旨立达（瑞舒伐他汀依折麦布片（I））

每片含瑞舒伐他汀钙 10 mg（按瑞舒伐他汀计）与依折麦布 10 mg。

尚未确定瑞舒伐他汀依折麦布片在 18 岁以下儿童中的安全性和疗效。

既往依折麦布或瑞舒伐他汀单药报告的药物不良反应可能是瑞舒伐他汀依折麦布片的潜在不良反应。

在持续 ≤ 112 周的临床研究中，2396 例患者接受依折麦布 10 mg 每日一次单药治疗，11308 例患者接受他汀类药物，185 例患者接受非诺贝特。

不良反应通常为轻度和短暂的。依折麦布和安慰剂之间不良反应的总发生率相似。同样，依折麦布和安慰剂之间不良事件导致的停药率相当。

瑞舒伐他汀治疗后观察到的不良事件通常为轻度和短暂的。在对照临床试验中，因不良事件而退出研究的瑞舒伐他汀治疗患者不超过 4%。

按照下列约定排列不良反应的频率：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；不常见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；非常罕见（<1/10000）；未知（无法根据现有数据估算）。

对骨骼肌的影响：在所有剂量的瑞舒伐他汀治疗患者中已报告了对骨骼肌的影响，如肌痛、肌病（包括肌炎）以及罕见的横纹肌溶解伴和不伴急性肾衰竭，尤其是接受>20 mg 剂量给药的患者。

在使用瑞舒伐他汀的患者中观察到 CK 水平呈剂量相关性升高；大多数为轻度、无症状和短暂性病例。如果 CK 水平升高（>5 × ULN），应停止治疗（参见【注意事项】）。

对肾脏的影响：在接受瑞舒伐他汀治疗的患者中观察到蛋白尿（通过试纸检测到，大部分为肾小管源性）。<1% 的 10 mg 治疗组患者在治疗期间一些时间点观察到尿蛋白从无蛋白或微量变为 + + 或更多。在大多数情况下，随着治疗持续，蛋白尿减少或自发消失。对迄今为止的临床试验数据和上市后经验进行审查，未发现蛋白尿与急性或进行性肾病之间存在因果关系。

在接受瑞舒伐他汀治疗的患者中观察到血尿，临床试验数据表明发生率低。

对肝脏的影响：与其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，在少数服用瑞舒伐他汀的患者中观察到转氨酶呈剂量相关性升高；大多数为轻度、无症状和短暂性病例。

● 性功能障碍

● 间质性肺病的特殊病例，尤其是长期治疗（参见【注意事项】）

在对照临床单药治疗试验中，依折麦布（0.5%）和安慰剂（0.3%）之间具有临床意义的血清转氨酶升高（ALT 和/或 AST ≥ 3 × ULN，连续）的发生率相似。在合并给药试验中，接受依折麦布与他汀类药物合并给药的患者中发生率为 1.3%，接受他汀类药物单药治疗的患者中发生率为 0.4%。这种升高通常无症状，与胆汁淤积无关，并在停止或继续治疗后均降到基线值（参见【注意事项】）。

临床试验中，接受依折麦布单独给药的 1674 例患者中有 4 例（0.2%）、接受安慰剂的 786 例患者中有 1 例（0.1%）、接受依折麦布与他汀类药物联合给药的 917 例患者中有 1 例（0.1%）以及接受他汀类药物单独给药的 929 例（0.4%）患者中有 4 例报告了 CPK>10 × ULN。与相关对照组（安慰剂或他汀类药物单药治疗）相比，依折麦布组未见更多的肌病或横纹肌溶解病例（参见【注意事项】）。

瑞舒伐他汀：在一项为期 52 周的临床试验中，儿童和青少年比成人更常观察到运动或体力活动增加后肌酸激酶升高 ≥ 10 × ULN 和肌肉症状。在其他方面，瑞舒伐他汀在儿童和青少年中的安全性特征与成人相似。

依折麦布：在一项涉及家族性或非家族性杂合子高胆固醇血症儿童（6 至 10 岁）患者（n = 138）的研究中，在 1.1%（1 例患者）的依折麦布治疗组患者和 0% 的安慰剂治疗组患者中观察到 ALT 和/或 AST 升高（ ≥ 3 × ULN，连续）。未发生 CPK 升高（ ≥ 10 × ULN）。未报告肌病病例。

