西妥昔单抗N01注射液（达泰莱）

100 mg（50 mL）/瓶。

尚无儿童患者在批准适应症方面的用药经验。

未确立西妥昔单抗在未满 18 岁患者中的有效性，I 期研究结果未显示出新的儿童用药的安全性信号。

西妥昔单抗的主要不良反应有皮肤反应，发生率约 80% 以上，约超过 10% 的患者发生低镁血症，10% 以上患者发生轻到中度的输液反应，1% 以上的患者会发生重度输液反应。

以后用到的频率术语有如下定义：

十分常见（ ≥ 1/10）

常见（ ≥ 1/100，<1/10）

偶见（ ≥ 1/1000，<1/100）

罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）

十分罕见（< 1/10000）

发生频率未知（从可用的数据中无法估计）

以下带星号（*）的不良反应在下文中有详细的陈述。

代谢及营养类疾病

十分常见：低镁血症（参见【注意事项】）

常见：脱水，特别是腹泻及粘膜炎导致的脱水；低钙血症（参见【注意事项】）；食欲减退，以及可能由此导致的体重降低。

神经系统疾病

常见：头痛

发生频率未知：无菌性脑膜炎

眼器官疾病

常见：结膜炎

偶见：眼睑炎、角膜炎

血管疾病

偶见：深静脉血栓

偶见：肺栓塞，间质性肺疾病，可能会导致死亡（参见【注意事项】）

胃肠道系统疾病

常见：腹泻、恶心、呕吐

肝胆系统疾病

十分常见：肝酶水平升高（ASAT、ALAT、AP）

皮肤及皮下组织类疾病

十分常见：皮肤反应*

十分罕见：史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死溶解

发生频率未知：皮肤损伤的双重感染*

十分常见：轻度至中度的输液反应（参见【注意事项】）；粘膜炎，某些情况可为重度。粘膜炎可能导致鼻衄

常见：重度输液反应，在某些情况中有致命结果（参见【注意事项】）；疲乏

其他

总体来说，临床上未观察到西妥昔单抗的性别差异。

80% 以上的患者可能发生皮肤反应，主要表现为痤疮样皮疹和/或较少出现的例如瘙痒、皮肤干燥、皮肤脱屑、多毛症或者指甲异常（如甲沟炎）。其中约 15% 的皮肤反应是重度的，包括个别皮肤坏死的病例。大多皮肤反应发生在治疗的前 3 周内。如按推荐的剂量调整方案进行处理，皮肤症状通常在中断治疗后自行消退，且无后遗症发生（参见【注意事项】）。

西妥昔单抗导致的皮肤损伤可能引发患者的双重感染（例如金黄色葡萄球菌），从而导致一些并发症，例如蜂窝织炎、丹毒、或可能致命的葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、坏死性筋膜炎或脓毒症。

联合治疗

当西妥昔单抗与化疗药物联合应用时，需要分别参考产品信息。

与单独使用铂类化疗药物相比，西妥昔单抗与铂类化疗药物联用时，重度白细胞减少或重度中性粒细胞减少的发生频率可能增加，从而导致感染并发症的发生率增加，例如发热性中性粒细胞减少症，感染性肺炎及脓毒症（参见【注意事项】）。

与单独输注 5-氟尿嘧啶相比，西妥昔单抗联合输注 5-氟尿嘧啶会增加心肌缺血，包括心肌梗死及充血性心力衰竭的发生，还会增加手足综合征的发生（掌跖红肿综合征）。

与卡培他滨和奥沙利铂（XELOX）联用可能增加重度腹泻的发生率。

联合局部放疗对头颈部区域治疗时，增加的不良反应都是典型的放疗产生的不良反应。如粘膜炎、放射性皮炎、吞咽困难或白细胞减少症（主要是淋巴细胞减少症）。在一项包含 424 例患者的随机、对照临床研究-EMR 62202-006 中，重度急性放射性皮炎、粘膜炎以及迟发放疗相关事件的报告率在放疗与西妥昔单抗联合治疗组略高于单独放疗组。

