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Rx医保乙类

吸入用七氟烷（河北一品）

Sevoflurane for Inhalation

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2017年4月24日

成份

本品主要成份为七氟烷，其化学名称为：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(氟甲氧基)-丙烷。

结构式为：

分子式：C₄H₃F₇O

分子量：200.05

规格

250ml

适应症

吸入用七氟烷适用于成...登录

用法用量

七氟烷应由受...登录

儿童用药

国外在 1－18 岁的儿科病人中已进行了七氟烷用于全麻诱导和维持的临床对照研究。七氟烷无刺激性气味，适用于儿科患者进行面罩诱导麻醉。

维持全身麻醉所需的七氟烷浓度呈年龄依赖性，当与 N₂O 复合吸入时，儿童患者的七氟烷的 MAC 等量应适当降低，早产儿的 MAC 还未确定(参见药物相互作用，推荐给一天龄及以上儿童患者的用法用量。)

吸入七氟烷的使用与癫痫发作有关(参见注意事项和不良反应)。这种情况主要出现在 2 个月以上的儿童和青年人中，他们中的大部分人没有发病危险因素存在。有癫痫发作危险因素的患者应慎用七氟烷。

儿童从麻醉中苏醒可能诱发短暂的躁动状态，这可能妨碍配合。

接受七氟烷进行麻醉诱导的儿童出现过张力障碍性运动。与七氟烷的关系尚不确定。

报告过患有唐氏综合症的儿科患者接受七氟烷时出现心动过缓。

收到过患有蓬佩病的儿科患者患室性心律失常的个别病例报告。

不良反应

不良反应事件来自美国、加拿大、欧洲开展的对照临床试验。对照药物是对成人使用异氟烷、安氟醚和丙泊酚，对儿童患者使用氟烷。这项研究使用了多种术前药物，尝试了其他的麻醉剂以及时间长短不同的手术步骤。大多数不良反应是轻微而短暂的，并且可能反映了不同的手术步骤，患者的特点(包括所患疾病)和/或给予的药物。

在 5182 名患者参与的临床试验中，有 2906 名患者使用七氟烷，其中有 118 名成人和 507 名儿童患者经面罩诱导。每名患者产生的每一类不良反应被计数一次。下面的列表中，对在临床试验中患者身上出现的可能与七氟烷的使用有关的不良反应，按照在各个身体系统中发生频率递减的顺序进行了排列。在注册临床试验中报告了一例恶性高热患者。

诱导期(从面罩诱导麻醉开始到手术切皮)的不良反应，发生率＞ 1%

成人患者(N＝118)

参见警告部分恶性高热的相关信息。

上市后不良反应

根据上市后报告，七氟烷的使用与癫痫发作有关。症状主要发生在儿童和青年人群中，而他们没有癫痫发作病史。几个报道的病例中没有进行伴行的药物治疗，至少有一例被脑电图确证。尽管多数报道显示的是可以自愈或经过治疗后恢复的单次癫痫发作，多次癫痫发作的病例也有报道。在七氟烷麻醉诱导时或诱导后不久、麻醉恢复期或麻醉后恢复的一天内发作癫痫。

