源瑞达（纳基奥仑赛注射液）

本品体积约为 20 mL/袋，含不低于 0.25 × 10^8 个 CAR-T 活细胞。

未进行该项试验且无可靠参考文献。

安全性总结

本品的安全性总结是基于在 CD19 阳性的成人复发或难治 B 细胞急性淋巴细胞白血病（r/rB-ALL）患者中开展的一项 II 期临床试验（HY001201）共 39 例接受本品治疗的患者数据。

在 HY001201 临床试验共计 39 例患者中，接受本品治疗后患者所有级别的药物不良反应发生率为 100%， ≥ 3 级的药物不良反应发生率为 94.9%。发生最频繁的为血细胞减少，不良反应最常发生在回输后 28 天内（发生率为 100%）。28.2% 的患者发生严重不良反应，包括：免疫效应细胞相关性神经毒性综合征、血小板计数降低、贫血、中性粒细胞计数降低、感染性肺炎、肛门脓肿、球孢子菌病、假单胞菌性败血症、软组织感染、骨髓抑制、白细胞计数降低。

临床试验中的不良反应

HY001201 临床试验中共有 39 例年龄 ≥ 18 岁的 r/rB-ALL 患者接受了本品回输。

按国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐不良反应的发生率分类：十分常见（ ≥ 10%），常见（1%-10%，含 1%），偶见（0.1%-1%，含 0.1%），罕见（0.01%-0.1%，含 0.01%），十分罕见（<0.01%）。按照 CIOMS 标准，汇总本品所有不良反应。

十分常见的药物不良反应（发生率 ≥ 10%）（不包括实验室异常）包括：贫血、细胞因子释放综合征、低丙种球蛋白血症、低钾血症、纤溶亢进、低钙血症、感染性肺炎、高甘油三酯血症、低白蛋白血症、中性粒细胞减少性感染、凝血障碍、低蛋白血症、高尿酸血症、上呼吸道感染、发热、呕吐、发热性中性粒细胞减少症、低镁血症、感染、脓毒血症、肝功能异常和免疫效应细胞相关性神经毒性综合征。

十分常见的药物治疗相关的实验室异常（发生率 ≥ 10%）包括：中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、血小板计数降低、淋巴细胞计数降低、C 反应蛋白升高、血清铁蛋白升高、血乳酸脱氢酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、α-羟丁酸脱氢酶升高、球蛋白降低、血纤维蛋白原降低、总蛋白降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血胆红素升高、降钙素原升高、细胞因子异常、白介素水平升高、纤维蛋白 D-二聚体升高、血碱性磷酸酶升高、结合胆红素升高、凝血酶时间延长、单核细胞计数降低、免疫球蛋白减少和血非结合胆红素升高。

常见的药物不良反应（发生率 1%-10%，含 1%）（不包括实验室异常）包括：低纤维蛋白原血症、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、尿路感染、低磷血症、高脂血症、胸腔积液、心力衰竭、恶心、胃肠出血、腹内积液、胸部不适、乏力、低氯血症、低钠血症、食欲减退、高磷酸血症、头痛、血尿症、低球蛋白血症、再生障碍贫血、弥散性血管内凝血、骨髓抑制、心动过速、心律失常、急性心力衰竭、窦性心动过缓、窦性心动过速、结膜出血、口腔溃疡、口腔黏膜炎、干呕、肛瘘、腹泻、发热性感染、水肿、输液相关反应、肝损伤、EB 病毒感染、乙型肝炎、假单胞菌性脓毒症、巨细胞病毒感染、带状疱疹、球孢子菌病、皮肤感染、真菌性肺炎、肛门感染、肛门脓肿、腹部感染、软组织感染、高胆固醇血症、高血糖症、营养不良、高镁血症、骨痛、神经毒性、震颤、焦虑、蛋白尿、缺氧、肺水肿、鼻衄、皮肤病变、高血压、低血压和毛细血管渗漏综合征。

