盐酸伊立替康注射液（海南锦瑞）

5 mL:100mg

联合治疗

在两项Ⅲ期研究中，共有 995 名转移性结直肠癌患者接受盐酸伊立替康/5-FU/LV、单用 5-FU/LV、或盐酸伊立替康单药治疗(参见表 8，临床研究)。在这些研究中，370 例患者接受了盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗，362 例接受了单用 5-FU/LV 治疗，223 例接受了盐酸伊立替康单药治疗。

59 名患者(6.1%)在最后一次治疗后 30 天内死亡：其中 27 例(7.3%)患者接受盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗，19 例(5.3%)接受单用 5-FU/LV 治疗，13 例(5.8%)接受盐酸伊立替康单药治疗。盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗的患者中有 3 例(0.7%)死亡(3 例死于中性粒细胞减少性发热/脓毒血症)，接受 5-FU/LV 治疗的患者中 3 例(0.7%)死亡(1 例死于中性粒细胞减少性发热/脓毒血症，1 例死于血小板减少时发生中枢神经系统出血，1 例死因不明)，接受盐酸伊立替康单药治疗的患者中有 2 例(0.9%)死亡(2 例死于中性粒细胞减少性发热)与治疗有潜在的关联。18 例(4.9%)接受盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗的患者，18 例(5.0%)接受 5-FU/LV 治疗的患者和 15 例(6.7%)接受盐酸伊立替康单药治疗的患者在治疗后 60 天内死亡。26 例(7.0%)接受盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗的患者，15 例(4.1%)接受单用 5-FU/LV 治疗的患者和 26 例(11.7%)接受盐酸伊立替康单药治疗的患者因不良事件而停药。

表 5 列举了 2 项评估联合治疗的Ⅲ期临床研究中报道的 3 级和 4 级临床相关不良事件

表 5：在联合治疗的Ⅲ期临床研究中发生 3 和 4 级临床相关不良事件的患者百分比^a

不良事件试验 1试验 2

盐酸伊立替康 5-FU/LV N = 225b	5-FU/LV N = 219b	盐酸伊立替康 N = 223b	盐酸伊立替康 5-FU/LV N = 145c	5-FU/LV N = 143c
3/4 级不良事件总数	53.3	45.7	45.7	72.4	39.2
胃肠道 腹泻 迟发性 3 级 4 级 早发性 恶心 腹痛 呕吐 厌食 便秘 粘膜炎	22.7 15.1 7.6 4.9 15.6 14.6 9.7 5.8 3.1 2.2	13.2 5.9 7.3 1.4 8.2 11.5 4.1 3.7 1.8 16.9	31.0 18.4 12.6 6.7 16.1 13.0 12.1 7.2 0.4 2.2	14.4 10.3 4.1 -- 2.1 2.1 3.5 2.1 0.7 4.1	6.3 4.2 2.1 -- 3.5 0.7 2.8 0.7 1.4 2.8
血液系统 中性粒细胞减少 3 级 4 级 白细胞减少 贫血 中性粒细胞减少性发热 血小板减少 中性粒细胞减少性感染	53.8 29.8 24.0 37.8 8.4 7.1 2.6 1.8	66.7 23.7 42.5 23.3 5.5 14.6 2.7 0	31.0 19.3 12.1 21.5 4.5 5.8 1.7 2.2	46.2 36.4 9.8 17.4 2.1 3.4 0 2.1	13.4 12.7 0.7 3.5 2.1 0.7 0 0
全身症状 乏力 疼痛 发热 感染	19.5 3.1 1.7 0	11.9 3.6 3.6 1.4	13.9 2.2 0.4 0.4	9.0 9.7 0.7 7.6	4.2 8.4 0.7 3.5
代谢和营养 胆红素增加	7.1	8.2	7.2	3.5	10.6
皮肤病 剥脱性皮炎 皮疹 手足综合症 表皮征象	0 0 -- --	0.5 0.9 -- --	0 0.4 -- --	-- -- 0.7 0.7	-- -- 0.7 0
呼吸系统 呼吸困难 咳嗽 肺炎	6.3 1.3 2.7	0.5 0 1.0	2.2 0.4 1.3	1.4 -- --	0 -- --
神经系统 头晕 嗜睡 意识模糊	1.3 1.8 1.8	0 1.8 0	1.8 1.3 0	-- -- --	-- -- --
心血管系统 血管扩张 低血压 血栓性静脉炎 肺栓塞 心肌梗塞	0.9 1.3 2.7 2.7 1.3	0 0.5 3.2 1.4 0	0 1.7 1.8 0.4 0.4	-- 1.4 -- -- --	-- 0 -- -- --

