依达拉奉注射液（依风）

20 mL：30 mg

尚未确定儿童用药的安全性（脑梗死急性期；使用经验少；ALS：无用药经验）。

以下内容根据相关文献报道

脑梗死急性期

获得批准时：总计 569 例中有 26 例（4.57%）30 件不良反应报告。主要的不良反应为肝功能障碍 16 件（2.81%），皮疹 4 件（0.70%）等。另外 569 例中有 122 例（21.4%）临床检查值有异常变化，主要为 AST（GOT）升高 7.71%（43/558），ALT（GPT）升高 8.23%（46/559）等肝功能检查值异常。

获批后的调查（再审查结束时）：

调查结果：3882 例中有 431 例（11.10%）发生了共 709 件不良反应。主要为肝损伤、肝功能异常 160 件（4.12%），AST（GOT）升高 79 件（2.04%），ALT（GPT）升高 59 件（1.52%），LDH 升高 34 件（0.88%），γ-GTP 升高 33 件（0.85%），ALP 升高 24 件（0.62%），肾功能障碍 22 件（0.57%）等。

上市后临床试验：194 例中有 20 例（10.31%）发生了共 30 件不良反应。主要为肝损伤、肝功能障碍 5 件（2.58%），失眠 2 件（1.03%），发热 2 件（1.03%）等。另外，194 例中 52 例（26.80%）出现临床检查值异常，主要为 AST（GOT）升高 17 件（8.76%），ALT（GPT）升高 12 件（6.19%），血清尿酸升高 10 件（5.15%），肌酐升高 9 件（4.64%）等。

以儿童脑梗死患者为对象的特殊人群使用调查结果：118 例中有 5 例（4.24%）发生了共 6 件不良反应。主要不良反应为肝损伤、肝功能异常 4 件（3.39%）。

肌萎缩侧索硬化（ALS）

日本临床试验

在总计 317 例病例中报告了 37 例（11.7%）共 46 件不良反应。主要不良反应为皮疹 4 件（1.3%），肝功能障碍 4 件（1.3%）、高血压 3 件（0.9%），γ-GTP 升高 3 件（0.9%）、尿糖阳性 3 件（0.9%）等。

1. 严重不良反应

1） 急性肾功能不全（0.26%）、肾病综合征（0.02%）：可出现急性肾功能不全、肾病综合征，应密切监测肾功能，予以充分的观察。发现肾功能下降或少尿等症状时，应中止给药，并进行适当的处理（参见【注意事项】）。

2） 重型肝炎（发生率不明）、肝功能障碍（0.24%）、黄疸（发生率不详）：可出现急性重型肝炎等严重的肝炎、伴有 AST（GOT），ALT（GPT），ALP，γ-GTP，LDH，胆红素等显著升高的肝功能障碍，黄疸，应密切监测肝功能，予以充分的观察。发现异常时，应中止给药，并进行适当的处理（参见【注意事项】。

3） 血小板减少（0.08%）、粒细胞减少（发生率不明）：可发生血小板减少、粒细胞减少应密切监测血液系统检查，予以充分的观察。当发现异常时，应中止给药，并进行适当的处理（参见【注意事项】）。

4） 弥散性血管内凝血综合征（DIC）（0.08%）：可出现弥散性血管内凝血综合征，应定期进行血液学检查。当出现疑似弥散性血管内凝血综合征的表现时，应中止给药，并进行适当的处理。

5） 急性肺损伤（发生率不明）：可出现伴发热、咳嗽、呼吸困难、胸部 X 线异常的急性肺损伤，应充分观察患者的状态，出现上述症状时，应中止给药，给予肾上腺皮质激素类药物等适当的处理。

6） 横纹肌溶解（发生率不明）：可出现横纹肌溶解，应进行充分观察，当发现肌痛、乏力、CK（CPK）升高、血和尿中的肌红蛋白升高时，应中止给药，并进行适当的处理。

7） 休克、过敏性反应（发生率均不明）：可出现休克、过敏性反应（荨麻疹、血压降低呼吸困难等），应进行充分观察，当发现异常时，应中止给药，并进行适当的处理。

2. 其他不良反应

1. 本品有致肾功能障碍恶化的风险，严重肾功能障碍的患者禁用。（参见【注意事项】）

2. 对本品成分有既往过敏史的患者禁用。

依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂）。临床研究提示 N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第 28 天脑中 NAA 含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡，机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。

依达拉奉治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的作用机制尚不明确。

1. 血药浓度

对于健康成年男性（5 例）和 65 岁以上健康老年人（5 例），本品以 0.5 mg/kg 的剂量静脉输注 30 分钟，每日两次，连续输注 2 天。根据原型药物的血浆浓度变化和首次给药时的原型药物血浆浓度变化计算的参数如下所示。

健康成年男性和健康老年人的血浆中原型物浓度均以相同的方式消除，未见蓄积。

2. 血清蛋自结合率

体外试验结果表明：依达拉奉（5μM 及 10μM）的人血清蛋白和人血清白蛋白的结合率分别为 92% 和 89-91%。

3. 代谢

健康成年男性和健康老年人血浆中的主要代谢产物为硫酸盐结合物，也可检测出葡萄糖醛酸结合物。此外，尿液中的主要代谢产物为葡萄糖醛酸结合物，也可见硫酸盐结合物。

4. 排泄

向健康成年男性和健康老年人以每日 2 次连续 2 天静脉给药时（0.5 mg/kg/30 分钟 × 2 次/天），在各次给药后 12 小时内经尿液排泄的原型药物占 0.7-0.9%、代谢产物占 71.0-79.9%。

遗传毒性

依达拉奉 Ames 试验、体外中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠于交配前至交配期、雌性大鼠于交配前至妊娠第 7 天静脉注射给予依达拉奉 3、20、200 mg/kg，未见对生育力的影响，但是高剂量组大鼠可见动情周期延长、交配率降低。生殖功能的无影响剂量为 20 mg/kg，按体表面积（mg/m²）计算，相当于人推荐剂量（RHD）60 mg 的 3 倍。

妊娠大鼠于器官发生期静脉注射给予依达拉奉 3、30、300 mg/kg，各剂量均可使胎仔体重降低，高剂量组可见母体毒性、子代体重降低，未见对子代生殖功能的影响。未确定胚胎-胎仔发育毒性的无影响剂量。按 mg/m²计算，低剂量 3 mg/kg 低于 RHD 60 mg。

妊娠兔于器官发生期静脉注射给予依达拉奉 3、20、100 mg/kg，高剂量组可见与母体毒性相关的胚胎/胎仔死亡。按 mg/m²计算，胚胎一胎仔发育毒性的无影响剂量 20 mg/kg，约相当于 RHD 的 6 倍。

在两项试验中，妊娠大鼠于妊娠第 17 天至哺乳期静脉注射给予依达拉奉 3、20、200 mg/kg，评估对子代的影响。第一项试验中，高剂量时观察到子代死亡，高、中剂量时活动增加。第二项试验中。高剂量时组可见死产、子代死亡率增加，身体发育（阴道张开）迟缓。两项试验中，均未见对子代生殖功能的影响，高、中剂最组可见明显母体毒性。按 mg/m²计算发育毒性的无影响剂量 3 mg/kg/天低于 RHD。