在一项涉及家族性杂合子高胆固醇血症青少年（10 至 17 岁）患者（n = 248）的单独研究中，在 3%（4 例患者）的依折麦布/辛伐他汀治疗组患者和 2%（2 例患者）的辛伐他汀单药治疗组患者中观察到 ALT 和/或 AST 升高（ ≥ 3 × ULN，连续）；在 2%（2 例患者）的依折麦布/辛伐他汀治疗组患者和 0% 的辛伐他汀单药治疗组患者中观察到 CPK 升高（ ≥ 10 × ULN）。未报告肌病病例。

这些试验不适合罕见的药物不良反应的比较。

● 对【成份】中所列的活性物质或任何辅料过敏。

● 妊娠期间、哺乳期间、以及有可能怀孕而未采用适当避孕措施的妇女。

● 活动性肝病或不明原因的血清转氨酶持续升高以及任何血清转氨酶升高超过 3 倍正常值上限（ULN）。

● 严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率<30 mL/min）。

● 肌病患者。

● 合并使用环孢素的患者。

血浆胆固醇来自于肠道吸收和内源性合成。瑞舒伐他汀依折麦布片为含有瑞舒伐他汀和依折麦布二种作用机制互补的降脂药，通过抑制胆固醇的吸收和合成，降低血浆总胆固醇（T-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白 B（ApoB）、甘油三脂（TG）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）的水平，并能提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

瑞舒伐他汀

瑞舒伐他汀是 HMG-CoA 还原酶（将 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 转化为胆固醇前体甲羟戊酸的限速酶）抑制剂。瑞舒伐他汀可增加细胞表面肝脏 LDL 受体的数量，增强 LDL 的摄取和分解代谢，并抑制 VLDL 的肝脏合成，从而减少 VLDL 和 LDL 颗粒的总数。

依折麦布

依折麦布通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平。目前已表明依折麦布的分子靶点为甾醇载体 Niemann-Pick C1-like1（NPC1L1），这种载体与胆固醇和植物甾醇的肠内吸收有关。依折麦布附着在小肠绒毛上皮的刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。

药效学

瑞舒伐他汀可使升高的 LDL 胆固醇、总胆固醇和甘油三酯降低，同时升高 HDL 胆固醇水平。瑞舒伐他汀还能降低 ApoB、非 HDL-C、VLDL-C、VLDL-TG 水平，并升高 ApoA-I 水平（见表 2）。瑞舒伐他汀还能降低 LDL-C/HDL-C 比值、总胆固醇/HDL-C 比值、非 HDL-C/HDL-C 比值以及 ApoB/ApoA-I 比值。

在治疗开始后 1 周内能产生疗效，2 周内能实现最大治疗缓解的 90%。通常在治疗 4 周时实现最大缓解，之后能够继续维持。

已经进行了一系列临床前研究，确定依折麦布抑制胆固醇吸收的选择性。依折麦布抑制[¹⁴C]-胆固醇的吸收，同时对甘油三酯、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、炔雌醇或脂溶性维生素 A 和 D 吸收没有影响。

流行病学研究已经确定，心血管疾病患病率和死亡率与总胆固醇和 LDL-C 水平具有正相关性，但是与 HDL-C 水平则存在负相关性。

在合并有冠心病和 ACS 事件病史的患者中，依折麦布与-种他汀类药物联合给药能够有效降低心血管事件的风险。

HMG-CoA 还原酶抑制剂（包括瑞舒伐他汀）的处置涉及 OATP1B1 和 BCRP 转运蛋白。在 SLCO1B1（OATP1B1）和/或 ABCG2（BCRP）基因多态性患者中，存在瑞舒伐他汀暴露增加的风险。SLCO1B1 c.521CC 和 ABCG2 c.421AA 的个体多态性导致的瑞舒伐他汀暴露（AUC）高于 SLCO1B1 c.521TT 或 ABCG2 c.421CC 基因型。虽然目前临床实践尚未确定具体的基因分型，但对于已知有此类多态性的患者，推荐使用较低的瑞舒伐他汀日剂量。