常见的药物治疗相关的实验室异常（发生率 1%-10%，含 1%）包括：血甘油三酯升高、中性粒细胞百分比降低、淋巴细胞百分比升高、血葡萄糖升高、纤维蛋白原分解产物增高、脑利尿钠肽升高、凝血酶原时间延长、总胆汁酸增加、中性粒细胞百分比升高、单核细胞百分比降低、嗜酸粒细胞计数减低、巨细胞病毒检测阳性、淋巴细胞百分比降低、国际标准化比率升高、活化部分凝血活酶时间延长、淋巴细胞计数升高、血免疫球蛋白 A 降低、血免疫球蛋白 M 降低、血肌酐升高、网织红细胞百分比升高、β2 微球蛋白升高、体重降低、单核细胞百分比升高、嗜碱性粒细胞计数升高、α肿瘤坏死因子升高、乙型肝炎 e 抗体阳性、乙型肝炎核心抗体阳性、乙型肝炎表面抗原阳性、亮氨酸氨基肽酶升高、单核细胞计数升高、嗜碱性粒细胞百分比升高、嗜酸粒细胞百分比升高、嗜酸粒细胞百分比降低、嗜酸粒细胞计数增多、尿中尿胆原增加、尿白蛋白阳性、尿糖、尿胆红素存在、白细胞计数升高、纤维蛋白降解物升高、细胞因子增高、网织红细胞百分比降低、网织红细胞计数升高、肌钙蛋白 I 升高、脑脊液白细胞计数增多、腺苷脱氨酶增加、血β-D-葡聚糖升高、血乳酸升高、血白蛋白降低、血肌酸磷酸激酶 MB 升高、血肌酸磷酸激酶升高和血胆固醇升高。

发生率 ≥ 10% 的不良反应（不包括实验室异常），见表 1。

发生率 1%-10%（含 1%）的不良反应（不包括实验室异常），见表 3。

发生率 1%-10%（含 1%）的实验室异常，见表 4。

特殊关注的不良反应（AESI）

• 细胞因子释放综合征（CRS）

HY001201 临床试验中，CRS 发生率为 84.6%（33/39）， 3 级的 CRS 发生率为 10.3%（4/39），无 4 级 CRS，无 CRS 导致的死亡病例。发生 CRS 的中位起始时间为回输后第 5 天（范围：1-10 天）；中位持续时间 9 天（范围：3-34 天）。常见症状为发热（33/33，100%）、低血压（12/33，36.4%）和缺氧（14/33，42.4%）。28 例（84.8%）患者接受托珠单抗治疗，27 例（81.8%）患者接受类固醇治疗。

注：CRS 分级按照 ASTCT 标准（2019）进行分级。

CRS 的监测和管理见【注意事项】。

• 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）

HY001201 临床试验中，ICANS 的发生率为 10.3%（4/39）， ≥ 3 级 ICANS 的发生率为 7.7%（3/39），均为 4 级，无 ICANS 导致的死亡病例。ICANS 的中位起始时间为回输后第 9 天（范围：8-11 天），中位持续时间 7 天（范围：2-9 天）。常见症状为意识水平下降（3/4，75%）和癫痫发作（3/4，75%）。4 例发生 ICANS 的患者均伴发 CRS，发生在 CRS 发生后 5-7 天。由于 ICANS 均在 CRS 期间发生，患者均使用了托珠单抗和激素治疗 CRS 和 ICANS。同时，患者也使用了甘露醇、咪达唑仑、地西泮、苯巴比妥钠、丙戊酸钠等药物来降颅压、镇静、抗癫痫。

注：ICANS 分级按照 ASTCT 标准（2019）进行分级。

ICANS 的监测和管理见【注意事项】。

• 严重感染（ ≥ 3 级，按照 CTCAE V5.0 标准） 

HY001201 临床试验中， ≥ 3 级的感染发生率为 53.8%（21/39）。感染部位包括：肺部感染、上呼吸道感染、皮肤、黏膜及软组织感染、血液感染、腹部和胃肠道感染和其他。感染的病原微生物包括病毒、细菌、真菌等。部分感染可能会危及生命或导致死亡。

