穆峰达（替尔泊肽注射液）

按 C₂₂₅H₃₄₈N₄₈O₆₈计 2.4 mL∶10 mg（每支多剂量注射器含 4 剂 0.6 mL：2.5 mg）；2.4 mL∶20 mg（每支多剂量注射器含 4 剂 0.6 mL：5 mg）；2.4 mL∶30 mg（每支多剂量注射器含 4 剂 0.6 mL：7.5 mg）；2.4 mL∶40 mg（每支多剂量注射器含 4 剂 0.6 mL：10 mg）

尚未确定本品在儿童患者（18 岁以下）中的安全性和疗效。

以下严重不良反应描述见下文：

由于临床试验是在不同的条件下开展的，故在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与其他药物临床试验中的不良反应率进行比较，且未必反映了实际应用中观察到的不良反应率。

表 1 中的数据来自在成人 2 型糖尿病患者中进行的 2 项安慰剂对照试验（1 项单药治疗试验[SURPASS-1]和 1 项联合基础胰岛素（伴或不伴二甲双胍）的试验[SURPASS-5]）。在这两项研究中，共有 718 名患者接受本品治疗，平均暴露持续时间为 36.6 周。患者的平均年龄为 58 岁，4% 为 75 岁或以上，54% 为男性。人群中，57% 为白人，27% 为亚裔，13% 为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，3% 为黑人或非裔美国人；其中 25% 为西班牙裔或拉美裔。基线时，患者的 2 型糖尿病平均病程为 9.1 年，平均 HbA1c 为 8.1%。根据基线眼底镜检查评估结果，研究人群中 13% 存在视网膜病变。对于基线时的 eGFR，患者中，53% 大于或等于 90 mL/min/1.73m²，39% 处于 60-90 mL/min/1.73m²，7% 处于 45-60 mL/min/1.73m²，1% 处于 30-45 mL/min/1.73m²。

在包括 2 项安慰剂对照试验（SURPASS-1 和-5），3 项本品与二甲双胍、磺脲类药物和/或 SGLT2 抑制剂联合用药试验（SURPASS-2、-3 和-4）以及 2 项在日本进行的共计 7 项对照临床试验中，在大规模的成人 2 型糖尿病患者汇总人群中评价了不良反应的发生率。在该汇总人群中，共有 5119 名成人 2 型糖尿病患者接受了本品的治疗，平均治疗时长为 48.1 周。在各治疗组中，患者的平均年龄为 58 岁，4% 为 75 岁或以上，58% 为男性。人群中，65.3% 为白人，24.1% 为亚裔，6.8% 为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，3.1% 为黑人或非裔美国人；其中 38% 为西班牙裔或拉美裔。基线时，患者的 2 型糖尿病平均病程为 9.1 年，平均 HbA1c 为 8.3%。根据基线眼底镜检查评估报告，人群中 15% 的患者存在视网膜病变。对于基线时的 eGFR，患者中，52.1% 大于或等于 90 mL/min/1.73m²，40.3% 处于 60-90 mL/min/1.73m²，6.0% 处于 45-60 mL/min/1.73m²，1.4% 处于 30-45 mL/min/1.73m²。

表 1 列出了在 2 型糖尿病人群中开展的 3 期安慰剂对照试验汇总发生的与使用本品相关的常见不良反应。与安慰剂组相比，这些不良反应在替尔泊肽组更常见，在接受本品治疗的患者中，至少有 5% 的患者发生了这些不良反应。

在 7 项成人 2 型糖尿病患者中开展的临床试验汇总人群中，常见不良反应的类型和发生率与表 1 中列出的类似。

在 2 项随机、双盲、安慰剂对照试验中入选肥胖或超重成人患者接受本品治疗最长 72 周，并包含 4 周停药随访期（见【临床试验】）。这些数据反映了 2519 名患者暴露于本品治疗。患者的平均年龄为 47 岁，37% 为男性。人群中，72% 为白人，12% 为亚洲人，8% 为黑人或非裔美国人，7% 为美洲印第安人或阿拉斯加原住民；51% 为西班牙裔或拉美裔。基线特征包括，患者的平均 BMI 为 37.4 kg/m²，29% 患者的 BMI ≥ 40 kg/m²，41% 的患者合并高血压，37% 合并血脂异常，30% 处于糖尿病前期，25% 合并 2 型糖尿病，7% 合并阻塞性睡眠呼吸暂停，4% 合并心血管疾病。

在上述两项研究中，5 mg、10 mg 和 15 mg 本品治疗组因不良反应终止治疗的比例分别为 4.8%、6.3% 和 6.7%，安慰剂组为 3.4%。大多数因不良反应而停用本品的事件发生在治疗的最初几个月，主要是因胃肠道不良反应而停用本品。

表 2 列出了在肥胖或超重的人群中开展的 3 期的安慰剂对照试验中发生的与使用本品相关的常见不良反应。至少 2% 接受本品治疗的患者发生的不良反应，在本品治疗组较安慰剂治疗组更常见。

在 2 型糖尿病人群中汇总的安慰剂对照试验，替尔泊肽组患者胃肠道不良反应的发生率高于安慰剂组（安慰剂组为 20.4%，替尔泊肽 5 mg 组为 37.1%，替尔泊肽 10 mg 组为 39.6%，替尔泊肽 15 mg 组为 43.6%）。替尔泊肽 5 mg 组（3.0%）、替尔泊肽 10 mg 组（5.4%）和替尔泊肽 15 mg 组（6.6%）因胃肠道不良反应而停药的患者多于安慰剂组（0.4%）。大部分恶心、呕吐和/或腹泻报告发生在剂量递增期间，并随时间推移而减少。