该固定剂量制剂的两种组分之间不存在实质性药代动力学相互作用。

瑞舒伐他汀 10 mg 和依折麦布 10 mg 单药治疗组和联合给药组之间总依折麦布和瑞舒伐他汀的平均 AUC 和 C_max值无差异。

口服给药后，瑞舒伐他汀血浆浓度约 5 小时达峰。其绝对生物利用度约为 20%。

口服给药后，依折麦布迅速吸收，并且广泛结合形成具有药理学活性的酚化葡糖苷酸（依折麦布-葡糖苷酸）。依折麦布-葡糖苷酸在 1-2 小时内达到平均最大血浆浓度（C_max），依折麦布达峰时间是 4-12 小时。由于该化合物几乎不溶于注射用水性介质，因此无法确定依折麦布的绝对生物利用度。

依折麦布 10 mg 片剂与食物（高脂肪或非脂肪餐）联合给药对依折麦布的口服生物利用度无影响。依折麦布可与食物或不与食物服用。

瑞舒伐他汀被肝脏广泛吸收，肝脏是胆固醇合成和 LDL-C 清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容积约为 134L。大约 90% 的瑞舒伐他汀与血浆蛋白质结合，主要与白蛋白结合。

依折麦布和依折麦布-葡糖苷酸的人血浆蛋白结合率分别是 99.7% 和 88%-92%。

瑞舒伐他汀发生的代谢程度有限（约 10%）。使用人肝细胞进行的体外代谢研究表明，瑞舒伐他汀是细胞色素 P450 代谢的弱底物。CYP2C9 是主要相关同工酶，2C19、3A4 和 2D6 的相关性较低。鉴定的主要代谢产物为 N-去甲基和内酯代谢产物。N-去甲基代谢产物的活性比瑞舒伐他汀约低 50%，而内酯形式代谢产物无临床活性。瑞舒伐他汀占循环 HMG-CoA 还原酶抑制剂活性的 90% 以上。

依折麦布主要通过葡糖苷酸结合（II 相反应）在小肠和肝脏中代谢，随后经胆汁排泄。在评价的所有种属中均观察到极轻微的氧化代谢（I 相反应）。依折麦布和依折麦布-葡糖苷酸是检出的血浆主要药物衍生化合物，分别约占血浆总药物的 10%-20% 和 80%-90%。依折麦布和依折麦布-葡糖苷酸均从血浆中缓慢消除，并有明显的肠肝循环现象。依折麦布和依折麦布-葡糖苷酸的半衰期约为 22 小时。

约 90% 的瑞舒伐他汀给药剂量以原型药物形式经粪便排泄（包括已吸收和未吸收的活性物质），剩余部分经尿液排泄，其中约 5% 为原型药物。血浆消除半衰期约为 19 小时。在剂量水平升高不会影响消除半衰期。血浆清除率的几何均值约为 50L/h（变异系数为 21.7%）。与其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，瑞舒伐他汀的肝摄取涉及膜转运体蛋白 OATP-C。该转运体蛋白对瑞舒伐他汀经肝脏消除具有重要意义。

线性：瑞舒伐他汀的全身暴露水平随剂量呈比例增加。多次每日给药后，药代动力学参数无变化。

受试者口服¹⁴C-依折麦布（20 mg）后，总依折麦布约占血浆总放射活性的 93%。在 10 天采集期内，粪便和尿液的放射活性回收率分别大约为 78% 和 11%。48 小时后，血浆即不再检出放射活性。

在一项不同程度肝损害受试者的研究中，无证据表明 Child-Pugh 评分为 7 或以下的受试者的瑞舒伐他汀暴露量增加。但是，与 Child-Pugh 评分较低的受试者相比，Child-Pugh 评分为 8 和 9 的 2 例受试者的全身暴露量均增加至少 2 倍。目前还没有 Child-Pugh 评分超过 9 的受试者的用药经验。