严重感染的监测和管理见【注意事项】。

• 长期的血细胞减少 

HY001201 临床试验中，细胞回输后 28 天未缓解的 ≥ 3 级的血细胞减少发生率为 56.4%（22/39），其中白细胞计数降低 38.5%（15/39）、血小板计数降低 33.3%（13/39）、中性粒细胞计数降低 33.3%（13/39）、贫血 30.8%（12/39）。细胞回输后 60 天未缓解的 ≥ 3 级的血细胞减少的发生率为 28.2%（11/39），其中白细胞计数降低 17.9%（7/39）、血小板计数降低 10.3%（4/39）、中性粒细胞计数降低 17.9%（7/39）、贫血 15.4%（6/39）。

长期的血细胞减少的监测和管理见【注意事项】。

• 低丙种球蛋白血症 

HY001201 临床试验中，低丙种球蛋白血症的发生率为 66.7%（26/39），无 ≥ 3 级低丙种球蛋白血症发生。其中 20 例（20/26，76.9%）患者使用了人血丙种球蛋白治疗。

低丙种球蛋白血症的监测和管理见【注意事项】。

• 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）/巨噬细胞活化综合征（MAS） 

HY001201 临床试验中，HLH/MAS 的发生率为 7.7%（3/39），其中 ≥ 3 级的发生率为 2.6%（1/39）。HLH/MAS 中位发生时间为细胞输注后第 14 天（范围：10-33 天），持续时间 10 天。

HLH/MAS 的监测和管理见【注意事项】。

对本品活性成份或任何辅料成份有过敏者禁用。

纳基奥仑赛注射液是一种靶向 CD19 的基因修饰自体 T 细胞免疫治疗产品，可与表达 CD19 的肿瘤细胞和正常 B 细胞结合。靶向 CD19 的嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor， CAR）由 HI19a 单克隆抗体来源的单链抗体、CD8α铰链区、CD8α跨膜区、4-1BB 胞内共刺激结构域和 CD3ζ活化结构域构成。CAR 识别 CD19 阳性表达的细胞后，4-1BB 和 CD3ζ共刺激结构域激活下游级联信号，诱导 CAR-T 细胞的活化和增殖，释放炎性细胞因子，发挥对靶细胞的杀伤作用。

作用机制

纳基奥仑赛注射液是通过基因修饰技术将靶向 CD19 的嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR）表达于 T 细胞表面而制备成的自体 T 细胞免疫治疗产品。本品输注至体内后会与表达 CD19 的靶细胞结合，激活受体中的 4-1BB（CD137）和 CD3ζ共刺激域并同时激活下游信号通路，诱导 CAR-T 细胞的活化和增殖并产生对靶细胞的直接杀伤作用。激活的 CAR-T 细胞同时会激活一系列免疫反应并导致细胞因子、趋化因子的分泌，这种效应也会发挥对靶细胞的间接杀伤作用。

药效学

临床试验中，纳基奥仑赛注射液细胞回输后，通过检测 28 天内血清中细胞因子、铁蛋白以及 CRP 的浓度变化来评估药效学反应。药效学指标中 IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ、铁蛋白以及 CRP 的浓度在回输后均出现较为明显的升高，主要在回输后第 7 至第 10 天达到峰值，一般在第 28 天恢复到基线水平。

遗传药理学

未进行遗传药理学研究。

HY001201 临床试验（N = 39）中，纳基奥仑赛注射液用于治疗成人复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病。纳基奥仑赛注射液（0.2 × 10^8-0.6 × 10^8 CAR-T 活细胞）回输后，CAR-T 细胞表现出快速扩增并达到峰值，达峰后逐渐下降。在外周血中的达峰时间中位值约为回输后第 11 天。CAR-T 细胞可在治疗缓解（CR/CRi，Complete remission/Complete remission with incomplete blood count recovery，完全缓解/完全缓解伴血细胞不完全恢复）的患者体内长期存续，其中部分患者体内可存续 15 个月。