罕有恶性高热(参见禁忌及警告)的报道。

免疫系统疾病：变态/超敏反应和表现，例如过敏或类过敏反应、面部肿胀、眼睑水肿、荨麻疹、皮疹、瘙痒、红斑、接触性皮炎、胸部不适。

代谢和营养疾病：高钾血症。

神经系统疾病：癫痫发作、颅内压升高、张力障碍性运动。

心血管疾病：心脏停搏、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速、心电图 QT 间期延长。

呼吸、胸和纵膈疾病：呼吸抑制。

胃肠道疾病：胰腺炎。

肝胆疾病：肝功能衰竭、肝坏死、肝炎、黄疸。

肌肉骨骼、结缔组织及骨骼疾病：横纹肌溶解症、肌肉僵硬。

肾脏及泌尿系统疾病：肾衰竭、肾小管间质性肾炎。

全身性疾病和用药部位病症：水肿。

实验室发现

与使用其他麻醉剂一样，会出现血糖浓度、肝功能检测、白细胞计数的一过性升高。

禁忌

七氟烷禁用于以下患者：

·已知对七氟烷、其他卤代吸入性麻醉剂或其他含氟药物过敏的患者。

·已知有恶性高热或怀疑对恶性高热易感的患者。

·有卤代吸入性麻醉剂导致的确诊的肝炎史，或有七氟烷或其他卤代吸入性麻醉剂麻醉后，出现不明原因的中至重度肝功能不全(例如与发热和/或嗜酸性粒细胞增多相关的黄疸)史的患者。

·全身麻醉禁忌的患者。

注意事项

警告虽然低流...登录

药理作用

药理作用

七氟烷是用于全身麻醉诱导和维持的吸入麻醉药。

40 岁成人患者氧气中七氟烷的最低肺泡有效浓度(MAC)为 2.1%。七氟烷的 MAC 随患者年龄的增长而降低。

药代动力学

吸收和分布

溶解度：因为七氟烷在血中的低溶解度(37^oC 时的血/气分配系数为 0.63－0.69)，在肺泡和动脉的分压平衡之前，七氟烷在血中的溶解量最小。因此在麻醉诱导时，肺泡(呼气末)浓度(F_A)与吸入浓度(F_I)的比率有一个快速提高的过程。

麻醉诱导：在七个健康男性志愿者的研究中，吸入 70% N₂O/30% O₂30 分钟后，再吸入 30 分钟的 1.0% 七氟烷和 0.6% 异氟烷，在所有观察点，七氟烷的 F_A/F₁比率均高于异氟烷。肺泡浓度达到吸入浓度的 50% 所需的时间，异氟烷为 4－8 min，七氟烷约为 1 min。

从上述研究中得出的七氟烷 FA/F1 数据与另一研究中测得的其他卤代醚的 FA/F1 数据相比较，当所有数据与异氟烷进行标准化处理后，显示出七氟烷的摄取、分布速度大于异氟烷和氟烷，小于地氟烷。结果见图 1：

给药时间(分钟)

麻醉复苏:七氟烷的低溶解度有利于经肺快速消除。该消除速率可定量表示为麻醉终止(F_A)时(呼气末)的肺泡浓度与吸入麻醉终止所即刻测得的肺泡浓度(F_ao)的变化率。在前面健康受试者的研究中表明，七氟烷的消除速率类似于地氟烷，但大于氟烷和异氟烷。结果见图 2：

Yasuda N, Lockhart S, Eger El II, et al: Comparison of kinetics of sevoflurane and isoflurane in human. Anesth Analg 72:316,1991.

与蛋白质的结合：七氟烷对血清和组织蛋白中的药物置换效应还未被研究。其他氟化挥发性麻醉剂对血清和组织蛋白中的药物置换效应已经在体外实验中被观察到，但有关这种置换的临床意义还不清楚。对于正在服用高结合率、低分布容积药物(例如苯妥因)的患者，在吸入七氟烷麻醉的临床研究中，没有发现不适效应。

代谢：七氟烷通过细胞色素 P450 2E1 进行代谢，生成六氟异丙醇(简称 HFIP)并释放无机氟化物和 CO₂。HFIP 一旦生成，马上和葡萄糖醛酸结合，并从尿中排泄。七氟烷其他的消除途径还未被证实。体内代谢研究提示，大约有 5% 剂量的七氟烷可以被代谢。

细胞色素 P450 2E1 是七氟烷代谢中主要的同工酶，它能被长期服用异烟肼、乙醇后诱导产生。这类似于异氟烷和恩氟烷的代谢，而区别于由多种细胞色素 P450 同工酶代谢的甲氧基氟醚。七氟烷的代谢不被巴比妥酸盐诱导。如图 3 所示，在大部分病例中，无机氟化物的浓度峰值出现在七氟烷麻醉结束的两小时内，在麻醉 48 小时后大多数病例(67%)返回基线。七氟烷快速且全面的经肺消除特性，减少了需代谢排除的麻醉剂数量

Cousins M.J., Greenstein L.R., Hitt B.A., et al: Metabolism and renal effects of enflurane in man. Anesthesiology 44:44; 1976* and Sevo-93-044 + .

