盐酸特比萘芬片（亮甲片）

0.25 g（按 C₂₁H₂₅N 计）

没有关于年龄<2 岁儿童口服特比萘芬的治疗经验，因此不推荐本品用于这个年龄组的患者。

对于体重<20 kg（通常年龄<5 岁）的儿童患者，其从对照试验中获得的资料非常有限，所以药物只有在没有其它可选择的治疗方法以及潜在的治疗效益大于可能的危险的情况下才可考虑使用。

对于体重>20 kg（通常年龄 ＞ 5 岁）的儿童患者用药参见[用法用量]。

本品在临床试验中及上市期间观察到如下不良反应（详见表 1）。

按 MedDRA 系统器官分类列出来自临床试验或上市后的药物不良反应（表 1）。在每个系统器官分类中，根据发生率对不良反应进行排列，最常见的排在最前。在每个发生率组中，按严重性降序排列。此外，每个药物不良反应的发生率分类定义如下（CIOMS III）：

非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，<1/10）；不常见（ ≥ 1/1000，<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）以及非常罕见（<1/10000）。来自于自发性报告和文献病例的其他药物不良反应，发生率未知。

表 1：

对盐酸特比萘芬及本品其它成份过敏者禁用。

慢性或活动性肝病患者禁用。

特比萘芬是一种丙烯胺类抗真菌药物，可通过抑制角鲨烯环氧化酶而抑制真菌细胞膜基本成分麦角甾醇的生物合成，使真菌细胞因高浓度角鲨烯聚集介导的细胞膜通透性增加而死亡（并非因麦角甾醇缺乏而死亡）。

根据体外试验中药物浓度和真菌种类的数据，盐酸特比萘芬可能具有杀真菌活性。但其体外数据的临床意义尚不明确。

研究显示，特比萘芬在体外试验和临床感染中对以下微生物的大部分菌株有抗真菌活性：

须毛癣菌

红色毛癣菌

体外试验中，特比萘芬对以下微生物的大部分菌株具有令人满意的最小抑菌浓度，但尚未在充分的、良好对照的临床试验中考察特比萘芬治疗由这些微生物引起的临床感染的有效性和安全性。

白色念珠菌

絮状表皮癣菌

短尾帚霉菌

特比萘芬在口服后，可被良好地吸收（>70%），并且本品中特比萘芬经首过代谢后的绝对生物利用度为约 50%。口服单剂 0.25 g 特比萘芬，在 1.5 小小时后平均峰值血浆浓度可以达到 1.3 μg/mL。本品与高脂膳食同时摄入可延迟吸收，并使生物利用度增加大约 20%。

每日服用特比萘芬可在 28 日内达到约 70% 稳态。与单剂量给药相比，特比萘芬稳态峰浓度平均高 25%，血浆 AUC 增加为 2.3 倍。

特比萘芬与血浆蛋白的结合力强（99%），分布容积大于 2000L。

它迅速经真皮弥散（几分钟内），聚集于亲脂性的角质层。特比萘芬也能经皮脂腺排泄，这样在毛囊、毛发和富含皮脂的皮肤达到高浓度。也有证据表明特比萘芬在开始治疗后最初几周内即可以分布到甲板。

关于特比萘芬是否会穿透人类胎盘屏障的数据尚不充分。不到 0.2% 的服药剂量经乳汁排泄。

特比萘芬至少通过 7 种 CYP 同工酶，主要包括 CYP2C9、CYP1A2、CYP3A4、CYP2C8 及 CYP2C19，迅速和广泛地代谢为无活性代谢物。

清除

清除特比萘芬的代谢产物可经尿排泄（71%），也可通过粪便排泄（22%）。

在稳态时，计算得到的清除半衰期约为 30 小时。但是，文献中提到在长期治疗中本品呈三相消除模式，半衰期最长达 16.5 天。

特比萘芬的血浆稳态浓度与年龄无临床相关性。

对肾损伤（肌酐清除率<50 mL/min）和有肝脏疾病的患者，单剂量药代动力学研究表明，特比萘芬的清除率降低约 50%。

重复给药毒性：

大鼠和犬连续 1 年经口给予盐酸特比萘芬，剂量达 100 mg/kg/日时，未见明显毒性反应。更高剂量时表现出一定的肝、肾毒性。

遗传毒性：

体外（大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌突变、大鼠肝细胞 DNA 修复、中国仓鼠成纤维细胞的致突变性、中国仓鼠肺细胞染色体畸变和姐妹染色单体交换）和体内（中国仓鼠染色体畸变、小鼠微核试验）遗传毒性试验结果均显示，特比萘芬未见潜在的致突变或致染色体断裂作用。

生殖毒性：

在最大经口给药剂量为 300 mg/kg/天（按体表面积折算，约为人最大推荐剂量 MRHD 的 12 倍）的大鼠生殖毒性试验中，未见对生育力或其他生殖参数的特定影响。盐酸特比萘芬以 150 mg/天经阴道给药，未见妊娠兔流产或早产发生率增加，以及对胎仔参数的影响。

致癌性：

一项经口给药 28 个月的大鼠致癌性试验中，在最高剂量 69 mg/kg/天（以特比萘芬原形药物 AUC 计，相当于 MRHD 的 2 倍）下，可观察到雄性大鼠肝脏肿瘤发生率增加。尽管在上述剂量下未见剂量限制性毒性，但未进行更高剂量的试验。

在小鼠、大鼠、犬和猴中进行了广泛的体内研究，并用大鼠、猴和人肝脏细胞进行了体外研究。结果显示，肝脏内过氧化物酶体增殖是大鼠的特异性表现。但当给予稳态浓度（Css）为 MRHD 下浓度的 2-3 倍的特比萘芬时，犬和猴发生了其它反应，包括肝脏重量和 APTT 增加。未考察更高剂量时的情况。

在较高剂量下，可见猴的眼折射异常（无毒性反应剂量为 50 mg/kg），这些异常与眼组织中特比萘芬代谢物的存在有关，停药后即可消失，且无组织学改变。

幼鼠连续 8 周经口给予盐酸特比萘芬，无毒性反应剂量接近 100 mg/kg/天，仅见肝重量的轻微增加。成年犬剂量 ≥ 100 mg/kg/天[AUC 分别约为儿童的 13 倍（雄性）和 6 倍（雌性）]时，可见中枢神经系统紊乱，包括个别动物出现惊厥。成年大鼠或猴静脉注射特比萘芬，高剂量下观察到相似结果。