下列胃肠道不良反应在使用本品治疗时的报告发生率也高于安慰剂组患者（以下按安慰剂；5 mg；10 mg；15 mg 顺序分别列出发生率）：嗳气（0.4%，3.0%，2.5%，3.3%）、肠胃气胀（0%，1.3%，2.5%，2.9%）、胃食管反流病（0.4%，1.7%，2.5%，1.7%），腹胀（0.4%，0.4%，2.9%，0.8%）。

在成人肥胖或超重患者中开展的临床试验中，接受本品治疗的患者发生胃肠道不良反应的频率高于接受安慰剂的患者（5 mg：56%，10 mg：56%，15 mg：56%，安慰剂组为 30%）。接受本品 5 mg（1.9%）、本品 10 mg（3.3%）和本品 15 mg（4.3%）的患者因胃肠道不良反应终止治疗的比例高于接受安慰剂（0.5%）。大部分恶心、呕吐和/或腹泻事件发生在剂量递增期间，并随时间推移而减少。

表 3 总结了安慰剂对照试验中低血糖事件的发生率。

当本品与磺脲类药物联合使用时，低血糖发生会更频繁。在一项治疗长达 104 周的临床试验中，与磺脲类药物联合给药时，接受替尔泊肽 5 mg、10 mg 和 15 mg 治疗的患者分别有 13.8%、9.9% 和 12.8% 出现低血糖（血糖水平<3.0 mmol/L），0.5%、0% 和 0.6% 出现重度低血糖。

在一项针对患有 2 型糖尿病且 BMI ≥ 27 kg/m²的患者的试验中，本品治疗组有 4.2% 的患者报告了低血糖（血糖水平<3.0 mmol/L），而安慰剂治疗组的患者中这一比例为 1.3%。

在一项非 2 型糖尿病的肥胖/超重成人中进行的替尔泊肽试验中，未系统采集低血糖事件，但有 0.3% 的本品治疗的患者和 0 例安慰剂治疗的患者报告血糖水平<3.0 mmol/L。

在针对肥胖或超重患者开展的临床试验中，使用本品的患者中低血压的发生率（1.6%）高于使用安慰剂的患者（0.1%）。与未接受降压治疗的患者（1.2%）相比，在联合降压治疗的患者（2.2%）中低血压更常见。低血压也与胃肠道不良事件和脱水相关。

在 2 型糖尿病患者中开展的汇总的安慰剂对照试验中，使用替尔泊肽治疗的患者心率平均每分钟增加 2 到 4 次，而安慰剂治疗的患者心率平均每分钟增加 1 次。在接受安慰剂、5 mg、10 mg 和 15 mg 替尔泊肽治疗的受试者中，窦性心动过速发作伴基线心率增加大于或等于每分钟 15 次的患者比例分别为 4.3%、4.6%、5.9% 和 10%。在中国患者为主的 SURPASS-AP-Combo 研究中，使用甘精胰岛素、5 mg、10 mg 和 15 mg 的替尔泊肽治疗的患者分别有 4.5%、3.9%、10.1% 和 11.4% 发生上述事件。心率增加的临床相关性尚不确定。

在肥胖或超重患者中开展的临床试验中，本品治疗导致心率平均增加 1 至 3 次/分钟，而安慰剂治疗组患者心率未增加。

在安慰剂对照临床试验汇总人群中，替尔泊肽 5 mg、10 mg 和 15 mg 组各有 0.4% 的患者报告感觉紊乱。安慰剂组患者未报告此类事件。

在汇总的 SURMOUNT-1 和 SURMOUNT-2 研究中，接受替尔泊肽（5 mg 0.2%，10 mg 0.2%，15 mg 0.4%）治疗的患者报告感觉紊乱的发生率高于安慰剂组（0.1%）。

在安慰剂对照临床试验汇总人群中，0.1% 本品治疗的患者和 0% 安慰剂治疗的患者报告了味觉倒错。

在汇总的 SURMOUNT-1 和 SURMOUNT-2 研究中，0.4% 的替尔泊肽治疗患者报告了味觉倒错，安慰剂治疗患者未报告味觉倒错。

在汇总的 SURMOUNT-1 和 SURMOUNT-2 研究中，1% 的替尔泊肽治疗患者报告了口干，0.1% 的安慰剂治疗患者报告口干。

在 2 型糖尿病患者中开展的汇总的安慰剂对照试验中，有替尔泊肽超敏反应的报告，有些情况下为重度（如荨麻疹和湿疹）。使用本品的患者中有 3.2% 出现超敏反应，而使用安慰剂的患者中有 1.7% 出现超敏反应。

在 7 项成人 2 型糖尿病患者中开展的汇总的临床试验中，106/2570（4.1%）接受本品治疗且具有抗替尔泊肽抗体的患者出现了超敏反应，同时 73/2455（3.0%）接受本品治疗但没有抗替尔泊肽抗体的患者也报告了超敏反应（见【药理毒理】）。

已有上市后使用本品引起严重超敏反应（例如速发严重过敏反应、血管性水肿）的病例报告。

在肥胖或超重患者中开展的临床试验中，2.1% 接受本品治疗的患者和 0.4% 接受安慰剂治疗的患者发生了速发型超敏反应（给药后一天内），3.5% 接受本品治疗的患者和 2.7% 接受安慰剂治疗的患者发生了非速发型超敏反应。在本品治疗的患者中，与未产生抗替尔泊肽抗体的患者（3%）相比，产生抗替尔泊肽抗体的患者（6.2%）超敏反应的发生率更高（【药理毒理】）。试验中大多数超敏反应为皮肤反应（例如皮疹、瘙痒）。

