风险比（HR）为 0.52 （95%CI 0.41-0.66），分层 Log-rank 检验的单侧 p 值<0.0001，Kaplan-Meier 曲线如图 9 示；派安普利单抗联合盐酸安罗替尼组的总生存期（OS）显著优于索拉非尼组，风险比（HR）为 0.69 （95%CI 0.55-0.87），分层 Log-rank 检验的单侧 p 值 = 0.0014，Kaplan-Meier 曲线如图 10 示，关键有效性结果总结见表 17。

一般毒理：SD 大鼠连续 26 周经口给予安罗替尼 0.2、0.8 和 3.0 mg/kg，停药恢复 6 周，未见不良反应剂量（NOAEL）为 0.8 mg/kg，按体表面积计算，约为临床用药剂量（12 mg/人）的 0.65 倍；在 3.0 mg/kg 出现明显毒性反应，毒性靶器官为牙齿和肾脏。Beagle 犬连续 39 周经口给予安罗替尼 0.02、0.08 和 0.32 mg/kg，停药恢复 6 周，NOAEL<0.02 mg/kg，按体表面积计算，约为临床用药剂量（12 mg/人）的 0.05 倍，主要毒性反应为小动脉/微动脉动脉炎及其继发性改变。

遗传毒性：安罗替尼 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验以及小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予安罗替尼 0.25、1.0、4.0 mg/kg，雄鼠可见双侧附睾体积减小（1/24）、轻微-轻度前列腺萎缩（10/24）、轻微-中度精囊腺萎缩（13/24）；雌鼠可见黄体数、着床腺数、妊娠率、受孕率、胎盘、子宫、卵巢重量或系数降低，子宫腺、妊娠黄体萎缩及黄体囊肿，吸收胎数、着床前/后/总丢失率升高，活胎数降低。该试验 NOAEL 为 1 mg/kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量 12 mg/人的 0.8 倍）。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予安罗替尼 0.3、0.6 和 1.8 mg/kg，可见活胎胎盘重量减轻，早期吸收胎增加，着床后丢失增加，妊娠子宫重量减轻，胎仔个体发育小，畸胎个数及发生畸形胎的窝数明显增加（179/200 只，22/22 窝），主要畸形表现为水肿、短尾或无尾、卷尾；胎仔脑室扩大的发生率增加；胎仔尾椎、胸骨柄、剑突、掌骨和近端指（跖）骨骨化点减少，胎仔第 III、IV 胸骨、颅骨、腰椎和胸椎发育不全的发生率增加，肋骨畸形的发生率增加。该试验 NOAEL<0.3 mg/kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量 12 mg/人的 0.25 倍）。

妊娠兔经口给予安罗替尼 0.15、0.3、0.9 mg/kg，可见妊娠子宫、胎盘子宫、胎盘重量及子宫、卵巢脏器重量/系数降低，黄体数、着床腺数、妊娠率降低，有吸收胎孕兔百分率升高，活胎数降低，吸收胎数、丢失率升高，胎仔发育迟缓（重量降低、骨骼骨化数/程度降低），外观、内脏及骨骼变异率或畸形率升高。该试验 NOAEL<0.15 mg/kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量 12 mg/人的 0.25 倍）。

围产期生殖毒性试验中，大鼠经口给予安罗替尼 0.3、0.6 和 1.8 mg/kg，可见亲代母鼠死亡，吸收胎数、死胎数、有死胎孕鼠百分率升高，体重及摄食量、妊娠率降低；子代大鼠出生存活率、哺育成活率、体重降低。亲代母鼠及 F1 代大鼠的 NOAEL 为 0.6 mg/kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量 12 mg/人的 0.5 倍）。安罗替尼可分泌进入乳汁，其在乳汁中的浓度约为血药浓度的 30-50%。

致癌性：安罗替尼尚未进行致癌性研究。

化学名称：1-[[[4-（4-氟-2-甲基-1 H-吲哚-5-基）氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐

化学结构式：

分子式：C₂₃H₂₂FN₃O₃•2HCl

分子量：480.36