依折麦布 10 mg 单次给药后，与健康受试者相比，轻度肝损害（Child Pugh 评分为 5 或 6）患者的总依折麦布 AUC 均值增加，约为健康受试者的 1.7 倍。在一项中度肝损害（Child Pugh 评分为 7-9）患者的 14 天、多次给药（每日 10 mg）研究中，与健康受试者相比，第 1 天和第 14 天总依折麦布的 AUC 均值增加，约为健康受试者的 4 倍。轻度肝损害患者无需进行剂量调整。在中度或重度（Child Pugh 评分>9）肝损害的患者中，尚不清楚依折麦布暴露增加的影响，因此不建议这些患者使用依折麦布（参见【注意事项】）。

在不同程度肾损害受试者的一项研究中，轻度至中度肾病对瑞舒伐他汀或 N-去甲基代谢产物的血浆浓度没有影响。与健康志愿者相比，重度肾损害（CrCl<30 mL/min）受试者的瑞舒伐他汀血浆浓度升高为健康受试者的 3 倍，N-去甲基代谢产物浓度升高为健康受试者的 9 倍。在接受血液透析的受试者中，瑞舒伐他汀的稳态血浆浓度比健康志愿者高约 50%。

重度肾病患者（n = 8；平均 CrCl ≤ 30 mL/min/1.73m²）接受依折麦布 10 mg 单次给药后，与健康受试者（n = 9）相比，总依折麦布的 AUC 均值增加，约为健康受试者的 1.5 倍。上述结果无临床意义。肾损害患者无需调整剂量。

本研究还有 1 例患者（肾移植后和接受多种药物治疗，包括环孢素）的总依折麦布暴露量增加，为健康受试者的 12 倍。

年龄或性别对瑞舒伐他汀的成人药代动力学特征没有临床相关影响。

在老年患者（ ≥ 65 岁）中，总依折麦布血浆浓度约为年轻患者（18-45 岁）的 2 倍。老年和年轻受试者接受依折麦布治疗后，LDL-C 的降低幅度和安全性特征相近。因此，在老年患者中无需调整剂量。

女性的总依折麦布血浆浓度略高于男性（约 20%）。男性和女性接受依折麦布治疗后，LDL-C 的降低幅度和安全性特征相近。因此，无需根据性别调整剂量。

在 10-17 或 6-17 岁家族性杂合子高胆固醇血症儿童患者（共 214 例患者）中进行的两项瑞舒伐他汀（片剂）药代动力学研究表明，儿童患者的暴露量似乎与成人患者相当或低于成人患者。在 2 年内，瑞舒伐他汀暴露量在剂量和时间方面是可预测的。

6 岁以上儿童与成人之间的依折麦布药代动力学相似。尚未获得在小于 6 岁儿童患者中的药代动力学数据。在儿童和青少年患者中的临床经验包括患有 HoFH、HeFH 或谷固醇血症的患者。

药代动力学研究显示，与白人相比，亚裔受试者（日本人、中国人、菲律宾人、越南人和韩国人）的 AUC 和 C_max中位值升高，约为 2 倍。亚裔-印第安人的 AUC 和 C_max中位值升高，约为 1.3 倍。群体药代动力学分析显示，白人和黑人之间的药代动力学特征没有临床相关差异。

瑞舒伐他汀能够有效治疗成人高胆固醇血症，伴或不伴高甘油三酯血症（无论人种、性别或年龄如何），和特殊人群（如糖尿病）或家族性高胆固醇血症患者。

在另一项强制滴定剂量、开放标签试验中，评价了 42 例纯合子家族性高胆固醇血症患者接受瑞舒伐他汀 20-40mg 的治疗效果。结果显示，在总体人群中，平均 LDL-C 降幅为 22%。

在临床对照研究中，依折麦布单药治疗或与他汀类药物联合治疗可使高胆固醇血症患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白 B（ApoB）和甘油三酯（TG）水平显著降低，并显著提升高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

在一项为期 8 周的双盲、安慰剂对照研究中，769 例已经接受他汀类药物单药治疗，但未达到国家胆固醇教育计划（NCEP）LDL-C 目标水平（2.6-4.1 mmol/[100-160 mg/dL]，取决于基线特征）的高胆固醇血症患者，在目前进行的他汀类药物治疗方案基础上，随机加用依折麦布 10 mg 或安慰剂。