疲乏：疲劳、虚弱、不适和倦怠。

在 2 型糖尿病患者中开展的安慰剂对照试验中，接受本品治疗的患者中，3.2% 报告了注射部位各种反应；而接受安慰剂治疗的患者中，0.4% 报告了注射部位各种反应。

在 7 项 2 型糖尿病患者中开展的汇总的临床试验中，119/2570（4.6%）接受本品治疗且有抗替尔泊肽抗体的患者出现了注射部位各种反应，同时 18/2455（0.7%）接受本品治疗但没有抗替尔泊肽抗体的患者也报告了注射部位各种反应（见【药理毒理】）。

在肥胖或超重患者中开展的临床试验中，与未产生抗替尔泊肽抗体的患者（1%）相比，产生抗替尔泊肽抗体的患者（11.3%）更常发生注射部位反应。

接受替尔泊肽治疗的肥胖或超重患者的毛发脱落不良反应与体重减轻相关。在本品针对肥胖或超重患者开展的临床试验中，替尔泊肽（7.1% 女性 vs 0.5% 男性）和安慰剂（1.3% 女性 vs 0% 男性）治疗组女性患者报告毛发脱落的发生率高于男性患者。无接受替尔泊肽治疗的肥胖或超重患者因毛发脱落而终止研究治疗，1 例安慰剂治疗的肥胖或超重患者因毛发脱落而终止研究治疗。

在肥胖或超重患者中开展的临床试验中，0.5% 的本品治疗患者和 0.2% 的安慰剂治疗患者报告了急性肾损伤。

在 2 型糖尿病患者中开展的汇总的安慰剂对照试验中，接受本品治疗的患者中有 0.6% 报告了急性胆囊疾病（胆石症、胆绞痛和胆囊切除术），而安慰剂治疗组患者的这一比例为 0%。

在肥胖或超重患者的临床试验中，1.1% 接受本品治疗的患者和 1% 安慰剂治疗的患者报告了胆石症，0.7% 本品治疗的患者和 0.2% 安慰剂治疗的患者报告了胆囊炎，0.2% 本品治疗的患者和 0 例安慰剂治疗的患者报告了胆囊切除术。

淀粉酶和脂肪酶水平升高

在 2 型糖尿病患者中开展的汇总的安慰剂对照试验中，使用替尔泊肽治疗后，血清胰淀粉酶水平自基线平均升高 33% 至 38%，血清脂肪酶浓度自基线平均升高 31% 至 42%。安慰剂治疗组患者的胰淀粉酶水平较基线平均升高 4%，脂肪酶水平无变化。由于没有胰腺炎的其他体征和症状，接受本品治疗的患者脂肪酶或淀粉酶水平升高的临床意义尚不明确。

在肥胖或超重患者的临床试验中，使用本品治疗导致血清胰淀粉酶浓度相对于基线平均升高 20% 至 25%，血清脂肪酶浓度相对于基线平均升高 28% 至 35%。安慰剂治疗组患者的胰淀粉酶和血清脂肪酶分别相对于基线平均升高 2.1% 和 5.8%。在没有其他胰腺炎体征和症状的情况下，本品治疗后淀粉酶或脂肪酶升高的临床意义尚不清楚。

血降钙素升高：偶见（ ≥ 0.1% 且<1%）见【注意事项】。

阻塞性睡眠呼吸暂停患者的不良反应

在两项随机、双盲、安慰剂对照试验（OSA 研究 1 和研究 2）中评价了替尔泊肽，这 2 项试验共入选 467 名患有中度至重度 OSA 伴肥胖的成人患者（见【临床研究】）。OSA 研究 1 入组了 234 名不能或不愿使用气道正压通气（PAP）疗法的患者，OSA 研究 2 入组了 235 名接受 PAP 疗法的患者。替尔泊肽 10 mg 或 15 mg 每周一次皮下给药时观察到的不良反应与汇总的两项使用本品减轻体重的安慰剂对照临床试验（SURMOUNT-1 和 SURMOUNT-2）中报告的不良反应相似。

在 2 型糖尿病患者的 3 期临床研究中，共评估了 5025 名接受替尔泊肽治疗的患者的抗药抗体（ADAs）。其中，有 51.1% 的患者在治疗期内产生了治疗期间 ADAs（TE ADAs）。在评估的患者中，38.3% 的患者出现了持续性的 TE ADAs（ADAs 持续存在至少 16 周或更长时间）。

在接受替尔泊肽治疗的 2 型糖尿病患者中，有 1.9% 和 2.1% 分别产生了针对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的中和抗体，同时有 0.9% 和 0.4% 的患者分别产生了针对天然 GIP 和 GLP-1 的中和抗体。

在持续 52 周或更长时间的临床研究中，对超重、肥胖或有 OSA 且肥胖的成年患者的替尔泊肽抗药抗体（ADA）发生率进行了评估。在体重管理临床研究中，64.5%（1591/2467）接受替尔泊肽治疗的患者检测到抗替尔泊肽抗体；在 OSA 临床研究中，60.6%（137/226）接受替尔泊肽治疗的患者检测到抗替尔泊肽抗体，见【临床试验】。

在体重管理临床研究中，在接受替尔泊肽治疗后产生 ADA 的患者中，分别有 40% 和 16.5% 的患者产生了与天然 GIP 和天然 GLP-1 具有交叉反应性的抗体。在 OSA 临床研究中，在接受替尔泊肽治疗后产生 ADA 的患者中，分别有 37.2% 和 19.5% 的患者产生了与天然 GIP 或天然 GLP-1 具有交叉反应的抗体。