免疫原性

单克隆嵌合抗体进入人体内引发抗原抗体反应，从而产生人抗嵌合抗体（HACA）。但目前有关 HACA 产生过程的数据有限。在所有已进行的目标适应症的研究中，3.4% 的患者检测到了 HACA 的滴度，其发生率为 0%-9.6%。到目前为止，尚无 HACA 中和西妥昔单抗的结论性数据。HACA 的产生与超敏反应或其它不良反应的发生无关。

已知对西妥昔单抗有严重超敏反应（3 级或 4 级）的患者禁用西妥昔单抗。

RAS 基因突变型或 RAS 基因状态未知的转移性结直肠癌（mCRC）患者禁用西妥昔单抗。

在开始联合治疗前，应考虑联合的化疗药物或放射治疗的有关禁忌。

表皮生长因子受体（EGFR、HER1 c-ErbB-1）是一种跨膜糖蛋白，属于 I 型酪氨酸激酶受体（包括 EGFR、HER2、HER3 和 HER4）的亚型。EGFR 组成性表达于皮肤和毛囊等多种正常上皮组织中。EGFR 在头颈癌和结直肠癌等多种人类癌症中表达。

西妥昔单抗在正常细胞和肿瘤细胞中与 EGFR 特异性结合，竞争性抑制 EGF 和其他配体（如 TNF-α）与 EGFR 结合。体内外研究显示，西妥昔单抗和 EGFR 结合后，可以阻断磷酸化和受体相关激酶的激活，从而抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。EGFR 通过信号转导使得野生型 RAS 蛋白激活，但对于 RAS 基因突变的细胞导致 RAS 蛋白不断的激活，不受 EGFR 的调控。

在体外，西妥昔单抗可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）对某些人类肿瘤产生抗肿瘤作用。体内外研究显示，西妥昔单抗可以抑制 EGFR 表达的肿瘤细胞的生长和存活，而对缺乏 EGFR 表达的异种移植人类肿瘤不具有抗肿瘤作用。相比单独放疗或化疗，西妥昔单抗联合放射治疗或伊立替康在小鼠人类肿瘤异种移植瘤模型中可以增强抗肿瘤作用。

临床试验中，对西妥昔单抗单药治疗及其与化疗药物或放疗联合治疗的药代动力学特性都进行了研究。当静脉滴注剂量按体表面积为 5-500 mg/m²/周时，西妥昔单抗表现出剂量依赖的药代动力学特性。

当西妥昔单抗的初始剂量按体表面积为 400 mg/m²时，平均分布容积大致与血管容积（2.9 L/m²：1.5-6.2L/m²）相同，平均 C_max（±标准偏差）为 185±55 μg/mL，平均清除率为 0.022L/h/m²体表面积。西妥昔单抗在目标剂量时具有较长的清除半衰期，为 70-100 小时。

西妥昔单抗的血清浓度在单药治疗 3 周后达到稳态水平。第 3 周时平均峰浓度为 155.8 μg/mL，第 8 周时为 151.6 μg/mL，相应的平均谷浓度分别为 41.3 和 55.4 μg/mL。西妥昔单抗与伊立替康联合用药时，第 12 周时平均谷浓度为 50.0 μg/mL，第 36 周时平均谷浓度为 49.4 μg/mL。

抗体的代谢可能受多种途径的影响，这些途径可以将抗体降解为小分子，如短肽和氨基酸等。

特殊人群的药代动力学：

对目前所有临床试验进行综合分析发现，西妥昔单抗的药代动力学性质不会受到种族、年龄、性别、肝肾状况的影响。到目前为止，仅对肝肾功能正常的患者（血清肌酐 ≤ 正常值上限的 1.5 倍，氨基转移酶 ≤ 正常值上限的 5 倍，胆红素 ≤ 正常值上限的 1.5 倍）进行过西妥昔单抗的相关研究。