在接受他汀类药物治疗后基线 LDL-C 仍未达目标水平的患者中（-82%），与随机分配至安慰剂组的患者相比，随机分配至依折麦布组的患者达到 LDL-C 目标水平的患者显著增加，分别为 72% 和 19%。LDL-C 相应下降幅度具有显著性差异（依折麦布 vs.安慰剂，分别为 25% 和 4%）。此外，与安慰剂相比，在他汀类药物治疗的基础上加用依折麦布后，可显著降低总胆固醇、ApoB、TG 水平并升高 HDL-C 水平。他汀类治疗加用依折麦布或安慰剂之后，中位 C 反应蛋白分别较基线降低 10% 或 0%。

在 2 项包含 1719 例原发性高胆固醇血症患者的双盲、随机化、安慰剂对照、12 周研究中，与安慰剂相比，依折麦布 10 mg 使总胆固醇（13%）、LDL-C（19%）、ApoB（14%）和TG（8%）显著降低，HDL-C 升高（3%）。此外，依折麦布对脂溶性维生素 A、D 和 E 的血浆浓度没有影响，对凝血酶原时间没有影响，与其他降脂药物一样，依折麦布不会损害肾上腺皮质激素生成。

瑞舒伐他汀和依折麦布联合给药引起的 LDL 胆固醇水平降低幅度显著大于瑞舒伐他汀治疗（3.4 mmol/L vs. 2.8 mmol/L）。瑞舒伐他汀/依折麦布还显著（p<0.001）改善了脂质/脂蛋白谱的其他组分。两种治疗的总体耐受性良好。

在另一项为期 6 周的随机化、双盲、平行组临床试验中，评价了在瑞舒伐他汀稳定治疗的基础上加用依折麦布（10 mg）与瑞舒伐他汀剂量从 5 mg 上调至 10 mg 或从 10 mg 上调至 20 mg 的安全性和疗效。

研究人群包括 440 例 LDL-C 水平高于国家胆固醇教育计划成人治疗组 III 建议（无动脉粥样硬化性血管疾病的中高风险/高风险受试者<100 mg/dL；有动脉粥样硬化性血管疾病的高风险受试者<70 mg/dL）的冠心病中高风险/高风险受试者。总体数据表明，在瑞舒伐他汀 5 mg 或 10 mg 稳定治疗的基础上加用依折麦布后，LDL-C 降低 21%。而瑞舒伐他汀剂量加倍至 10 mg 或 20 mg 后，LDL-C 仅降低 5.7%。分组来看，依折麦布联合瑞舒伐他汀 5 mg 比瑞舒伐他汀 10 mg 更能降低 LDL-C，并且依折麦布联合瑞舒伐他汀 10 mg 也比瑞舒伐他汀 20 mg 更能降低 LDL-C。与瑞舒伐他汀剂量上调相比，依折麦布加入治疗后，受试者 LDL-C 达标率显著升高；总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇和 ApoB 降低幅度也显著更高；且联合治疗对其他血脂参数也产生相似的影响。总之，与瑞舒伐他汀剂量上调至双倍相比，瑞舒伐他汀 5 mg 或 10 mg 稳定治疗加用依折麦布 10 mg 治疗后，很多血脂参数均出现更大幅度的改善。

在 452 例原发性高胆固醇血症患者中进行了一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行组、活性对照研究（LPS15021），这些患者的心血管疾病（CVD）为高风险（HR）或极高风险（VHR）且接受 10 mg 或 20 mg 稳定日剂量瑞舒伐他汀或等效他汀类药物（无任何其他调脂治疗（LMT））治疗后仍未得到充分控制。

6 周双盲治疗期间：

- 208 例 HR 患者随机接受瑞舒伐他汀 10 mg/依折麦布 10 mg 固定剂量复方制剂（FDC）（R10/E10，n = 104），或瑞舒伐他汀 20 mg（R20，n = 104）。

-244 例 VHR 患者随机接受瑞舒伐他汀 20 mg/依折麦布 10mgFDC（R20/E10，n = 82），或瑞舒伐他汀 40 mg/依折麦布 10 mg FDC（R40/E10，n = 79），或瑞舒伐他汀 40 mg（R40，n = 83）。