在体重管理临床研究中，分别有 2.8%、2.7% 和 0.8%、0.1% 接受替尔泊肽治疗的患者检测到针对 GIP 受体或 GLP-1 受体的替尔泊肽活性的中和抗体以及针对天然 GIP 或 GLP-1 的中和抗体。在 OSA 临床研究中，没有接受替尔泊肽治疗的患者产生针对 GIP 受体或 GLP-1 受体的替尔泊肽活性的中和抗体，也没有患者产生针对天然 GIP 或 GLP-1 的中和抗体。

尚未发现抗替尔泊肽抗体对本品的药代动力学或疗效有临床显著影响。接受替尔泊肽治疗后，与未产生这些抗体的患者相比，产生抗替尔泊肽抗体的患者出现超敏反应或注射部位反应的更多。

替尔泊肽批准后使用期间报告了以下不良反应。由于这些反应是基于一个规模不确定的人群自愿报告的，因此并不能可靠地估计它们的发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

超敏反应：速发严重过敏反应，血管性水肿：罕见（ ≥ 0.01% 且<0.1%）

胃肠道：肠梗阻

肺部：接受 GLP-1 受体激动剂治疗的患者在接受全身麻醉或深度镇静时曾发生过肺误吸。

以下患者禁用本品：

替尔泊肽是 GIP 受体和 GLP-1 受体激动剂，为经修饰的含 39 个氨基酸的多肽，其 C20 脂肪二酸基团修饰可结合白蛋白并延长半衰期。替尔泊肽可选择性结合并激活 GIP 受体和 GLP-1 受体，该受体为天然 GIP 和 GLP-1 的靶点。

替尔泊肽以葡萄糖依赖性方式增强第一时相和第二时相的胰岛素分泌，并降低胰高血糖素水平。

GLP-1 是食欲和热量摄入的一种生理调节因子。非临床研究提示，增加 GIP 可能进一步有助于调节食物摄入。

GIP 受体和 GLP-1 受体均表达于大脑中与食欲调节有关的区域。动物研究表明，替尔泊肽可分布至这些大脑区域并激活调控食欲和食物摄入的神经元。

药效学

血糖控制

替尔泊肽可降低 2 型糖尿病患者的空腹和餐后血糖水平、减少食物摄入并降低体重。

第一时相和第二时相胰岛素分泌

替尔泊肽可增强第一时相和第二时相的胰岛素分泌（图 1）。

治疗 28 周后，高胰岛素正葡萄糖钳夹结果提示，替尔泊肽增强了全身胰岛素敏感性。

胰高血糖素分泌

治疗 28 周后，替尔泊肽降低了空腹和餐后胰高血糖素浓度。替尔泊肽 15 mg 可使空腹胰高血糖素浓度降低 28%，混合餐后胰高血糖素 AUC 降低 43%，而安慰剂无变化。

胃排空

替尔泊肽可延缓胃排空，该作用在首次给药后最为明显，且会随时间推移而减弱。替尔泊肽可延缓餐后葡萄糖吸收，降低餐后血糖。

长期体重管理

替尔泊肽可降低体重，且脂肪量下降幅度大于瘦体重下降幅度。替尔泊肽可降低能量摄入，该效应可能是通过影响食欲所介导的。

健康受试者和 2 型糖尿病患者之间，替尔泊肽的药代动力学特征类似。健康受试者和肥胖或超重患者之间，替尔泊肽的药代动力学特征类似。每周一次，给药 4 周后达到稳态血药浓度。暴露量增加与剂量增加成正比。

吸收：皮下给药后，替尔泊肽达到最大血浆浓度的中位时间（范围）为 24 小时（8-72 小时）。皮下注射给药后，替尔泊肽的平均绝对生物利用度为 80%。在腹部、大腿或上臂皮下给予替尔泊肽达到的暴露量类似。

分布：在 2 型糖尿病患者中皮下给药后，替尔泊肽的平均表观稳态分布容积约为 10.3L。在肥胖或超重患者和 OSA 伴肥胖患者中皮下给药后，替尔泊肽的平均[变异系数（CV）%]表观稳态分布容积约为 9.7L（29%）和 11.8（37%）。替尔泊肽与血浆白蛋白高度结合（99%）。

代谢：替尔泊肽通过肽主链的溶蛋白性裂解、C20 脂肪酸基团的β-氧化和酰胺水解进行代谢。

消除：在 2 型糖尿病患者中替尔泊肽的表观人群平均清除率为 0.061L/h，在肥胖或超重患者和 OSA 伴肥胖患者中替尔泊肽的表观人群平均清除率为 0.06L/h（CV%-20%），消除半衰期约为 5 至 6 天，从而可以每周给药一次。替尔泊肽通过代谢消除。替尔泊肽代谢物的主要排泄途径为尿液和粪便排泄。在尿液或粪便中未检测到替尔泊肽原型药物。

特殊人群：内在因素，如年龄、性别、人种、族裔或体重对替尔泊肽的 PK 特征不存在有临床意义的影响。

肾功能损害患者：肾功能损害不影响替尔泊肽的药代动力学特征。与肾功能正常的受试者相比，在肾功能损害程度（轻度、中度、重度、终末期肾病）不同的患者中，评价了 5 mg 单次给药后替尔泊肽的药代动力学特征，未观察到临床相关差异。

