磷酸奥司他韦胶囊（华润三九）

按 C₁₆H₂₈N₂O₄计 30 mg；45 mg；75 mg

用药剂量参见【用法用量】。

磷酸奥司他韦对 1 岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。

1. 临床试验

安全性特征总结

磷酸奥司他韦胶囊的整体安全性特征基于 2646 例成人/青少年和 859 例儿童流感患者的数据，和临床试验中接受磷酸奥司他韦胶囊预防流感的 1943 例成人/青少年和 148 例儿童患者的数据。在成人/青少年的治疗研究中，最常见的药物不良反应为恶心、呕吐和头痛，大多数药物不良反应是在治疗第一天或第二天时的单独个例，并且在 1-2 天内自行缓解。在成人/青少年的预防研究中，最常见的药物不良反应为恶心、呕吐、头痛和疼痛。儿童患者最常见的药物不良反应为呕吐。大部分患者没有因为上述药物不良反应事件而停药。

临床试验中药物不良反应总结列表

临床试验中药物不良反应根据 MedDRA 系统器官分类列出。每种药物不良反应（表 1）相应频率根据以下惯例分类：十分常见（ ≥ I/10）；常见（ ≥ 1/100-<1/10）；偶见（>1/1000<1/100）；罕见（1/10000<1/1000）和十分罕见（<1/10000）。

成人和青少年的流感治疗与预防

在成人/青少年的治疗与预防研究中，推荐剂量下（治疗：75 mg 每日 2 次，连续服用 5 天；预防：75 mg 每日 1 次，最多 6 周）最常见的（ ≥ 1%）的药物不良反应，且与安慰剂相比，磷酸奥司他韦胶囊的发生率至少高 1% 的药物不良反应，请参见表 1。

流感治疗研究中的人群包括其它健康成人/青少年和“有风险的”患者（患者出现流感相关并发症的风险较高，例如老年患者和患有慢性心脏病/或呼吸系统疾病的患者）。一般情况下，“有风险的”患者中的安全性特征与其他健康成人/青少年中的特征相似。

即使预防研究中的给药周期更长，但接受推荐剂量本品（75 mg 每天 1 次，最长持续 6 周）进行预防的患者的安全性特征与治疗研究中观察到的特征相似（表 1）。

一岁以上儿童流感的治疗和预防

共有 1481 名儿童（包括 1-12 岁无其他病症的儿童和 6-12 岁哮喘儿童）参加奥司他韦治疗流感的临床试验。其中共有 859 名儿童服用奥司他韦混悬液。

在治疗自然获得性流感的临床试验中，1-12 岁儿童服用奥司他韦（n = 859）发生率 ≥ 1% 的不良反应以及本品治疗组比安慰剂组发生率至少高 1%（n = 622）的不良反应为呕吐（奥司他韦组 16%，安慰剂组 8%）。在家庭暴露后预防研究服用每日一次推荐剂量本品的 148 名儿童（n = 99），以及在一项单独的 6 周儿科预防研究中（n-49），呕吐是最常见的不良反应（奥司他韦组 8%，未行预防组 2%）。本品在这些研究中的耐受性良好，所见不良事件与之前的儿科治疗研究观察结果一致。

老年患者的流感治疗和预防

接受本品或安慰剂的 942 位老年受试者（65 岁或以上）的安全性特征与 65 岁以下成年人患者之间无临床相关性差异。

免疫功能低下患者的治疗和预防

在接受磷酸奥司他韦胶囊标准剂量或高剂量方案（双倍剂量或三倍剂量）的两项研究中评价了免疫低下患者的流感治疗。这些研究中所有年龄组观察到的安全性情况与在非免疫功能低下患者[健康患者或“有风险”的患者（即患有呼吸和/或心脏合并症者）]在之前的流感治疗研究中观察到的一致。在免疫低下儿童中报告的最常见不良反应是呕吐（28%）。

在一项 12 周的流感预防研究中，有 475 例免疫功能低下患者入组（其中包括 18 例 1-12 岁儿童），其中 238 例使用本品的受试者安全性情况与之前本品流感预防研究中观察到的安全性情况一致。

2. 上市后经验

在本品上市后使用期间，已发现以下不良事件。由于这些事件是由样本量不确定的人群自发报告的，因此不能可靠地评估其发生频率和/或确定其与磷酸奥司他韦胶囊暴露之间的因果关系。

皮肤及皮下组织类疾病；超敏反应，如过敏性皮肤反应，包皮疹、皮炎、荨麻疹、湿疹、过敏、速发过敏/类速发过敏反应和面部水肿，中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson 综合症、多形性红斑

肝胆系统疾病：据报道，接受奥司他韦治疗的流感样疾病患者出现肝炎和肝酶升高。

心脏：心律不齐

胃肠道系统疾病：使用磷酸奥司他韦胶囊后观察到胃肠道出血。尤其是当流感症状得到缓解、或者在停止使用磷酸奥司他韦胶囊的时候，报告的出血性结肠炎症状也会得到缓解。

神经：惊厥发作

代谢：糖尿病恶化

精神疾病/各类神经系统疾病：据报道，流感患者在磷酸奥司他韦胶囊给药期间出现惊厥和谵妄（症状包括意识水平改变、意识模糊、异常行为、妄想、幻觉、激越、焦虑、梦魇等），儿童和青少年居多。在极少数情况下，上述事件导致意外伤害。本品在这些不良事件中的作用尚不确定。在未服用本品的流感患者中，也报告了此类神经精神不良事件。