主要终点为改良意向治疗（mITT）人群中从基线至第 6 周 LDL-C 计算值的百分比变化。

在 VHR 分层中，R40/E10 组 LDL-C 从基线至第 6 周的 LS（最小二乘）平均变化为-34.28%，R20/E10 组为-26.90%，R40 组为-14.62%。FDC（R40/E10 或 R20/E10）相对于 R40 的优效性可从 LS 均值差异（分别为-19.66%（p<0.001）和-12.28%（p = 0.015））方面得到证实。

在 HR 分层中，观察到 FDC 从基线至第 6 周 LDL-C 的降幅更大：R10/E10 组的 LS 平均变化为-27.02%，R20 组为-21.82%。尽管无法证明 R10/E10 与 R20 相比具有统计学优效性（LS 均值差异为-5.20%；p = 0.306），但仍观察到 R10/E10 组的 LDL-C 出现具有临床意义的降低。

排除 R10/E10 组 1 例离群值受试者的数据后，治疗组之间的 LDL-C 百分比变化差异在 HR 分层中具有统计学显著性（LS 均值差异：R10/E10 对比 R20：-8.84%；p = 0.026）。

在使用所有三种规格的瑞舒伐他汀依折麦布片患者中观察到的总体安全性结果与瑞舒伐他汀和依折麦布的已知安全性特征一致。

在双盲期，对所有 305 例受试者进行随机分组（R10/E10 组：153 例受试者，R10 组：152 例受试者）；其中，R10/E10 组的 1 例（0.7%）受试者进行随机化但未接受研究干预治疗。所有受试者均为患有原发性高胆固醇血症的亚洲受试者，这些受试者接受 10 mg 稳定日剂量瑞舒伐他汀或等效他汀类药物（无任何其他调脂治疗（LMT））治疗后仍未得到充分控制。与 R10 组相比，R10/E10 组 LDL-C 从基线至第 8 周的变化为-13.85%（p<0.0001），证明其具有优效性。R10/E10 组 LDL-C 水平从基线至第 8 周的百分比变化为-21.98%，R10 组为-8.12%。第 8 周时，R10/E10 组 LDL-C<2.6 mmol/L（100 mg/dL）的受试者比例（54.1%）明显高于 R10 组（29.2%）。该比较的优势比（OR）为 2.80（p<0.0001）。

双盲治疗期间报告了经治疗出现的不良事件，两个干预组的发生率相似且无非预期发现。观察到的总体安全性结果与瑞舒伐他汀和依折麦布的已知安全性特征一致。

遗传毒性：

瑞舒伐他汀的 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验以及小鼠微核试验结果均为阴性。

依折麦布的 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

尚未进行瑞舒伐他汀和依折麦布联合给药的生殖毒性研究。大鼠或兔器官发生期经口给药，依折麦布与多种他汀联合给药后出现生殖毒性的剂量较单药组更低。

瑞舒伐他汀：在大鼠生育力试验中，雄性大鼠自交配前 9 周至交配期间、雌性大鼠交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予瑞舒伐他汀 5、15、50 mg/kg/天，50 mg/kg/天剂量（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 10 mg/天暴露量的 30 倍）时，未见对生育力的影响。犬连续 1 个月经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天，睾丸中可见巨精细胞（Spermatidic giant cell）。猴连续 6 个月经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天，可见巨精细胞、输精管上皮空泡化。按体表面积推算，犬与猴的上述剂量分别相当于人 10 mg/天的 80 倍和 40 倍。同类药物也可见类似现象。

瑞舒伐他汀可通过大鼠和兔胎盘屏障。大鼠妊娠第 16 天单次经口给予瑞舒伐他汀 25 mg/kg，胎仔组织和羊水中瑞舒伐他汀浓度相当于母体动物血浆浓度的 3%、20%。兔妊娠第 18 天单次经口给予瑞舒伐他汀 1 mg/kg，可见更高的胎仔组织分布（母体动物血浆浓度的 25%）。雌性大鼠交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予瑞舒伐他汀 5、15、50 mg/kg/天，50 mg/kg/天剂量（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 10 mg/天暴露量的 30 倍）时，可见骨化延迟以及雌性胎仔体重降低。大鼠经口给予瑞舒伐他汀 25 mg/kg/天及以下剂量，兔经口给予瑞舒伐他汀 3 mg/kg/天及以下剂量时（按 AUC 和体表面积推算，分别相当于人 10 mg/天的 3 倍和 4 倍），未见致畸性。大鼠妊娠第 7 天至哺乳第 21 天经口给予瑞舒伐他汀 2、10、50 mg/kg/天，50 mg/kg/天剂量（按体表面积推算，剂量相当于人 10 mg/天的 48 倍）时可见幼仔存活率降低。兔妊娠第 6 天至哺乳第 18 天经口给予瑞舒伐他汀 0.3、1、3 mg/kg/天，3 mg/kg/天剂量（按体表面积推算，剂量为人 10 mg/天的 4 倍），可见胎仔存活率降低，母体动物死亡。