肝功能损害患者：肝功能损害不影响替尔泊肽的药代动力学特征。与肝功能正常的受试者相比，在不同程度肝损害（轻度、中度、重度）患者中，评价了 5 mg 单次给药后替尔泊肽的药代动力学，未观察到临床相关差异。

中国 2 型糖尿病患者：替尔泊肽在中国患者中的药代动力学表现与在国外人群中观察到的结果基本一致。在接受每周一次皮下注射替尔泊肽的中国 2 型糖尿病患者中评估了替尔泊肽的药代动力学。起始给药剂量为 2.5 mg 每周一次，随后每 4 周剂量增加 2.5 mg，直至 10 mg（队列 1）或 15 mg（队列 2）。以 5 mg、10 mg 或 15 mg 每周一次剂量给药 4 次后评估药代动力学（表 4）。

在中国开展的多中心、随机、开放标签、平行组的 III 期临床研究中，入组 40 周受试者（N = 572）替尔泊肽的血浆暴露也与在国外人群中观察到的结果基本一致。

体外研究表明，替尔泊肽抑制或诱导 CYP 酶或抑制药物转运体的能力很弱。本品可延缓胃排空，因而影响伴随口服药物的吸收（见【药物相互作用】）。

替尔泊肽 5 mg 单剂量首次给药对胃排空的影响最大，后续给药的影响逐渐减小。

2 型糖尿病患者首次使用替尔泊肽 5 mg 后，对乙酰氨基酚药物峰浓度（C_max）降低了 50%，中位血浆药物峰浓度（t_max）推迟 1 小时。在 4 周联合用药后，对乙酰氨基酚的 C_max和 t_max没有受到替尔泊肽的显著影响。对乙酰氨基酚总暴露量（AUC_0-24hr）也未受影响。

肥胖或超重患者首次使用替尔泊肽 5 mg 后，对乙酰氨基酚药物峰浓度（C_max）降低了 55%，t_max推迟 1 小时。在与替尔泊肽 15 mg 联合用药 6 周后，对乙酰氨基酚的 C_max和 t_max未见具有意义的影响。对乙酰氨基酚总暴露量（AUC_0-24hr）也未受影响。

单剂量替尔泊肽 5 mg 与口服复方避孕药（0.035 mg 炔雌醇和 0.25 mg 诺孕酯）同时给药后，炔雌醇、诺孕酯和诺孕曲明的平均 C_max分别降低了 59%、66% 和 55%，平均 AUC 分别降低了 20%、21% 和 23%。同时观察到 t_max延迟 2.5 至 4.5 小时。

未进行该项实验。

在一项为期 40 周的活性对照开放标签的研究中（替尔泊肽剂量分配双盲），1879 例患者被随机分配接受替尔泊肽 5 mg、10 mg 或 15 mg 每周一次，或司美格鲁肽 1 mg 每周一次治疗，均与二甲双胍联合治疗。基线时，患者的糖尿病平均病程为 9 年。

在一项为期 40 周的活性药物对照开放标签的研究中，917 名患者被随机分配接受替尔泊肽 5 mg、10 mg 或 15 mg 每周一次或甘精胰岛素治疗，均与二甲双胍伴或不伴磺脲类药物联合治疗。47.5% 的患者在基线时使用磺脲类药物。接受甘精胰岛素治疗的患者起始剂量为 6U/日，使用目标空腹血糖<5.6 mmol/L 的算法进行剂量调整。基线时，患者的糖尿病平均病程为 8 年。

在一项为期 52 周的活性药物对照开放标签的研究中，1444 名患者被随机分配接受替尔泊肽 5 mg、10 mg 或 15 mg 每周一次或德谷胰岛素治疗，均联合二甲双胍伴或不伴钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）治疗。32% 的患者在基线时使用 SGLT2i。基线时，患者的糖尿病平均病程为 8 年，平均 BMI 为 34 kg/m²，平均年龄为 57 岁，56% 为男性。

接受德谷胰岛素治疗的患者起始剂量为 10U/天，使用目标空腹血糖<5 mmol/L 的算法进行剂量调整。第 52 周时德谷胰岛素的平均剂量为 49U/天。

在一项长达 104 周的活性药物对照开放标签的研究中（主要终点在 52 周），2002 名伴有心血管风险增加的 2 型糖尿病患者在二甲双胍（95%）和/或磺脲类（54%）和/或 SGLT-2i（25%）背景治疗下随机接受替尔泊肽 5 mg、10 mg 或 15 mg 每周一次或甘精胰岛素每日一次治疗。基线时，患者的糖尿病平均病程为 12 年，平均 BMI 为 33 kg/m²，平均年龄为 64 岁，63% 为男性。接受甘精胰岛素治疗患者的起始剂量为 10U/天，使用目标空腹血糖<5.6 mmol/L 的算法进行剂量调整。第 52 周时甘精胰岛素的平均剂量为 44U/天。

在一项为期 40 周的双盲安慰剂对照研究中，475 名使用甘精胰岛素伴或不伴二甲双胍治疗血糖控制不佳的患者被随机分配至替尔泊肽 5 mg、10 mg 或 15 mg 每周一次或安慰剂治疗。使用目标空腹血糖<5.6 mmol/L 的算法对甘精胰岛素进行剂量调整。基线时，患者的糖尿病平均病程为 13 年，平均 BMI 为 33 kg/m²，平均年龄为 61 岁，56% 为男性，甘精胰岛素的总体估计中位剂量为 34U/天。替尔泊肽 5 mg、10 mg、15 mg 和安慰剂组第 40 周时的甘精胰岛素中位剂量分别为 38、36、29 和 59U/天。

