艾瑞凯（枸橼酸戈来雷塞片）

Glecirasib Citrate Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2025年5月20日

成份

本品活性成份为枸橼酸戈来雷塞。

化学名称：(M)-4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈半枸橼酸。

化学结构式：

分子式：C₃₁H₂₆ClF₄N₇O₂·1/2C₆H₈O₇

分子量：736.10

辅料：微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮 K30、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、聚乙烯醇、二氧化钛、黄氧化铁、滑石粉和聚乙二醇。

规格

200 mg（按 C₃₁H₂₆ClF₄N₇O₂计）。

适应症

本品适用于至少接受过...登录

用法用量

本品需由有肿瘤治疗经...登录

儿童用药

尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

不良反应

本说明书描述了在临床研究中观察到的可能与戈来雷塞有关的不良反应及其发生率。由于临床试验的实施条件不尽相同，因此在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，并且可能并不反映临床实践中观察到的实际发生率。

安全性特征总结

戈来雷塞片的安全性数据来自 4 项临床试验，共有 354 例实体瘤患者接受本品单药治疗，其中 314 例患者接受推荐剂量及以上（日剂量 ≥ 800 mg）剂量水平连续给药治疗。在接受推荐剂量及以上（日剂量 ≥ 800 mg）剂量水平人群中，本品的中位治疗时间为 188 天（范围：3-993 天）。在这些患者中，50.4% 的患者暴露时间大于 6 个月，28.1% 的患者暴露时间大于 12 个月。最常见的不良反应（ ≥ 20%）为贫血（66.9%）、血胆红素升高（58.6%）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（31.5%）、高甘油三酯血症（31.2%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（29.6%）、低白蛋白血症（23.2%）和蛋白尿（20.4%）。3 级及以上不良反应发生率为 39.5%。

严重不良反应的发生率为 12.4%。最常见的（ ≥ 2%）严重不良反应包括 AST 升高（4.5%）、ALT 升高（3.8%）。

34.4% 的患者因不良反应而暂停用药，最常见（发生率 ≥ 2%）的导致暂停用药的不良反应包括：血胆红素升高（14.0%）、AST 升高（8.3%）、ALT 升高（7.6%）、贫血（3.8%）、中性粒细胞减少症（3.2%）、γ-谷氨酰转移酶升高（3.2%）；16.2% 的患者因不良反应而减量，最常见（发生率 ≥ 2%）的导致减量的不良反应包括：血胆红素升高（5.4%）、中性粒细胞减少症（4.1%）、ALT 升高（3.8%）、AST 升高（3.8%）；3.5% 的患者因不良反应而永久停药，最常见（发生率 ≥ 1%）的导致永久停药的不良反应包括：AST 升高（1.3%）、肝功能异常（1.0%）和肝损伤（1.0%）。

表 3 列出了接受 ≥ 800 mg 每日一次戈来雷塞片单药治疗的肿瘤患者中的不良反应（根据 NCI CTCAE5.0 分级）。

不良反应根据 MedDRA 的系统器官分类（SOC）进行列表。在每个系统器官分类内部按发生频率对药物不良反应进行了排列，其中发生频率最高的不良反应居首。在每个发生频率类别内则按严重程度的降序对不良反应进行了排列。此外，我们还依据国际医学组织理事会（CIOMS）III 的概念对每项不良反应相应的发生频率进行了归类，这些发生频率的类别为：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 < 1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至 < 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至 < 1/1000）；十分罕见（<1/10000）。

特定的不良反应

肝脏毒性：

在接受本品 800 mg 每日一次及以上剂量治疗的 314 例患者中，99 例（31.5%）患者发生 AST 升高，其中 ≥ 3 级的发生率为 7.3%；93 例（29.6%）患者发生 ALT 升高，其中 ≥ 3 级的发生率为 6.7%。184 例（58.6%）患者发生血胆红素升高（包括血胆红素升高不伴有 AST/LT 异常，即单纯血胆红素升高），其中 ≥ 3 级的发生率为 9.2%。4 例（1.3%）患者发生肝损伤，全部为 ≥ 3 级，无符合海氏法则的事件，未发生肝衰竭事件，无（范围：1-380 天）。分别有 7.6%、3.8% 和 0.6% 的患者因 ALT 升高暂停给药、降低本品剂量和终止治疗，分别有 8.3%、3.8% 和 1.3% 的患者因 AST 升高暂停给药、降低本品剂量和终止治疗以及分别有 14.0%、5.4% 和 0.3% 的患者因血胆红素升高暂停给药、降低本品剂量和终止治疗。