依折麦布：大鼠经口给予依折麦布 1000 mg/kg 天（按总依折麦布的 AUC_0-24hr计，暴露量约临床 10 mg/天剂量时暴露量的 7 倍）时，未见对雌雄大鼠生育力的影响。胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠（妊娠第 6 天至第 15 天）或兔（妊娠第 7 天至第 19 天）经口给予依折麦布 250、500、1000 mg/kg/天（按总依折麦布的 AUC_0-24hr计，大鼠和兔暴露量相当于临床 10 mg/天时暴露量的 10 和 150 倍），未见母体毒性或胚胎致死性，但 1000 mg/kg/天剂量时，大鼠胎仔可见骨骼异常发生率升高，包括多肋、短肋、颈椎中心骨化不全；兔胎仔可见多肋发生率升高。大鼠和兔胚胎-胎仔毒性试验未见反应剂量（NOEL）的暴露量分别相当于临床 10 mg/天暴露量的 6 倍和 134 倍。依折麦布可通过胎盘屏障。大鼠（妊娠第 20 天）或兔（妊娠第 22 天）经口给予依折麦布 1000 mg/kg/天，胎仔-母体动物血浆暴露比分别为 1.5 和 0.03。依折麦布可分泌至大鼠乳汁，大鼠哺乳期第 12 天经口给药，新生鼠血浆中依折麦布的浓度相当于母体动物血药浓度的 0.5 倍。大鼠妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予依折麦布 100、300、1000 mg/kg/天（按总依折麦布的 AUC0-24 h 计，暴露量相当于临床 10 mg/天暴露量的 17 倍），未见母体动物毒性以及对新生鼠生长发育的影响。

致癌性：

尚未进行瑞舒伐他汀和依折麦布联合给药的致癌性试验。

瑞舒伐他汀：在大鼠 104 周致癌性试验中，经口给药剂量为 2、20、60、80 mg/kg/天。80 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 10 mg/天暴露量的 60 倍）剂量组雌性动物可见子宫息肉发生率显著升高，其它低剂量组未见息肉发生率升高。在小鼠 107 周致癌性试验中，经口给药剂量为 10、60、200 mg/kg/天。200 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 10 mg/天暴露量的 60 倍）剂量组动物可见肝细胞腺瘤/癌的发生率增加，其它低剂量组未见肝细胞腺瘤/癌的发生率升高。

依折麦布：大鼠连续 104 周掺食法经口给予依折麦布，雄性大鼠剂量达 1500 mg/kg/天，雌性大鼠剂量达 500 mg/kg/天（按总依折麦布 AUC_0-24hr计，暴露量约临床 10 mg/天暴露量的 20 倍）；小鼠连续 104 周掺食法经口给予依折麦布 500mg/kg/天（按总依折麦布 AUC_0-24hr计，暴露量约临床 10 mg/天暴露量的 150 倍），未见肿瘤发生率的增加。

1 只雌性犬经口给予瑞舒伐他汀 90 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 10 mg/天暴露量的 300 倍），第 24 天由于濒死而安乐死，可见脉络丛间质水肿、出血、部分坏死。犬经口给予瑞舒伐他汀 6 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 10 mg/天暴露量的 60 倍），连续 52 周，可见角膜浑浊。犬连续 12 周经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 10 mg/天暴露量的 180 倍），可见白内障发生。犬连续 4 周经口给予瑞舒伐他汀 90 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 10 mg/天暴露量的 300 倍），可见视网膜发育不良和视网膜脱落。30 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 10 mg/天暴露量的 180 倍）及以下剂量连续给药 1 年，未见对犬视网膜的影响。