图例：

Pre-Anesth = Pre-anesthesia

消除：七氟烷吸入剂量中 3.5% 以无机氟化物的形式出现在尿里。对氟化物的研究显示：50% 的氟化物不是通过肾脏消除的(通过氟化物的骨质摄取)。

氟离子的药代动力学

氟离子的浓度通常受麻醉时间、七氟烷吸入浓度和麻醉混合气体组成的影响。单纯吸入七氟烷维持麻醉，麻醉时间从 1 小时到 6 小时，氟化物的峰浓度在 12μM－90μM 之间。正如图 4 所示，峰浓度出现在麻醉结束的两小时内，多数人群在麻醉 10 小时后，氟化物的浓度少于 25μM(475 ng/ml)。氟化物的半衰期在 15－23 小时之间。

已有报道，吸入氟烷后，血清中的无机氟化物浓度＞ 50μM，这与血管加压素抗性、尿频、肾衰的发展相关联。在七氟烷的临床试验中，没有与氟离子水平提高有关的毒性的报道。

重复给药后以及特殊人群中的氟化物浓度：分别在普通外科病人和特殊病人中，已经检测出七氟烷单次、长期和重复给药后的氟化物的浓度，氟化物的药代动力学参数也已测定。

和健康人比较，氟离子的半衰期在肾功能缺损的患者中延长，但同样的现象没有出现在老年患者中。对 8 位肝损伤患者的研究提示，氟离子的半衰期略有延长。肾损伤患者的平均半衰期大约是 33 个小时(变化范围为 21－61 小时)，而健康受试者的平均半衰期大约是 21 小时(变化范围为 10－48 小时)。老年患者(大于 65 岁)的平均半衰期大约是 24 小时(变化范围为 18－72 小时)。肝损伤患者的平均半衰期则为 23 小时(变化范围为 16－47 小时)。特殊群体中氟化物的平均最大浓度值(Cmax)如下所示：

吸入七氟烷后特殊人群中的氟离子的估计

N = 研究的病人数

药效学

七氟烷麻醉的深度随着吸入浓度的变化而迅速变化。

在七氟烷的临床实施中，评价了下列复苏指标：

1.用药结束到复苏事件的时间：

·拔除气管插管的时间(拔管时间)

·患者听到语言指示后睁开眼睛所需要的时间(恢复时间)

·对简单命令(例如挤压我的手)或目的性运动的反应时间(对命令做出反应时间，定位时间)

2.认知功能和协调运动恢复的评价：

·神经运动状态试验(Digit Symbol Substitution Test [DSST]，Treiger Dot Test)

·主观(视觉模拟镇痛[VAS])和客观(客观疼痛-不适度比率[OPDS])评价结果

·到麻醉后第一次给予止痛药的时间

·麻醉后患者状态的评价

3.其他的复苏时间：

·达到 Aldrete 评分 ≥ 8 的时间

·患者达到标准可以离开复苏室所需要的时间

·到患者出院的时间

·到患者能够无眩晕感站立或坐下的时间

这些复苏指标总结如下：

七氟烷与氟烷麻醉后评价儿科患者的诱导和复苏指标的两项对比研究

n＝参与评价的患者数

七氟烷与异氟烷麻醉后评价成年患者的诱导和复苏指标的两项对比研究

n＝参与复苏指标评价的患者数

七氟烷与丙泊酚麻醉后评价成年患者的诱导和复苏指标的对比研究的回顾分析

一个七氟烷组中患者的丙泊酚诱导用量＝178.8 mg±72.5SD(n＝165)
*所有丙泊酚组患者的丙泊酚诱导用量＝170.2 mg±60.6SD(n＝245)

n ＝参与评价的患者数

对心血管的作用

对 14 位健康志愿者(18－35 岁)的七氟烷研究中，在控制呼吸期间，比较七氟烷－O₂(Sevo/O₂)和七氟烷－N₂O/O₂(Sevo/N₂O/O₂)麻醉 7 小时的血液动力学参数的变化，如图 5－8 所示：

