磷苯妥英钠注射用浓溶液（娴静通）

Fosphenytoin Sodium Concentrated Solution for Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2023年3月15日|修改日期：2023年3月28日

警示语

由于本药品存在严重低血压和心律失常的风险，成人静脉注射本品每分钟不应超过150mg。

在静脉注射本药品期间和之后需要进行仔细的心脏监测。

有需要时可减少给药速率或停止给药（详见【注意事项】）。

成份

本品活性成份为磷苯妥英钠

化学名称：2,4-咪唑啉二酮-5,5-二苯基-3-[(膦酰氧基)甲基]二钠盐

化学结构式：

分子式：C₁₆H₁₃N₂Na₂O₆P

分子量：406.24

辅料：磺丁基倍他环糊精钠、氨丁三醇、盐酸、氢氧化钠、注射用水

规格

2 mL：100 mg（按 C₁₅H₁₁N₂NaO₂计）；

10 mL：500 mg（按 C₁₅H₁₁N₂NaO₂计）

适应症

用于治疗患者的全身性...登录

用法用量

磷苯妥英钠转化为苯妥...登录

儿童用药

本品可用于治疗 2-17 岁的儿童的全身强直-阵挛性癫痫持续状态，以及预防和治疗神经外科手术中发生的发作。因为快速静脉注射本品会增加心血管不良反应风险，所以儿童患者的给药速率不应超过 0.4 mg/kg/min。

不良反应

常见的不良反应（发生率>10%）有：瘙痒、头痛、头晕、眩晕、恶心注射部位疼痛。

其他严重的不良反应详见【注意事项】。

禁忌

对本品或其非活性成分、苯妥英钠或其他乙内酰脲类过敏史的禁忌。

窦性心动过缓、窦房传导阻滞、二度和三度房室传导阻滞或阿斯综合征，由于注射用苯妥英钠或本品对心室自主性的影响。

既往因本品或苯妥英钠引起的急性肝毒性病史。

与地拉韦定（delavirdine）联用，可能导致失去病毒学应答，或可能产生对非核苷类反转录酶抑制剂的耐药性。

注意事项

1. 剂量错误50 ...登录

药理作用

磷苯妥英为苯妥英前药，其抗惊厥作用归因于苯妥英。苯妥英发挥治疗作用的确切机制尚不清楚，但被认为与电压依赖性阻断膜钠通道，从而导致持续高频的神经元放电减少有关。

药代动力学

磷苯妥英钠

吸收

静脉注射当通过静脉输注给药时，在输注结束时，达到最大血浆磷苯妥英浓度。

肌肉注射：肌肉注射本品时，磷苯妥英钠可被完全利用。峰值浓度出现在给药后约 30 分钟。由于从注射部位吸收磷苯妥英钠需要时间，肌注给药后的血浆磷苯妥英钠浓度低于静脉注射给药后的血浆磷苯妥英钠浓度，但比静脉注射给药后的血浆磷苯妥英浓度更持久。

分布

磷苯妥英钠与人血浆蛋白（主要是白蛋白）广泛结合（95%-99%）。血浆蛋白的饱和结合的结果，必然会降低血浆白蛋白浓度下降及血浆总磷苯妥英浓度增加。磷苯妥英钠从蛋白结合位点置换苯妥英钠。磷苯妥英钠的分布体积随着本品剂量和注射速率的增加而增加，范围从 4.3L 到 10.8L。

消除

磷苯妥英钠转化为苯妥英钠的半衰期约 5 分钟。

代谢

经过肠胃外给药，磷苯妥英钠被转化为抗惊厥药苯妥英钠。磷苯妥英钠的转化机制尚未确定，但磷酸酶可能起主要作用。磷苯妥英钠被代谢成苯妥英钠、磷酸盐和甲酸盐。每 1mmol 的磷苯妥英，可以产生 1mmol 的苯妥英钠。磷苯妥英还可以水解产生两种代谢物，磷酸盐和甲醛。甲醛随后转化成甲酸盐，通过叶酸依赖的机制代谢。虽然磷酸盐和甲醛（甲酸甲酯）具有潜在的重要生物学效应，这些效应是在推荐剂量下使用本品时就能发生。

排泄

磷苯妥英不会在尿液中排泄。

苯妥英（使用本品后的活性代谢产物）

一般来说，肌肉注射本品后可产生与口服苯妥英钠相当的系统性苯妥英浓度，因此原则上是可以互换使用。然而，静脉注射本品后的磷苯妥英的药物动力学较复杂，当用于紧急情况（例如，癫痫状态）时，可利用的苯妥英钠的转化率的差异可能是关键。因此，研究已经根据经验确定了本品的输注速率，该输注速率提供了类似于输注 50 mg/min 苯妥英钠程度的全身苯妥英钠转化速率和程度。以 100-150mgPE/min 的速率输注本品 15-20mgPE/kg 的剂量，随时间产生血浆游离苯妥英浓度，接近当以 50 mg/min 注射当量苯妥英钠（例如，肠外给予苯妥英）时达到的水平。

在静脉单次给予 400-1200mgPE 剂量的本品后，平均最大总苯妥英钠浓度与剂量成比例增加，但不随输注速率的变化而显著变化。相反，平均最大游离苯妥英钠浓度随剂量和速率的增加而增加。

吸收：

磷苯妥英在静脉输注给药后完全转化为苯妥英钠，半衰期约为 15 min。肌肉注射后，磷苯妥英也完全转化为苯妥英钠，血浆总苯妥英浓度在大约 3 小时内达到高峰。

分布：

苯妥英钠与血浆蛋白高度结合，主要是白蛋白，尽管不如磷苯妥英的结合力。在没有磷苯妥英的情况下，大约 12% 的血浆总苯妥英钠在临床相关浓度范围内没有结合。然而，磷苯妥英从血浆蛋白结合位点置换苯妥英。这增加了在磷苯妥英转化为苯妥英的过程中（输注后约 0.5-1 小时）苯妥英钠的未结合部分（高达 30% 未结合）。