在一项未成年患者（1-18 岁）参与的西妥昔单抗联合伊立替康治疗难治性实体瘤的 I 期研究中，其药代动力学的结果与成年人相当。

KL140-III-02-CTP 研究是一项随机、双盲、对照、多中心 III 期临床研究，评估本品（西妥昔单抗 N01）联合 mFOLFOX6 与西妥昔单抗联合 mFOLFOX6 一线治疗 RAS 基因野生型的转移性结直肠癌患者的有效性和安全性。入组的患者为组织学确诊的，既往未曾接受全身化疗的转移性结直肠癌患者。

总计 688 例患者以原发肿瘤部位（右侧[回盲部到脾曲]vs 左侧[自脾曲至直肠]）ECOG 评分（0vs1）和肝转移（是 vs 否）为分层因素，按照 1：1 随机接受本品或西妥昔单抗联合 mFOLFOX6 治疗。其中本品联合 mFOLFOX6 治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性；西妥昔单抗联合 mFOLFOX6 治疗最多 16 周，16 周后继续获益的患者交叉接受本品联合 mFOLFOX6 治疗。本品或西妥昔单抗的初始剂量为 400 mg/m²，继以每周 250 mg/m²。mFOLFOX6 方案包括奥沙利铂（85 mg/m²），亚叶酸钙（400 mg/m²），静脉推注氟尿嘧啶（400 mg/m²），静脉输注氟尿嘧啶（2400 mg/m²），每两周给药一次。

本研究的主要疗效终点为用药 16 周内，独立评审委员会（IRC）根据 RECIST 1.1 评估的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点包括 16 周内的疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）等。

患者中位年龄为 59 岁（20-75 岁），65.8% 的患者为男性，64.0% 的患者 ECOG 评分为 1 分。87.4% 的患者原发肿瘤部位在左侧（自脾曲至直肠），12.6% 的患者原发肿瘤部位在右侧（回盲部到脾曲），24.1% 的患者仅有肝转移。

研究的有效性结果见表 3：

在 Ames 试验和大鼠微核试验中，未发现西妥昔单抗具有致突变和染色体畸变的作用。

在恒河猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠恒河猴在器官形成期（GD20-48）每周一次静脉给予西妥昔单抗，剂量水平为推荐剂量的 0.4-4 倍（基于体表面积），GD49 在羊水和胎仔血浆中可检测到西妥昔单抗在约为推荐剂量的 1.1-4 倍（基于体表面积）时可见胚胎死亡和流产的发生率增加，但在子代中未发现西妥昔单抗致畸作用。

在恒河猴 39 周重复给药试验中，西妥昔单抗给药在剂量为推荐剂量的 0.4-4 倍（基于体表面积）时，对雌性恒河猴月经周期具有影响，从给药开始到 6 周恢复期结束，雌性给药组月经不调和绝经的发生率高于对照组；在该试验中，西妥昔单抗对雄性生育力指标，如血清睾酮水平、精子数量、存活率和运动能力均未见明显影响。西妥昔单抗对于人生育力的影响不明。

致癌性

尚未进行正式的西妥昔单抗致癌性的动物试验研究。

其他毒性

在恒河猴 39 周重复给药毒性试验中，剂量约为人用药周暴露量的 0.4-4 倍（基于体表面积）时，可见注射部位炎症和表皮脱落等皮肤毒性。在最高剂量下，鼻腔、食道和舌上皮粘膜也同样受影响。大约从给药 13 周后开始，观察到最高剂量组有 50%（5/10）的动物死于皮肤损伤导致的脓毒症。到目前为止，尚无抗 EGFR 抗体对伤口愈合的非临床数据。但是，非临床伤口愈合模型显示 EGFR 选择性酪氨酸激酶抑制剂能延迟伤口愈合。