七氟烷是一种剂量相关的心脏抑制剂，在 2MAC 以下不会引起心率加快。

一项对接受了经蝶骨垂体切除术的成年患者进行的研究中，比较七氟烷与异氟烷麻醉下，肾上腺素导致的心律失常作用。发现引起多源性室性心律失常时肾上腺素的阈剂量(即心律失常的第一个讯号出现时的剂量)，不论七氟烷还是异氟烷麻醉，均为 5mcg/kg。因此，肾上腺素与七氟烷的相互作用和与异氟烷的相互作用大致相同。

毒理研究

毒理研究

遗传毒性：

七氟烷 Ames 试验、小鼠微核试验、小鼠淋巴瘤诱变试验、人淋巴细胞培养试验、哺乳动物细胞转化试验和³²P DNA 加合试验中均未见致突变作用，在哺乳动物细胞试验中也未引起染色体异常。

生殖毒性：

大鼠和家兔试验结果显示，七氟烷在最小无毒剂量 0.3 MAC(最小肺泡内浓度)时对动物生育力和胚胎均未见明显损害。七氟烷在体内被迅速排出，麻醉后 24 小时在乳汁中的药物已无临床意义。

其它：

七氟烷会降低脑代谢速度(CMRO₂)，方式与异氟烷相似。在接近 2.0 MAC 的浓度下，观察到 CMRO₂约降低 50%。动物研究显示，七氟烷对脑血流没有明显影响。

化合物 A 的毒性：

在 Ames 试验、中国仓鼠染色体畸变试验及小鼠微核试验中，化合物 A 未见致突变作用。在人淋巴细胞染色体畸变试验中，在高浓度且缺乏代谢激活(人 S-9)情况下观察到阳性反应。

研究显示，大鼠暴露于化合物 A 1-3 小时后产生了肾毒性。浓度最高达到 270 ppm 持续 1 小时时，未观察到有病理变化。大鼠暴露于浓度为 114 ppm 的化合物 A 达 3 小时时，在肾小管近端观察到有散发的单个细胞坏死。据报道，1 小时 LC₅₀为 1050-1090 ppm(雄-雌)，3 小时 LC₅₀为 350-490 ppm(雄-雌)。

以活性对照法进行了一项研究，比较七氟烷加 75 或 100 ppm 的化合物 A，来评价在非人灵长类动物中化合物 A 的可能肾毒性。在短尾猴中，七氟烷加化合物 A 单次暴露 8 小时后，导致了肾小管单个细胞变性及坏死。这些变化与在第一天和第三天临床病理学评估中观察到的尿蛋白、葡萄糖水平、酶活性增加一致。化合物 A 产生的肾毒性取决于暴露的剂量和持续时间。

成人患者中，在新鲜气体流速为 1 L/min 的条件下，化合物 A 在临床麻醉环路中的平均最高浓度采用碱石灰时大约为 20 ppm(0.002%)，而采用巴拉林时大约为 30 ppm(0.003%)；儿童患者采用碱石灰时的平均最高浓度约为成人患者的一半。单个患者中观察到的最高浓度在采用巴拉林时为 61 ppm 加(0.0061%)，在采用碱石灰时为 32 ppm(0.0032%)。化合物 A 对人体产生毒性的水平尚不清楚。

上市许可持有人

河北一品制药股份有限公司

生产企业

河北一品制药股份有限公司

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