全屏查看表格

a.基于 NCI CTC(version 1.0)标准评判不良事件的严重性参见 http://ctep.info.nih.gov/CTC3/default.htm

b.每组患者治疗数

c.接受 de Gramont 方案(表 9 中 B2/C2 治疗组)治疗的患者人数。

患者接受盐酸伊立替康治疗后临床最显著的不良事件是腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞减少和脱发(头发完全脱落＝2 级)。接受 5-FU/LV 治疗的患者，临床最显著的不良事件是腹泻、中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热和粘膜炎。在临床研究 1 中，4 级中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热(定义为 ≥ 2 级发热和 4 级中性粒细胞减少)、粘膜炎的发生率在盐酸伊立替康/5‑FU/LV 组要低于 5‑FU/LV 组。

单药治疗

本品单药治疗的一些不良反应的资料来源于以下几个临床研究，共有 304 例转移性结直肠癌患者入组的研究每周一次给药方案的Ⅱ期研究，有 316 例患者参与的研究每三周一次给药方案的研究以及共有 1100 名不同种类肿瘤患者参加的在日本进行的临床研究。三个研究中观察到的毒性反应的类型相似。有 4.3% 的接受每周给药方案的患者和 8% 的接受每三周一次给药方案的患者因为不良事件而中止盐酸伊立替康治疗。304 例接受每周给药方案患者中有 17 例在接受本品后 30 天内死���，其中 5 例(1.6%)可能与药物有关。11 例接受盐酸伊立替康每三周一次给药方案的患者在治疗后 30 内死亡，其中 3 例(1%)可能与盐酸伊立替康有关。与治疗相关死亡的主要原因是中性粒细胞减少性感染、4 级腹泻和乏力。

单药二线治疗研究中报道最常见的不良事件如表 6 所列。表格后为不良事件的附加信息，按身体系统分类来编排。

表 6：304 例接受二线单药治疗的患者发生的不良事件^a

每周给药方案每三周给药方案

(NCI 3/4 级)

事件	患者百分数	NCI 3/4 级百分数	试验 1(%)	试验 2(%)
胃肠道 腹泻(迟发性) 恶心 呕吐 腹部痉挛/疼痛 厌食 腹泻(早发性) 便秘 胃肠胀气 口腔炎 消化不良	87.8 86.2 66.8 56.9 54.9 50.7 29.9 12.2 11.8 10.5	30.6 16.8 12.5 16.4 5.9 7.9 2.0 -- 0.7 --	21.7 13.8 13.8 13.8 5.3 12.2 9.5 -- -- --	22.0 11.0 14.2 8.7 5.5 1.6 7.9 -- -- --
血液系统 白细胞减少b 贫血 中性粒细胞减少b 血小板减少	63.2 60.5 53.9 --	28.0 6.9 26.3 --	22.2 7.4 22.2 1.1	14.2 6.3 14.2 3.9
全身症状 乏力 发热 疼痛 头痛 背痛 寒战 轻度感染 浮肿 腹部膨隆	75.7 45.4 23.7 16.8 14.5 13.8 14.5 10.2 10.2	12.2 0.7 2.3 0.7 1.6 0.3 0 1.3 0.3	14.8 -- 18.5c -- -- -- -- -- --	13.4 -- 16.5d -- -- -- -- -- --
代谢和营养 体重下降 脱水 碱性磷酸酶增高 SGOT 增加	30.3 14.8 13.2 10.5	0.7 4.3 3.9 1.3
皮肤病 脱发 出汗 皮疹	60.5 16.4 12.8	不适用e 0 0.7	不适用e -- 1.6	不适用e -- 0.8
呼吸系统 呼吸困难 咳嗽增多 鼻炎	22.0 17.4 15.5	3.6 0.3 0