在一项为期 40 周的双盲安慰剂对照研究中，257 名使用甘精胰岛素联合或不联合二甲双胍（伴或不伴 SGLT-2i）治疗血糖控制不佳的患者被随机分配至替尔泊肽 5 mg、10 mg 或 15 mg 每周一次或安慰剂治疗。使用目标空腹血糖 ≤ 5.6 mmol/L 的算法进行剂量调整。基线时，患者的糖尿病平均病程为 12 年，平均 BMI 为 27 kg/m²，平均年龄为 57 岁，61% 为男性。基线时甘精胰岛素的总体估计中位剂量为 20U/天。替尔泊肽 5 mg、10 mg、15 mg 和安慰剂组第 40 周时的甘精胰岛素中位剂量分别为 26、22、22 和 38U/天。

在一项为期 72 周的双盲、安慰剂对照研究中，2539 名 BMI ≥ 30 kg/m²或至少伴有一种体重相关合并症（如经治或未经治的血脂异常、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病）且 BMI ≥ 27 kg/m²至<30 kg/m²的成人非 2 型糖尿病患者被随机分配接受每周一次替尔泊肽 5 mg、10 mg 或 15 mg 或安慰剂治疗。接受替尔泊肽治疗的患者从 2.5 mg 剂量起始治疗 4 周。此后，以每 4 周 2.5 mg 的幅度增加剂量，直至达到分配剂量。基线时，患者的平均年龄为 45 岁，67.5% 为女性，平均体重为 104.8 kg，平均 BMI 为 38.0 kg/m²。

在 SURMOUNT-1 研究中，汇总的替尔泊肽 5 mg、10 mg 和 15 mg 组的收缩压（-8.1 mmHg vs. -1.3 mmHg）、甘油三酯（-27.6% vs. -6.3%）、非高密度脂蛋白胆固醇（-11.3% vs. -1.8%）、高密度脂蛋白胆固醇（7.9% vs. 0.3%）和空腹胰岛素（-46.9% vs. -9.7%）与安慰剂组相比均显著改善。

使用双能 X 射线吸收测定法（DEXA）在一项 SURMOUNT-1 子研究中评估了身体成分的变化。DEXA 评估结果显示，与安慰剂相比，替尔泊肽治疗 72 周后，脂肪量的降幅比瘦体重的降幅更大，从而使身体成分有所改善。此外，总脂肪量的减少与内脏脂肪的减少有关。这些结果表明，体重减轻主要归因于脂肪组织（包括内脏脂肪）的减少。

在一项为期 72 周的双盲、安慰剂对照研究中，938 名 BMI ≥ 27 kg/m²的成人 2 型糖尿病患者被随机分配接受每周一次替尔泊肽 10 mg、替尔泊肽 15 mg 或安慰剂治疗。接受替尔泊肽治疗的患者从 2.5 mg 剂量起始治疗 4 周。此后，以每 4 周 2.5 mg 的幅度增加剂量，直至达到分配剂量。基线时，患者的平均年龄为 54 岁，50.7% 为女性，平均体重为 100.7 kg，平均 BMI 为 36.1 kg/m²。

在 SURMOUNT-2 研究中，汇总的替尔泊肽 10 mg 和 15 mg 组的收缩压（-7.2 mmHg vs. -1.0 mmHg）、甘油三酯（-28.6% vs. -5.8%）、非高密度脂蛋白胆固醇（-6.6% vs. 2.3%）、高密度脂蛋白胆固醇（8.2% vs. 1.1%）与安慰剂组相比均显著改善。

在一项为期 52 周的双盲、安慰剂对照研究中，210 名肥胖（BMI ≥ 28 kg/m²）或合并至少一种体重相关合并症（如经治或未经治的血脂异常、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病）的超重（BMI ≥ 24 kg/m²）的非 2 型糖尿病中国患者被随机分配接受每周一次替尔泊肽 10 mg、替尔泊肽 15 mg 或安慰剂治疗。接受替尔泊肽治疗的患者从 2.5 mg 剂量起始治疗 4 周。此后，以每 4 周 2.5 mg 的幅度增加剂量，直至达到分配剂量。基线时，患者的平均年龄为 36 岁，49.0% 为女性，平均体重为 91.8 kg，平均 BMI 为 32.3 kg/m²。

在 SURMOUNT-CN 研究中，汇总的替尔泊肽 10 mg 和 15 mg 组的收缩压（-9.6 mmHg vs. -3.5 mmHg）、甘油三酯（-36.8% vs. -3.1%）、非高密度脂蛋白胆固醇（-13.4% vs. -1.7%）、高密度脂蛋白胆固醇（10.6% vs. 2.5%）和空腹胰岛素（-45.0% vs. -1.5%）与安慰剂组相比均显著改善。

通过对发生至少 1 例裁定证实的主要心血管不良事件（MACE）的患者进行荟萃分析，评估心血管（CV）风险。MACE-4 的复合终点包括 CV 死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛住院治疗。

在一项 2 期和 3 期研究的主要荟萃分析中，共 116 名患者（替尔泊肽：60[n = 4410]；所有对照药物：56[n = 2169]）发生了至少 1 例裁定证实的 MACE-4：结果显示，与汇总的对照药物相比，替尔泊肽与 CV 事件风险增加无关（HR：0.81；CI：0.52 至 1.26）。