贫血：

在接受本品 800 mg 每日一次及以上剂量治疗的 314 例患者中，210 例（66.9%）患者发生贫血，其中 ≥ 3 级的发生率为 10.5%。首次服药至发生贫血的中位时间为 22 天（范围：7-296 天）。分别有 3.8%，0.3% 和 0.6% 的患者因贫血暂停给药、降低本品剂量和终止治疗。

禁忌

对本说明书【成份】项下的活性成份或辅料过敏者禁用。

注意事项

肝脏毒性本品临床研究...登录

药理作用

戈来雷塞是 GDP 结合形式 KRAS G12C 共价抑制剂，可以将 KRAS G12C 锁定在非活化状态，从而阻断 KRAS 相关的信号转导（如 p-ERK），抑制携带 KRAS G12C 突变的肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。

【临床药理】

作用机制

作用机制参见【药理毒理】中的药理作用。

药效学

心脏电生理学

在 800 mg 每日一次的临床剂量下，△QTcF 双侧 90%Cl 上限的最大值为 5.62ms（<10ms），戈来雷塞对 QTc 间期延长没有明显影响。

遗传药理学

本品尚未开展遗传药理学研究。

药代动力学

在晚期实体瘤患者和健康受试者中评价了戈来雷塞片的药代动力学。在 200-400 mg 剂量范围内，晚期实体瘤患者单次和多次每日一次给药后，戈来雷塞血浆暴露（峰浓度[C_max]和药-时曲线下面积[AUC]）随剂量增加大致成比例增加，400 mg 和 800 mg 每日一次的暴露基本相当。基于非房室模型（NCA）分析，晚期实体瘤患者连续每日一次口服 800 mg 戈来雷塞片 8 天后，平均（几何均值[几何 CV%]，以下表述相同）C_max和给药间隔内的药-时曲线下面积（AUC_0-tau）分别为 4982 ng/mL（27.3%）和 32947 ng·h/mL（37.3%）。基于 Cmax 和 AUC_0-tau计算的平均蓄积比分别为 0.555（27.9%）和 0.440（22.8%），血浆中无蓄积。

吸收

戈来雷塞口服给药后吸收迅速，血浆中达峰时间（T_max）中位数为 1.98 h（1.00-6.00 h）。

健康受试者进食高脂餐后，戈来雷塞的中位 T_max延迟 1 h（由 2 h 延长至 3 h），C_max增加 13%，AUC 无明显变化，戈来雷塞片可空腹服用或餐后服用。

分布

体外研究显示戈来雷塞与人血浆蛋白结合率为 97.9%。晚期实体瘤患者多次每日一次口服 800 mg 戈来雷塞片后，平均（几何均值[几何 CV%]）表观分布容积（Vz/F）为 177L（52.9%）。

代谢

体外代谢酶研究显示，CYP3A 是参与代谢戈来雷塞的主要 CYP 酶。

[¹⁴C]戈来雷塞人体物质平衡研究表明，戈来雷塞在体内代谢广泛，主要代谢途径为水解，氧化，半胱氨酸等结合等。

消除

戈来雷塞人体物质平衡研究表明，健康受试者空腹单次口服约 800 mg 放射性标记的戈来雷塞后，总放射性回收率（% 给药量）算术均值（±标准偏差）为 92.49%±3.23%。粪便是主要排泄途径，占给药量的 92.28%±3.21%，少量从尿液排出，占给药量的 0.20%±0.08%。晚期实体瘤患者多次每日一次口服 800 mg 戈来雷塞片后，平均（几何均值[几何 CV%]）表观清除率（CL/F）为 24.3L/h（37.3%），平均终末消除半衰期（t_1/2）为 5.05 h（25.1%）。

特殊人群

本品尚未对老年人和儿童人群进行独立的药代动力学研究。

肝功能不全

尚无单独的肝功能不全受试者研究。

群体药代动力学分析结果显示，轻度肝功能不全不是戈来雷塞药代动力学参数的显著协变量，在肝功能正常（TBIL 和 AST 均 ≤ ULN，N = 299）和轻度肝功能不全（TBIL ≤ ULN 和 AST>ULN，或 TBIL 为 1-1.5 × ULN 和任意水平 AST，N = 43）患者中，未见戈来雷塞血浆稳态暴露（C_max和 AUC）有明显差异。尚无中度（TBIL 为 1.5-3 × ULN 和任意水平 AST）和重度（TBIL>3 × ULN 和任意水平 AST）肝功能不全患者的数据。