全屏查看表格

a.基于 NCI CTC (version 1.0)标准评判不良事件的严重性，参见 http://ctep.info.nih.gov/CTC3/default.htm。

b.每三周一次给药药方案中出现的白细胞减少和中性粒细胞减少数据结合在一起表述。

c.在这个试验中，22.2% 接受最佳支持治疗的患者出现了 NCI 3/4 级疼痛。

d.在这个试验中，13.2% 接受静脉滴注 5-FU 的患者出现了 NCI 3/4 级疼痛。

e.头发完全脱落 = NCI 2 级。

胃肠道：腹泻和恶心、呕吐是接受盐酸伊立替康治疗后常见的不良事件，且可能是严重的。接受单药 125 mg/m²每周给药方案的患者中，发生任何级别的迟发性腹泻，其中位持续时间是 3 天，其中 3 或 4 级迟发性腹泻的中位持续时间是 7 天。 ≥ 65 岁的患者发生 3 和 4 级腹泻的频率明显增高(39.8% 比 23.4%,p = 0.0025)。详细处理原则见【注意事项】

腹部疼痛和痉挛与早发性腹泻有关(在用药后的 24 小时内发生)。在研究中发现，阿托品有助于缓解这些症状。发现结肠溃疡，有时伴胃肠道出血、梗阻和感染与使用盐酸伊立替康有关。

血液系统：本品通常会引起中性粒细胞减少、白细胞减少(包括淋巴细胞减少)和贫血。严重的血小板减少很少见。在评估单药每周给药方案的研究中，有一例由不伴发热的中性粒细胞减少性脓毒血症所导致的死亡事件被认为可能与药物有关(0.3%,1/304)。9.9% 的患者接受了输血治疗。在评估单药每周给药方案研究中，先前接受盆腔/腹部放疗的患者 3 或 4 级中性粒细胞减少的发生率显著增高(48.1% 比 24.1%,p = 0.0356)。在同样的研究中，基线时总血清胆红素浓度为 17µmol/L 或更高的患者，其在化疗第一周期发生 3 或 4 级中性粒细胞减少的可能性显著高于血清胆红素浓度低于 17µmol/L 的患者(50% 比 17.7%,p＜0.001)。

胆碱能综合症：患者可能出现鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红和可引起腹部痉挛或早发性腹泻的肠蠕动亢进等胆碱能综合症。这些症状在静脉滴注药物的同时或结束后短时间内发生。它们被认为与盐酸伊立替康母体化合物的抗胆碱酯酶活性有关，在高剂量的时候更容易发生。出现这些症状的时间与胃肠外盐酸伊立替康给药血浆峰浓度出现的时间一致。

代谢和营养：临床研究中 14.8% 的患者出现由于腹泻、恶心和呕吐而引起的脱水。

肝脏：在评估单药每周方案的临床研究中发现少于 10% 的患者出现 NCI 3 或 4 级肝酶异常。这些事件典型地发生于已有肝转移的患者。应用每三周一次给药方案，在一项研究中有 8.5% 患者发生肝脏事件，例如腹水和 NCI 3/4 级的黄疸，而在另一项研究中有 8.7% 的患者发生。

肾脏：血清肌酐或血尿素氮增加通常是由于并发感染或恶心、呕吐、腹泻引起的脱水所致。有发生急性肾功能衰竭的病例报道。很罕见的由于肿瘤溶解综合症而导致肾功能异常的病例也有报道。

皮肤病：有报道在盐酸伊立替康治疗中出现脱发。也有报道会发生皮疹，但不会引起治疗的中断。

呼吸系统：严重的肺部不良事件很少见。在评估单药每周给药方案的临床研究中，超过半数有呼吸困难症状的患者有肺部转移；累及肺部的恶性疾病或其它先前存在的肺部疾病可能与引起呼吸困难有关，但是它们的影响程度尚不明确。对于每三周一次给药方案，呼吸系统不良事件，如呼吸困难和 NCI 3/4 级的咳嗽，在一项临床研究中有 10.1% 的患者发生，而另一项研究中有 4.7% 的患者发生。

在日本早期的研究中发现小部分患者出现了有潜在致命可能的肺部综合症，包括呼吸困难、发热和胸部 X 片显示网状结节影。盐酸伊立替康对这些事件的影响难以评估，因为这些患者本身患有肺部肿瘤，一些患者先前就患有非恶性的肺部疾病。由于这些发现，在美国进行的临床研究中很少入组患有肺功能障碍、显著腹水或胸腔积液的患者。