实验室指标异常

接受奥司他韦治疗的流感样疾病患者报告过肝酶升高。

已知对本品的任何成份过敏者禁用。

磷酸奥司他韦是其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的前体药物，奥司他韦羧酸盐是选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，神经氨酸酶是病毒表面的一种糖蛋白酶，其活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放和感染性病毒在人体内进一步播散至关重要。同时也有报道指出神经氨酸酶对病毒进入未感染细胞也具有一定作用。

磷酸奥司他韦的活性代谢产物能够抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性。在体外对病毒神经氨酸酶活性的半数抑制浓度低至纳克水平。活性代谢产物在体外可抑制流感病毒感染和复制，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。

奥司他韦通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少了甲型或乙型流感病毒的播散。

磷酸奥司他韦未影响人体对感染产生正常的体液免疫反应。对灭活疫苗的抗体反应未受磷酸奥司他韦治疗的影响。

吸收

口服给药后，磷酸奥司他韦迅速被胃肠道吸收，经肝脏或/和肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。至少 75% 的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体内循环。相对于活性代谢物，少于 5% 的药物以药物前体的形式存在。活性代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响（见【用法用量】）。

分布

人体内活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的平均分布容积（Vss）约为 23L。

对白鼬，大鼠和兔的研究显示，药物的活性代谢产物可以到达所有流感病毒感染的部位。研究显示，口服磷酸奥司他韦后其活性代谢产物在肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管中均达到抗病毒的有效浓度水平。

活性代谢产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计（约为 3%）。

代谢

磷酸奥司他韦由主要位于肝脏和肠壁的酯酶几乎完全转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。磷酸奥司他韦或其活性代谢产物都不是主要细胞色素 P450 同工酶的底物或抑制剂，所以不会因为对这些酶竞争而引发药物间相互作用。

清除

吸收的奥司他韦主要通过转化为活性代谢产物而清除（>90%）。活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄。活性代谢产物达到峰浓度后，血浆浓度下降半衰期为 6-10 小时。超过 99% 的活性代谢产物由肾脏排泄。肾脏的清除事（18.8L/小时）超过肾小球滤过率（7.5L/小时），表明除了肾小球滤过外，还有肾小管分泌这一途径。口服放射性物质标记的药物研究表明少于 20% 的剂量由粪便排出。

特殊人群药代动力学：

≥ 1 岁的儿童

在 1-16 岁儿童中进行了单剂量奥司他韦的药代动力学研究。在一项临床试验中对 3-12 岁儿童进行了小样本多剂量药代动力学研究。结果表明按体重计算，年轻患者对奥司他韦和其活性代谢产物的清除均较成人快，所以在给定 mg/kg 的剂量下，儿童的暴露量低。儿童 2 mg/kg 的剂量以及 30 mg 或 45 mg 的单位剂量，与成人 75 mg 胶囊（约 1 mg/kg）剂量的奥司他韦羧酸盐暴露量相当。12 岁以上儿童的奥司他韦的药代动力学与成人相似。

无肾功能衰竭儿童的药物代谢资料。

老年人

给予相同剂量的磷酸奥司他韦，老年人（年龄在 65-78 岁之间）的稳态活性代谢产物的机体利用度同青年人相比高 25-35%，而老年人和青年人的药物半衰期相似。考虑到机体的利用度和耐受性，老年人不必调整剂量（页【用法用量））。

肾功能不全患者

对不同程度的肾功能不全患者给予 100 mg 磷酸奥司他韦，每日 2 次，服用 5 天，结果显示活性代谢产物的暴露剂量与肾功能的降低程度呈反比（参考剂量见【用法用量】）。

肝功能不全患者

体外研究表明，肝功能不全患者并没有像预期那样表现出体内奥司他韦水平显著增高或其活性代谢产物水平显著降低（见【用法用量】）。

免疫力低下患者

群体药代动力学分析表明，与非免疫低下患者相比，成人和儿童（<18 岁）免疫低下患者接受奥司他韦治疗（见【用法用量】免疫功能低下患者），活性代谢物的暴露量增加（至 50%）。但是，由于活性代谢产物的安全性范围较宽，免疫低下患者无需调整剂量。

两项免疫低下患者研究的药代动力学和药效学分析表明，当暴露量高于标准剂量给药后达到的暴露量时无有意义的额外获益。

遗传毒性：奥司他韦及其活性代谢物的标准组合遗传毒性试验结果均为阴性。

生殖毒性：奥司他韦 1500 mg/kg 对雌性和雄性大鼠的生育力均未见不良影响。奥司他韦 1500 mg/kg 未见对大鼠和小鼠胚胎-胎仔发育产生影响。大鼠围产期给予奥司他韦 1500 mg/kg/天，可引起分娩时间延长，安全剂量（500 mg/kg/天）下奥司他韦及其代谢物的暴露量为人体暴露量的 480 倍和 44 倍。

致癌性：奥司他韦大鼠和小鼠为期 2 年的致癌性试验，以及活性代谢产物转基因 Tg：AC 小鼠 6 个月致癌性试验，均未见明显致癌性。

其他：在哺乳大鼠中，奥司他韦及其代谢物可通过乳汁分泌。奥司他韦对豚鼠具有潜在的皮肤致敏性。奥司他韦对兔眼具有可逆的刺激性。单次经口给予磷酸奥司他韦 657 mg/kg 及以上剂量，对成年大鼠没有影响，但对七日龄幼鼠可产生毒性，包括死亡；剂量为 500 mg/kg 时，包括连续给药（在出生后 7-21 天，每天给药 500 mg/kg），未观察到不良反应。