此外，SURMOUNT-1 研究也进行了相关分析。共有 14 名肥胖或超重患者（替尔泊肽：9[n = 1896]；安慰剂：5[n = 643]）发生了至少 1 例裁定证实的 MACE：安慰剂组和替尔泊肽 5 mg 组及替尔泊肽 10 mg 组的事件发生率相似。替尔泊肽 15 mg 组无事件发生。

血压

在 SURPASS-AP-Combo 研究中，替尔泊肽治疗使 2 型糖尿病患者的收缩压和舒张压分别平均降低 6.7-7.3 mmHg 和 3.4-4.0 mmHg。甘精胰岛素治疗使 2 型糖尿病患者的收缩压平均降低 1.1 mmHg，舒张压平均降低 0.9 mmHg。

在 SURMOUNT-CN 研究中，替尔泊肽治疗使肥胖或超重患者收缩压和舒张压分别平均降低 7.4-10.3 mmHg 和 4.7-6.6 mmHg。安慰剂治疗使肥胖或超重患者的收缩压平均降低 3.2 mmHg，舒张压平均降低 1.4 mmHg。

心率

在 SURPASS-AP-Combo 研究中，替尔泊肽治疗使 2 型糖尿病患者心率平均增加 2.2-4.8 次/分钟。甘精胰岛素治疗 2 型糖尿病患者的心率平均增加 0.7 次/分钟。

在 SURMOUNT-CN 研究中，替尔泊肽治疗使肥胖或超重患者心率平均增加 2.9-4.1 次/分钟。安慰剂治疗肥胖或超重患者的心率下降 0.6 次/分钟。

QTc 间期

在高达 15 mg 的剂量下，替尔泊肽不会延长 QTc 间期。

其他信息

空腹血清葡萄糖

在 SURPASS-AP-Combo 研究中，替尔泊肽治疗使空腹血清葡萄糖相对于基线显著降低（自基线至主要终点的变化为-3.25 mmol/L 至-3.68 mmol/L），且优于甘精胰岛素治疗（自基线降低 2.57 mmol/L）。替尔泊肽治疗 4 周即可观察到空腹血清葡萄糖显著降低。

餐后血糖

在 SURPASS-AP-Combo 研究中，替尔泊肽治疗使平均餐后 2 小时血糖（一天中 3 次主餐的平均值）相对于基线显著降低（自基线至主要终点的变化为 4.99 mmol/L 至-5.54 mmol/L），且优于甘精胰岛素治疗（自基线降低 2.58 mmol/L）。

患者体验

在 SURPASS-AP-Combo 和 SURPASS-2 研究中评估了患者报告结局（PRO）。结果显示，替尔泊肽在绝大多数生活质量评估量表中的测量评分相对于基线都有改善。与注射用司美格鲁肽 1.0 mg 相比，替尔泊肽 5 mg、10 mg 和 15 mg 显著改善了身体功能。与甘精胰岛素相比，替尔泊肽 5 mg、10 mg、15 mg 显著改善了总体治疗满意度。

在 SURMOUNT-1 和 SURMOUNT-CN 研究中，使用 36 条目健康调查简表（1 周回忆版本）评估了患者报告的健康相关生活质量。接受替尔泊肽治疗的肥胖或超重的非 2 型糖尿病患者的健康相关生活质量（包括身体功能）有所改善，且改善程度大于接受安慰剂治疗的患者。

胰酶

在 SURPASS-AP-Combo 研究中，替尔泊肽治疗导致 2 型糖尿病患者胰淀粉酶相对于基线平均升高 31.4%-39.4%，脂肪酶相对于基线平均升高 24.7%-38.5%。甘精胰岛素治疗 2 型糖尿病患者的淀粉酶相对于基线升高 1.1%，脂肪酶相对基线降低 11.1%。替尔泊肽治疗 2 型糖尿病患者未报告急性胰腺炎。

在 SURMOUNT-CN 研究中，替尔泊肽治疗导致肥胖或超重患者胰淀粉酶相对于基线平均升高 18.2%-26.5%，脂肪酶相对于基线平均升高 23.8%-33.1%。安慰剂治疗肥胖或超重患者的胰淀粉酶相对于基线平均升高 5.6%，脂肪酶相对于基线平均升高 3.3%。替尔泊肽治疗肥胖或超重患者未报告急性胰腺炎。

未见其他急性胰腺炎症状和体征时，单纯的胰酶升高不能预测急性胰腺炎。

甘油三酯

在 SURPASS-AP-Combo 研究中，替尔泊肽 5 mg、10 mg 和 15 mg 分别使 2 型糖尿病患者血清甘油三酯降低了 25.8%、28.1% 和 29.8%，而甘精胰岛素降低 6.8%。

在 SURPASS-2 研究中，替尔泊肽 5 mg、10 mg 和 15 mg 使 2 型糖尿病患者血清甘油三酯水平分别降低 19.0%、24.1% 和 24.8%，而司美格鲁肽 1 mg 降低了 11.5%。

在 SURMOUNT-1 研究中，替尔泊肽 5 mg、10 mg 和 15 mg 分别使肥胖或超重患者血清甘油三酯水平降低了 24%、27% 和 31%，而安慰剂降低了 6%。

达到 HbA1c<5.7% 且不存在具有临床意义低血糖的患者比例

在 SURPASS-AP-Combo 和 SURPASS-2 研究中，在替尔泊肽治疗的主要终点访视时达到了正常血糖 HbA1c<5.7% 的患者中，有 96.1% 和 99.4% 未发生具有临床意义的低血糖。