神经系统：在单药每周给药方案的临床研究中，患者失眠和头晕的发生率分别为 19.4% 和 14.8%，但通常不认为它们与盐酸伊立替康有直接的关系。头晕有时是脱水患者发生直立性低血压所致。

心血管系统：在输注盐酸伊立替康的过程中可能发生血管舒张(潮红)。盐酸伊立替康有抗胆碱酯酶的活性。有可能出现与用药相关的心血管事件，包括猝死、失去知觉和心动过缓。在输注本品的时候要监测患者是否出现胆碱能效应，并且准备好阿托品以及时给予对症治疗。在对 304 例患者进行的单药每周方案的Ⅱ期临床研究中未报道有猝死发生。在这些研究中，2 例患者(0.7%)出现了晕厥，一例患者(0.3%)出现了心动过缓。

在接受本品治疗的患者中罕有血栓事件的报道，包括心绞痛、动脉血栓形成、脑梗死、脑血管意外、深部血栓静脉炎、下肢血栓、心脏停搏、心肌梗塞、心肌缺血、外周血管病症、肺栓塞、猝死、血栓性静脉炎、血栓形成和血管病症。这些事件发生的原因尚不明确。

其它：在临床研究中有 1-10% 的患者发生了其它 NCI 3/4 级药物相关不良事件，包括粘膜炎、胆红素血症和低容量血症。少于 1% 的患者发生 NCI 3 或 4 级直肠疾病、胃肠道念珠菌感染、低血钾、低血镁、GGTP 增高、不适、脓毒血症和步态异常。

上市后监测

胃肠道异常：肠梗阻、巨结肠或胃肠道出血的病例报道很少，结肠炎包括盲肠炎(回盲部综合症)、局部缺血和溃疡性结肠炎的病例报道也很罕见。有些病例，发生结肠炎伴溃疡、出血、梗阻或感染。先前没有结肠炎的患者发生的梗阻也有报道。肠穿孔的报道很罕见。

有症状的胰腺炎或无症状的胰酶升高的报道很罕见。

低容量血症：肾功能损害和急性肾功能衰竭的报道罕见，一般发生在因为严重的胃肠道毒性反应而导致感染和/或血容量不足的患者。很少发生腹泻和/或呕吐或脓毒血症引起脱水的患者出现肾功能不全、低血压或循环衰竭。

免疫功能异常：过敏反应包括严重的过敏性或类过敏性反应也被报道过。

实验室检查：主要与腹泻和呕吐相关的低钠血症的报道罕见。无肝转移患者血清转氨酶(如 AST 和 ALT)水平的增高；淀粉酶暂时性升高和脂肪酶偶然的暂时性升高也罕有报道。

肌肉骨骼和结缔组织异常：有早期反应的报道如肌肉挛缩或痛性痉挛和感觉异常。

呼吸系统、胸廓和纵隔异常：在盐酸伊立替康治疗期间间质性肺部疾病表现如肺部浸润少见。早期反应如呼吸困难有被报道(参见注意事项)。呃逆也曾有报道。

心脏异常：接受盐酸伊立替康的患者中曾观察到心肌缺血事件，主要发生在有潜在心脏疾病、具有其它心脏疾病危险因素或曾接受细胞毒药物化疗的患者。

神经系统异常：有报道经伊立替康治疗的患者会出现言语障碍，通常为一过性。在某些患者，其原因为在伊立替康注射中或注射后出现的胆碱能综合症所引起。

慢性炎性肠病和/或肠梗阻;

胆红素超过正常值上限的 3 倍;

严重骨髓抑制;

WHO 体力状态评分 ＞ 2。

本品禁用于对该药物或辅料过敏的患者。在临床研究中未发现盐酸伊立替康具有抗原性，但是在豚鼠和兔子的被动皮内过敏反应实验中以及豚鼠的主动性全身过敏反应实验中都发现盐酸伊立替康有抗原性。在这些实验中，所有的动物都产生了针对盐酸伊立替康的抗体，部分豚鼠因为对盐酸伊立替康过敏而死亡。