基线期肿瘤负荷>50% 患者外周血中 CAR-T 细胞的 C_max中位值和 AUC_{0-28 d}中位值均高于肿瘤负荷 ≤ 50% 患者的相应参数，分别为 1.31 倍和 2.39 倍。年龄（18-58 岁）、性别、ECOG 评分（0 和 1 分）和体重（43.5-108.4 kg）对本品在外周血中的 C_max和 AUC_{0-28 d}未见显著影响。外周血中 CAR-T 细胞的 C_max和 AUC_{0-28 d}与最佳疗效（是否达到 CR 或 CRi）未见显著相关性。回输后使用托珠单抗或皮质类固醇激素组的 C_max中位值和 AUC_{0-28 d}中位值均高于未使用托珠单抗或皮质类固醇激素组的相应参数。使用托珠单抗患者的 C_max中位值是未使用患者的 2.62 倍，AUC_{0-28 d}中位值是 3.00 倍。使用皮质类固醇激素患者的 C_max中位值是未使用患者的 2.08 倍，AUC_{0-28 d}中位值是 2.73 倍。

未进行本品的肝肾损害研究。

本品用于治疗成人复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病适应症基于在中国进行的 II 期临床试验（HY001201）获得附条件批准上市，上市后将提供更多的有效性和安全性数据。

HY001201 是一项单臂、开放、多中心的 II 期研究，旨在评价本品在 CD19 阳性的复发或难治性 B 细胞型急性淋巴细胞白血病成人患者中的有效性和安全性。患者在本品输注前 5 天内接受清淋预处理化疗：氟达拉滨 25-30 mg/m²/日，连续使用 3 天或 4 天；环磷酰胺 500 mg/m²/日，连续使用 2 天或 300 mg/m²/日，连续使用 3 天。患者在细胞回输前可接受桥接化疗以降低肿瘤负荷。本品以单次静脉输注，输注剂量范围为 0.36-0.6 × 10^8CAR-T 活细胞。从单个核细胞采集到本品回输的中位时间为 27 天（范围：19-114 天），从清淋预处理结束到本品回输间隔的中位时间为 1 天（范围：1-17 天），平均输注时间为 8.8 分钟（标准差 5.17 分钟）。本品回输后患者按计划完成 28 天、2 个月、3 个月、4 个月、5 个月、6 个月及后续每 3 个月一次的访视，评估疗效并收集安全性数据。

截至 2022 年 09 月 27 日，39 例患者完成回输和至少 3 个月的疗效和安全性评估。在 38 例可评估患者中，中位年龄为 33.5 周岁（范围：18-58 周岁），60.5% 为男性，81.6% 的患者筛选期疾病状态为难治，18.4% 的患者为既往造血干细胞移植后复发，18.4% 的患者为 Ph ⁺ ，60.5% 的患者在筛选期骨髓原始幼稚淋巴细胞比例>50%。68.4% 患者在清淋预处理前接受了桥接化疗以降低肿瘤负荷。

主要疗效终点由独立评审委员会（IRC）评估的 3 个月时的总体缓解率（Overall remission rate，ORR）（CR + CRi）为 65.8%，其中 CR 率为 52.6%，CRi 率为 13.2%。

研究者评估的 3 个月时 ORR、CR 率、CRi 率与 IRC 评估结果相同，在 3 个月时达 CR/CRi 的患者中，MRD 阴性率为 92.0%。

次要疗效终点：IRC 评估的 3 个月内的最佳缓解率（Best overall response，BOR）为 78.9%，其中 CR 率为 65.8%，CRi 率为 13.2%。研究者评估的 3 个月内的 BOR 为 81.6%，其中 CR 率为 65.8%，CRi 率为 15.8%。在 3 个月内达 CR/CRi 的患者中，MRD 阴性率为 100.0%。

达缓解的中位时间为 29 天（范围：25-32 天）。3 个月内达 CR 或 CRi 患者中，中位随访时间为 9.1 个月（范围：1.6-19.0 个月），中位持续缓解时间（DOR）未达到（95%CI：4.4 个月，-）。38 例接受本品治疗的患者中，中位随访时间 7.7 个月（范围为 1.2-19.0 个月），中位无复发生存期（RFS）未达到（95%CI：5.1 个月，-），中位无事件生存期（EFS）为 3.1 个月（95%CI：2.8，5.1），中位总生存期（OS）未达到（95%CI：10.4 个月，-）。

对 28 例患者及 3 例健康供者来源的 CAR-T 细胞产品的基因组插入位点进行了分析，未见关注基因附近有优先整合或存在插入偏好的证据。

尚未对纳基奥仑赛进行遗传毒性、生殖毒性、致瘤性研究。