肾功能不全

尚无单独的肾功能不全受试者研究。

群体药代动力学分析结果显示，轻、中度肾功能不全不是戈来雷塞药代动力学参数的显著协变量，在肾功能正常（肾小球滤过率[eGFR]为 90-120 mL/min/1.73m²，N = 228）与轻度肾功能不全（eGFR 为 60-89 mL/min/1.73m²，N = 104）和中度肾功能不全（eGFR 为 30-59 mL/min/1.73m²，N = 10）患者中，未见戈来雷塞血浆稳态暴露（C_max和 AUC）有明显差异。尚无重度肾功能不全（eGFR 为 16-29 mL/min/1.73m²）患者的数据。

临床试验

JAB-21822-1002 是一项评价戈来雷塞用于 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的多中心，开放，剂量递增及扩展的 I/II 期临床研究。其中 IIb 期关键研究旨在评价戈来雷塞单药治疗 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者的有效性、安全性和耐受性。入组患者为经组织学或细胞学确诊为携带 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移的 NSCLC 受试者，受试者须经至少一线标准治疗失败或不耐受，至多不超过 3 线治疗，且入组前未曾使用过 KRAS G12C 抑制剂。

入组患者接受本品剂量为每次 800 mg，每日一次口服。研究的主要疗效终点为基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版由独立影像评估委员会（IRC）评估的客观缓解率，次要疗效终点包括缓解持续时间、至缓解时间、疾病控制率、无进展生存期和总生存期。

研究共入组 119 例患者，患者中位年龄为 62 岁（范围：40-80 岁），年龄 ≥ 65 岁患者有 52 例（43.7%），94 例（79.0%）为男性。基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为 0 分和 1 分的患者分别占比 19.3% 和 80.7%。有 83 例（69.7%）患者有吸烟史，36 例（30.3%）患者不吸烟。患者的肿瘤组织学诊断主要为腺癌（95.0%），其余为状细胞癌等。入组时肿瘤分期为 IV 期患者占比为 95.0%。20 例（16.8%）患者伴有脑转移。既往接受过 1 线、2 线和 3 线系统性抗肿瘤治疗的患者比例分别为 51.3%、42.0% 和 6.7%。有 96.6% 的患者既往接受过铂类为基础的化疗，既往接受过抗 PD-（L）1 治疗以及接受过铂类为基础的化疗和抗 PD-（L）1 治疗患者的比例均为 94.1%。截止至 2024 月 9 月 28 日，所有入组患者中位随访时间为 15.2 个月。

有效性结果总结参见表 4。

毒理研究

遗传毒性

戈来雷塞的 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维（CHL）细胞染色体畸变试验和大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6-17 天，每天 1 次，经口给予戈来雷塞 100、300、1000 mg/kg，给药剂量 ≥ 300 mg/kg 时（以 AUC 计，约为人推荐剂量 800 mg/天的 0.63 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 800 mg/天的 3.6 倍），母体动物可见轻度流涎，1000 mg/kg 时可见体重增加较少和摄食量降低；在 1000 mg/kg 时（以 AUC 计，约为人推荐剂量 800 mg/天的 0.95 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 800 mg/天的 12 倍）可见总胎仔变异率（胸腺颈部残留发生率）及窝别内脏变异率轻度升高。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于妊娠第 6-19 天，每天 1 次，经口给予戈来雷塞 50、150、250 mg/kg，给药剂量 ≥ 150 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐剂量 800 mg/天的 0.49 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 800 mg/天的 3.6 倍）时，可见动物体重增加减少和摄食量降低；在 250 mg/kg 时（以 AUC 计，约为人推荐剂量 800 mg/天的 0.64 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 800 mg/天的 6.0 倍）可见早期吸收胎数、吸收胎总数、着床后丢失率、总丢失率升高，活胎数及妊娠率降低以及妊娠子宫重、胎盘子宫重、子宫重及其脏器系数降低。

致癌性

戈来雷塞尚未开展致癌性研究。

上市许可持有人

上海艾力斯医药科技股份有限公司

生产企业

凯莱英生命科学技术（天津）有限公司