本品禁用于准备怀孕的妇女(参考药理毒理，致癌性、致突变性和生育能力损害)。

本品禁用于怀孕和哺乳期的妇女(参考孕妇及哺乳期妇女用药)。

药理作用

盐酸伊立替康是喜树碱的衍生物，特异性地作用于拓扑异构酶Ⅰ。拓扑异构酶Ⅰ通过可逆地断裂 DNA 单链使 DNA 双链解旋。盐酸伊立替康和它的活性代谢产物 SN-38 结合到拓扑异构酶Ⅰ－DNA 复合物上，阻止断裂的单链再连接。目前的研究显示盐酸伊立替康的细胞毒性作用是由于 DNA 双链的破坏，而 DNA 双链的破坏是由于在 DNA 合成中复制酶与由拓扑异构酶Ⅰ、DNA、和盐酸伊立替康或 SN-38 构成的三元复合物发生相互作用所致。哺乳动物细胞不能有效地修复这种双链的破坏。

盐酸伊立替康是亲脂性代谢产物 SN-38 的水溶性前体，SN－38 对于从人类或啮齿类动物肿瘤细胞株中提纯出的拓扑异构酶Ⅰ的抑制作用是盐酸伊立替康的 1000 倍。然而尚不知 SN-38 对于盐酸伊立替康活性的确切贡献。盐酸伊立替康和 SN-38 都是以一种活性内脂形式和一种非活性的羟基酸阴离子的形式存在的。酸性 PH 值环境可以促进内脂的形成，反之碱性的 PH 值环境促进羟基酸阴离子的形成。

盐酸伊立替康对于种植在小鼠体上的啮齿类动物和人类不同组织类型的恶性肿瘤细胞都有抗肿瘤的活性。

在对不同类型肿瘤患者静脉滴注盐酸伊立替康后，其血浆浓度以多指数的形式下降，平均终末清除半衰期为 6 至 12 小时。活性代谢产物 SN-38 的平均终末清除半衰期为 10 至 20 个小时。在某项研究中，给予盐酸伊立替康 100-750 mg/m²，30 分钟静脉滴注，每 3 周一次，其盐酸伊立替康血浆终末半衰期为 14.2 + /-7.7 小时，而 SN-38 则为 13.8 + /-1.4 小时。

超过推荐的 50－350 mg/m²剂量范围时，盐酸伊立替康的 AUC 增长与剂量增大呈线性关系；SN-38 的 AUC 增长低于相应的剂量的增长。活性代谢产物 SN-38 的最高浓度通常在 90 分钟的盐酸伊立替康输注完成之后的 1 小时内达到。

在两项针对实体肿瘤患者的临床研究中，盐酸伊立替康分别以 125 mg/m²和 340 mg/m²，90 分钟静脉滴注后，盐酸伊立替康和 SN-38 的药代动力学参数见表格 12：

表 12：盐酸伊立替康和 SN－38 在实体肿瘤患者体内的药代动力学参数的均数( + /-标准差)

盐酸伊立替康SN-38

剂量
(mg/m2)	Cmax (ng/mL)	AUC0-24(ng.hr/mL)	t1/2(hr)	Varea(L/m2)	CL(L/hr/m2)	Cmax (ng/mL)	AUC0-24(ng.hr/mL)	t1/2(hr)
125(n = 64)	1,660 + /-797	10,200 + /-3,270	5.8a + /-0.7	110 + /-48.5	13.3 + /-6.01	26.3 + /-11.9	229 + /-108	10.4a + /-3.1
340(n = 6)	3,392 + /-874	20,604 + /-6,027	11.7b + /-1.0	234 + /-69.6	13.9 + /-4.00	56.0 + /-28.2	474 + /-245	21.0b + /-4.3