消除：

使用本品后的平均总苯妥英钠半衰期值（12-28.9 小时）与肠外注射等剂量苯妥英相似后，且在较高血浆苯妥英浓度时其半衰期会趋于更大。

代谢

来源于本品的苯妥英钠在肝脏中被细胞色素 P450 酶 CYP2C9 和 CYP2C19 广泛代谢。苯妥英钠的肝脏代谢是可以饱和的。单次静脉注射本品 400-1200mgPE，总苯妥英钠的 AUC 值和未结合苯妥英 AUC 值会随剂量不成比例地增加。

排泄

本品使用后产生的苯妥英钠主要以 5-（对羟基苯基）-5 苯基乙内酰脲及葡糖醛酸的形式在尿中排泄；很少的苯妥英钠（本品剂量的 1%-5%）可以以原型的形式在尿中回收得到。

老年人：

特殊人群

对 5-98 岁患者的年龄对药代动力学的影响进行了评价。患者年龄对磷苯妥英的药代动力学无显著影响。苯妥英清除率随年龄增加而降低（70 岁以上患者比 20-30 岁患者减少 20%），因此，老年患者可能需要更低或更少的剂量。

性别/种族：

性别和种族对磷苯妥英或苯妥英钠的药代动力学无显著影响。

肾或肝损害：

据报道，在肾脏或肝脏疾病患者或低白蛋白血症患者中，游离苯妥英（本品的活性代谢产物）的比例增加。

孕妇

文献中已经报道，苯妥英钠（本品的活性代谢物）的血浆清除率在妊娠期间通常会增加，在妊娠晚期达到高峰，并在分娩数周或数月后恢复到妊娠前水平。

药物相互作用研究机理来源于本品转化的苯妥英钠在肝脏中被细胞色素 P450 酶 CYP2C9 和 CYP2C19 广泛代谢。没有已知的药物干扰磷苯妥英向苯妥英的转化。磷酸酶活性水平的改变可能影响转化，但鉴于磷酸酶在体内的丰富和广泛分布，药物不太可能影响磷苯妥英向苯妥英转化的酶的活性。

同时单次给予次于最大剂量的地西泮和磷苯妥英钠，结果显示：磷苯妥英、苯妥英和地西泮的药代动力学和蛋白结合没有改变。

药物基因组学

CYP2C9*2 和 CYP2C9*3 等位基因发生遗传变异的个体 CYP2C9 活性降低。等位基因变异的携带者，会导致中等（如*1/*3，*2/2）或慢代谢（如*2/*3，*3/*3），从而导致对苯妥英钠的清除降低（如*5，*6，*8，*11）。

CYP2C9 慢代谢表型的患病率在白种人中约为 2-3%，在亚洲人中约为 0.5-4%，在非裔美国人中约为 1%。CYP2C9 中代谢表型的患病率在白人中约为 35%，非裔美国人约为 24%，亚洲人约为 15-36%。

与正常代谢者（如*1/*1）相比，CYP2C9 底物代谢中低水平（如*1/*3，*2/*2，*3/*3）的患者可能出现苯妥英血药浓度升高。因此，与正常代谢者相比，中等或较差代谢的患者可能最终需要更低的剂量来维持类似的稳态血药浓度。对于已知携带 CYP2C9*2 或*3 功能下降等位基因的患者（中低代谢者），可以考虑从剂量范围的下限开始，监测血清浓度，将苯妥英总浓度维持在 10-20 μg/mL。如果出现与剂量相关的中枢神经系统（CNS）毒性的早期迹象，应立即检查血清浓度。

毒理研究

遗传毒性

磷苯妥英 Ames 试验、体外中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性，在体外 V79 中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验中，在代谢活化条件下染色体结构畸变增加。

生殖毒性

雄性和雌性大鼠于交配期间、雌性大鼠于整个妊娠期和哺乳期继续给予磷苯妥英 50 mg/kg 或更高剂量；未观察到对雄性生育力的影响，在雌性中在所有剂量组观察到与母体毒性相关的动情周期改变、交配延迟、妊娠时间延长和发育毒性。以 mg/m²计，试验中的低剂量约相当于最大人体负荷剂量的 40%。

妊娠大鼠、兔和小鼠于器官发生期给予苯妥英，可导致胚胎死亡、胎仔畸形和胎仔生长缓慢。大鼠、兔和小鼠分别在低至 100、75 和 12.5 mg/kg 剂量下，可见畸形（包括颅面部、心血管、神经、四肢和足趾异常）。

致癌性

磷苯妥英的潜在致癌性尚未评估。在苯妥英（磷苯妥英的活性代谢产物）致癌性试验中，小鼠连续 2 年掺食法给予苯妥英 10、25、45 mg/kg/天，在高剂量下肝细胞肿瘤发生率增加；大鼠连续 2 年掺食法给予苯妥英 25、50、100 mg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。在该两项试验中高剂量下苯妥英血浆峰浓度低于人治疗浓度。

在致癌性试验文献报道中，小鼠连续 2 年掺食法给予苯妥英达 600 ppm（约 90 mg/kg/天），除最低剂量组外雌性小鼠的肝细胞肿瘤发生率增加；大鼠连续 2 年掺食法给予苯妥英达 2400 ppm（约 120 mg/kg/天），未见大鼠肿瘤发生率增加。

上市许可持有人

西安葛蓝新通制药有限公司

生产企业

成都通德药业有限公司