临床研究概述

在一项主方案临床试验（NCT05412004）中，在肥胖（BMI ≥ 30 kg/m²）患者中评价了替尔泊肽对中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）（呼吸暂停低通气指数[AHI] ≥ 15）的有效性，该主方案临床试验包括 2 项持续 52 周的随机、双盲、安慰剂对照试验（研究 1 和研究 2）。两项试验共入组了 469 名成人患者。

在研究 1 和研究 2 中，患者以 1：1 的比例接受随机分组并接受替尔泊肽或安慰剂治疗，持续 52 周。替尔泊肽剂量在长达 20 周的时间内递增至 10 mg 或 15 mg，皮下给药，每周一次的最大耐受剂量（MTD）（见【用法用量】）。2 型糖尿病患者从研究中排除，在整个研究期间，所有患者均接受低热量饮食指导并进行了增加体力活动的咨询。

OSA 研究 1 入组 234 例患有中至重度阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖且不能或不愿使用气道正压通气（PAP）疗法的成人患者。患者平均年龄为 48 岁（范围在 20-76 岁），67% 为男性，66% 为白种人，20% 为亚洲人（其中中国人 15.8%），8% 为美洲印第安人/阿拉斯加土著人，6% 为黑种人或非裔美国人。

OSA 研究 2 入组 235 例接受 PAP 疗法的患有中至重度阻塞性睡眠呼吸暂停且肥胖的成人患者。患者平均年龄为 52 岁（范围在 26-79 岁），72% 为男性，73% 为白种人，14% 为亚洲人（其中中国人 6.8%），8% 为美洲印第安人/阿拉斯加土著人，5% 为黑种人或非裔美国人。

结果

OSA 研究 1 和 OSA 研究 2 的主要终点是第 52 周时呼吸暂停低通气指数（AHI）较基线的变化。OSA 研究 1 中为不能或不愿使用 PAP 疗法的患者，OSA 研究 2 中为接受 PAP 疗法的患者，指导这些患者在评估主要终点前暂停 PAP 疗法 7 天。替尔泊肽治疗 OSA 的临床研究未评价既往依从 PAP 治疗的患者停用 PAP 的时机或适当性。

在 OSA 研究 1 和 OSA 研究 2 中，与安慰剂相比，52 周替尔泊肽治疗导致 AHI 降低，具有统计学显著性，与安慰剂相比，接受替尔泊肽治疗的患者达到缓解或轻度无症状性 OSA 的比例更高。表 11 列出了 OSA 研究 1 和 OSA 研究 2 的有效性结果。无论年龄、性别、种族、基线 BMI 或基线 OSA 严重程度如何，替尔泊肽给药后均观察到 AHI 降低。在 OSA 研究 1 和 OSA 研究 2 中，与安慰剂相比，接受替尔泊肽治疗的患者达到的收缩压和高敏 C 反应蛋白水平的降低幅度更大。

替尔泊肽大鼠骨髓微核试验结果为阴性。

在生育力和早期胚胎发育研究中，雄性和雌性大鼠每周两次皮下给药 0.5 mg/kg、1.5 mg/kg 或 3 mg/kg（以 AUC 计，分别为 MRHD 15 mg 每周一次的 0.3 倍、1 倍、2 倍和 0.3 倍、0.9 倍、2 倍）。未见替尔泊肽对精子形态、交配情况、生育力和受孕的影响。在雌性大鼠中，所有剂量组均观察到发情间期延长和黄体平均数减少的雌性数量增加，导致着床部位和活胎的平均数量减少。这些作用被认为继发于替尔泊肽对摄食量和体重的药理学作用。

妊娠大鼠于器官发生期每周两次皮下给予替尔泊肽 0.02 mg/kg、0.1 mg/kg 和 0.5 mg/kg（以 AUC 计，分别为 MRHD 15 mg 每周一次的 0.03 倍、0.07 倍和 0.5 倍），在 0.5 mg/kg 剂量水平下，胎仔外观、内脏和骨骼畸形的发生率增加，内脏和骨骼发育异常的发生率增加，体重下降，同时可见药理作用导致的母体体重和摄食量下降。妊娠兔于器官发生期每周一次皮下给予替尔泊肽 0.01 mg/kg、0.03 mg/kg 或 0.1 mg/kg 剂量（分别为 MRHD 的 0.01 倍、0.06 倍和 0.2 倍），所有剂量组均可见药理作用介导的胃肠道反应，导致部分母体死亡或流产。0.1 mg/kg 剂量可见胎仔体重下降与母体摄食量和体重下降相关。

在一项大鼠围产期研究中，从着床至哺乳每周两次皮下注射替尔泊肽 0.02 mg/kg、0.10 mg/kg 或 0.25 mg/kg，0.25 mg/kg 给药组 F0 代母鼠的 F1 代幼仔，从出生后 7 天至出生后第 126 天（雄性）和从出生后 7 天至出生后第 56 天（雌性）的平均体重较对照组显著降低。

在为期 2 年的致癌性试验中，雄性和雌性大鼠每周两次皮下注射替尔泊肽 0.15 mg/kg、0.50 mg/kg 和 1.5 mg/kg（以 AUC 计，分别为 MRHD 的 0.1 倍、0.4 倍和 1 倍。雄性 ≥ 0.5 mg/kg 剂量组和雌性 ≥ 0.15 mg/kg 剂量组均可见甲状腺 C 细胞腺瘤显著升高；各给药组的雄性和雌性大鼠均可见甲状腺 C 细胞腺瘤和合并的肿瘤显著升高。在一项为期 6 个月的 rasH2 转基因小鼠致癌性试验中，每周两次皮下注射替尔泊肽 1 mg/kg、3 mg/kg 和 10 mg/kg，未观察到致癌性。