全屏查看表格

C_max:最大血浆峰浓度

AUC_0-24:90 分钟输注后 0 至 24 小时的血浆浓度－时间曲线下面积

t_1/2:终末清除半衰期

V_area:终末清除相分布容量

CL:总系统清除率

a.90 分钟输注后收集的 24 小时血浆样本

b.90 分钟输注后收集的 48 小时血浆样本。由于收集的时间较长，这些数值可以更准确地反映出盐酸伊立替康和 SN-38 的终末清除半衰期

体外实验提示，盐酸伊立替康具有中等血浆蛋白结合率(30 至 68%)，SN-38 与人的血浆蛋白结合率高(大约 95%)。与它们结合的血浆蛋白主要是白蛋白。

代谢和排泄：盐酸伊立替康在人体内的全部分布情况目前还不十分明确。它主要在肝脏内由羧酸酯酶代谢转化成活性代谢产物 SN-38。然后 SN-38 被 UDP-葡萄糖醛基转移酶 1A1(UGT1A1)结合而形成一种葡萄糖醛酸代谢产物(SN-38 葡萄糖醛酸)。盐酸伊立替康的尿液排泄量是其注射剂量的 11% 至 20%；SN-38 ＜ 1%；SN-38 葡萄糖醛酸为 3%。在两个病人体内输注盐酸伊立替康，48 小时后它和其代谢产物(SN-38 和 SN-38 葡萄糖醛酸)在胆汁和尿路累积排泄大约为 25%(100 mg/m²)至 50%(300 mg/m²)。

盐酸伊立替康被细胞色素 P450 的同工酶 3A4(CYP3A4)氧化，产生两种相对无活性的代谢产物，APC(7‑乙基 10‑[4-N-(5‑氨基戊炔酸)‑1‑哌啶基]-羧基氧伊立替康)和量较小的代谢产物 NPC(7‑乙基 10‑[4-氨基-1‑哌啶基]-羧基氧伊立替康)。

特殊人群的药代动力学

老年人：在一些研究中每周输注盐酸伊立替康，其在 ≥ 65 岁的患者体内的终末半衰期是 6.0 小时，而在 ＜ 65 岁的患者体内为 5.5 小时。在 ≥ 65 岁的患者中 SN-38 的剂量－标准化 AUC_0-24比 ＜ 65 岁的患者高 11%。没有关于老年患者每三周一次给药方案的药代动力学数据。基于这个给药方案的临床药物毒性经验，建议在 ≥ 65 岁的患者中使用较低的初始剂量(参考用法用量)。

肝功能不全：在肝功能异常的患者体内盐酸伊立替康的清除率下降，同时相对暴露于活性代谢产物 SN-38 的时间增加。这些效应的强度与通过检测血清总胆红素和转氨酶所评估的肝功能损害程度呈正比(参照用法用量)。

肾功能不全：肾功能不全对盐酸伊立替康药代动力学的影响尚未被评估。

联合治疗时的药代动力学

在一项对 26 位实体肿瘤患者联合使用盐酸伊立替康、5－Fu 和亚叶酸(LV)的Ⅰ期临床研究中发现，联合用药时盐酸伊立替康的生理分布情况并没有本质上的改变。然而，与单用盐酸伊立替康相比，当在输注盐酸伊立替康之后输注 5-FU 和 LV 时活性代谢产物 SN-38 的 C_max和 AUC_0-24下降(分别下降 14% 和 8%)。没有关于盐酸伊立替康对于 5-FU 和 LV 生理分布影响的正式的体内或体外药物相互作用的研究。

毒理研究

盐酸伊立替康是乙酰胆碱酯酶的非竞争性抑制剂，该特性与用药后出现的胆碱能综合症相关(参考不良反应)。

致癌性、致突变性和对生育能力的损害

未进行过关于盐酸伊立替康长期致癌性的研究。然而，对鼠静脉滴注剂量为 2 mg/kg 或 25 mg/kg 的盐酸伊立替康，每周一次连续 13 周(其 AUC 是患者接受输注剂量 125 mg/m²后的 1.3 倍)然后恢复 91 周。在这种情况下，药物剂量与子宫角的子宫内膜间质息肉和子宫内膜肉瘤的发病率有明显的线性趋势。

盐酸伊立替康在体外(中国仓鼠卵巢细胞)和体内(鼠的遗传突变实验)都有致畸变的作用。在体外的 Ames 试验显示，盐酸伊立替康或 SN－38 都没有致遗传突变的作用。

观察对鼠静脉滴注盐酸伊立替康剂量达 6 mg/kg/天后，没有发现显著影响生育的不良事件。多次每日给予啮齿类动物盐酸伊立替康 20 mg/kg 后(其 AUC 与患者每周输注 125 mg/m²的相似)以及给予狗 0.4 mg/kg 的剂量后(其 AUC 相当于患者每周输注 125 mg/m²的 1/15)，发现雄性动物的生殖器官出现萎缩。

海南锦瑞制药有限公司

海南锦瑞制药有限公司