注射用人促甲状腺素β（泽速宁）

0.9 mg/支

尚无本品在 18 岁以下患者的安全性和有效性数据。

由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较。临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的实际发生率有所不同。

安全性特征总结

本品在三项临床试验（分别为 WBS 检查和 Tg 检测适应症的 III 期临床试验 ZGTSH004 和 I/II 期临床试验 ZGTSH001，以及清甲治疗适应症的 II 期临床试验 ZGTSH002）中评价了安全性。在 357 例接受本品肌肉注射的受试者中，42 例（11.8%）患者发生过至少一次不良反应，发生率 ≥ 0.5% 的不良反应分别为：头痛（5 例，1.4%）、恶心（4 例，1.1%）、高甘油三酯血症（3 例，0.8%）、皮肤干燥（3 例，0.8%）、困倦（3 例，0.8%）、感觉减退（2 例，0.6%）、头晕（2 例，0.6%）、乏力（2 例，0.6%）、疲劳（2 例，0.6%）、丙氨酸氨基转移酶升高（2 例，0.6%）和血压升高（2 例，0.6%）。上述不良反应均为轻中度，未发生重度及以上的不良反应。

ZGTSH004 试验（入组 201 例受试者）为前后两阶段自身对照的试验设计，同一患者将在本试验中先后经历肌肉注射人促甲状腺素β阶段以及停用甲状腺激素阶段，两阶段间隔至少 4 周。使用人促甲状腺素β阶段发生率 ≥ 1% 的不良反应包括丙氨酸氨基转移酶升高（2 例，1%）、血压升高（2 例，1%）、疲劳（2 例，1%）、恶心（2 例，1%）、感觉减退（2 例，1%）和皮肤干燥（2 例，1%）。

免疫原性

共 333 例接受了 0.9 mg 两次臀部肌肉注射人促甲状腺素β的受试者进行了抗药抗体检测，在 318 例用药前抗药抗体检测阴性的受试者中有 2 例用药后呈阳性，滴度值均仅为 1，且中和抗体均为阴性。

促甲状腺激素（TSH）是一种由垂体分泌的激素，可刺激甲状腺产生甲状腺激素。促甲状腺激素与正常甲状腺上皮细胞或高分化的甲状腺癌组织上的促甲状腺激素受体结合后，可促进碘的摄取和有机化，促进甲状腺球蛋白（Tg）、三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）的合成和分泌。

促甲状腺激素激活甲状腺细胞可增加放射性碘的摄取，以进行扫描检查或使放射性碘杀伤甲状腺细胞。促甲状腺激素的激活也可引起甲状腺细胞释放甲状腺球蛋白。甲状腺球蛋白是一种在血液样本中可检测的肿瘤标志物。

作用机制

参见【药理毒理】相关内容。

药代动力学

在 34 例分化型甲状腺癌行切除术后的患者中进行了药代动力学研究，单次肌肉注射人促甲状腺素β 0.9 mg 后，峰浓度（C_max）为 7.49 ng/mL，达峰时间（T_max）约在给药后 12 小时，半衰期（T_1/2）为 22-29 小时。本品在人体内的消除器官尚不确定。但对人垂体分泌的 TSH 的研究表明肝脏和肾脏参与消除。

在一项多中心、自身两阶段对照的 III 期临床试验（ZGTSH004）中评估了注射用人促甲状腺素β对比停用甲状腺激素用于分化型甲状腺癌患者术后的放射性碘（¹³¹I）全身显像（WBS）检查和血清甲状腺球蛋白（Tg）检测的有效性和安全性。主要入选标准包括：经病理学诊断为分化型甲状腺癌；接受过甲状腺全切或近全切除术。研究药物首次给药前 7 天内，血清 TSH ≤ 0.5mU/L；抑制性 Tg<2 ng/mL 且 TgAb 阴性。主要排除标准包括：病理类型为侵袭性组织学类型，或甲状腺髓样癌患者。共入组 201 例既往接受过甲状腺全切或近全切手术的分化型甲状腺癌患者，接受间隔 24 小时的两次臀部肌肉注射人促甲状腺素β各 0.9 mg，在第二次肌肉注射人促甲状腺素β 24 小时后口服放射性碘（3.4±0.4mCi），并在完成放射性碘口服 48 小时后进行¹³¹I 全身显像检查以及 Tg 检测。在第二次肌肉注射人促甲状腺素β后的 14 天中维持甲状腺激素治疗；随后停用甲状腺激素 2-4 周，至 TSH>30mU/L，再次进行¹³¹I 全身显像检查（3.4±0.4mCi）以及 Tg 检测。

共 195 例受试者被纳入全分析集，平均年龄为 42.9 岁，35.4% 为男性。病理学类型为乳头状甲状腺癌 193 例（99.0%）、滤泡型甲状腺癌 2 例（1.0%）。复发危险分层为低危 33 例（16.9%）、中危 129 例（66.2%）和高危 32 例（16.4%）。所有患者均接受过甲状腺全切（171 例，87.7%）或近全切（24 例，12.3%）手术，其中 96 例（49.2%）术后经放射性碘治疗。

主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的全身显像（WBS）结果前后两阶段一致率（一致率定义为：两阶段 WBS 分级一致的患者比例；WBS 分级标准：0 级-无摄取，1 级-甲状腺床摄取，2 级-摄取仅限于颈部，3 级-胸部摄取，4 级-颈部和胸部以外的摄取），次要终点为中心实验室检测的甲状腺球蛋白（Tg）两阶段一致率（TgAb 阴性者：Tg ≥ 1 ng/mL 为检测阳性，Tg<1 ng/mL 为检测阴性，两阶段均为阴性或均为阳性则为一致）、两阶段甲状腺功能减退症状/体征与基线相比变化情况。

在 195 例可评估 WBS 的受试者中，注射用人促甲状腺素β给药后与甲状腺激素停用后的经独立评审委员会（IRC）评估的 WBS 诊断结果一致率为 88.2%，95% 置信区间为（83.7%，92.7%）。WBS 结果在人促甲状腺素β阶段分级更高的为 11 例（5.6%），在停用甲状腺激素阶段分级更高的为 12 例（6.2%）。

在甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阴性且两阶段 Tg 可评估的 187 例受试者中，Tg 两阶段的一致率为 90.4%。Tg 两阶段不一致的情况为人促甲状腺素β阶段阴性而停用甲状腺激素阶段阳性的患者 12 例（6.4%），人促甲状腺素β阶段阳性而停用甲状腺激素阶段阴性的患者为 6 例（3.2%）。

与基线相比，人促甲状腺素β给药阶段的甲减症状或体征积分指标项阳性例数增加的仅 3 种（皮肤干粗、感觉减退和皮肤干），且每项增加均不超过 5 例；甲状腺激素停用阶段大部分甲减症状或体征积分指标项阳性例数均有所增加，其中体重增加、畏寒、眼眶周围虚肿和便秘指标项中例数增加均超过 10 例（见图 1）。定量结果显示人促甲状腺素β给药时维持甲状腺激素治疗，可显著改善停用甲状腺激素所致甲减症状（p<0.0001）。

遗传毒性

人促甲状腺素β Ames 试验结果为阴性。

生殖毒性

人促甲状腺素β尚未开展生殖毒性研究。

致癌性

人促甲状腺素β尚未开展致癌性研究。