奥沙利铂注射液（艾恒）

10 mL：50 mg；20 mL：100 mg

目前尚不确定本品在儿童中应用的安全有效性。

奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用期间，可观察到的最常见的不良反应为：胃肠道（腹泻、恶心、呕吐以及黏膜炎）、血液系统（中性粒细胞减少、血小板减少）以及神经系统反应（急性、剂量累积性、外周感觉神经病变）。总体上，这些不良反应在奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用时比单独使用 5-氟尿嘧啶/亚叶酸时更常见、更严重。

结直肠癌

表 1-3 列出的不良反应发生率数据来自转移性结直肠癌治疗（EFC2962、EFC4584 和 EFC2964）和结肠癌辅助治疗（EFC3313）的临床研究（奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组分别包括 416 和 1108 例患者），以及上市后经验。

表 1 中显示的不良反应发生率是采用下列标准定义的：非常常见（ ≥ 10%）、常见（ ≥ 1% 且 ＜ 10%），不常见（ ≥ 0.1% 且 ＜ 1%）、罕见（ ≥ 0.01% 且 ＜ 0.1%）、非常罕见（＜0.01%）、未知（无法从已知数据中评估）。

肾脏和泌尿系统疾病

极少见报道急性肾小管坏死、急性间质性肾炎和急性肾功能衰竭。

血液学毒性

与奥沙利铂（130 mg/m²，每 3 周 1 次）单一给药相比，当奥沙利铂（85 mg/m²，每 2 周 1 次）和 5-FU + /-亚叶酸联合给药时，贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的发生率增加，即贫血（80% vs 60%）、中性粒细胞减少症（70% vs 15%）、血小板减少症（80% vs 40%）。

当奥沙利铂单一给药或和 5-FU 联合给药时，严重贫血（血红蛋白<8.0 g/dL）或血小板减少症（血小板<50 × 10⁹/L）的发生率是相似的（<5%）。

与奥沙利铂单一给药时相比，当奥沙利铂和 5-FU 联合给药时，严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞<1.0 × 10⁹/L）的发生率更高（40%vs<3%）。

需要使用有效的止吐药进行预防和/或治疗。

严重的腹泻和/或呕吐可能引起脱水、肠梗阻、小肠阻塞、低钾血症、代谢性酸中毒和肾脏功能的损害，尤其当奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶联合使用时（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。

另在一项由美国国家癌症研究所（NCI）申办的北美、多中心、开放、随机对照研究（N9741）中，在 795 名既往未接受治疗的局部晚期或转移性结直肠癌患者中，比较了两个试验性化疗方案（奥沙利铂联合输注 5-氟尿嘧啶/亚叶酸和奥沙利铂 + 伊立替康合并用药）与伊立替康 + 5-氟尿嘧啶/亚叶酸方案的有效性和安全性。该研究中奥沙利铂联合输注 5-氟尿嘧啶/亚叶酸给药（n = 267）的不良反应特点与其他研究相似。试验中的不良反应见表 4-6。5-氟尿嘧啶和奥沙利铂均与胃肠道和血液不良反应相关。当奥沙利铂与输注 5-氟尿嘧啶联用时，这些不良反应的发生率升高。

N9741 中，治疗期间 30 天内的死亡发生率（不考虑因果关系）：奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组为 3%，伊立替康加 5-氟尿嘧啶/亚叶酸组为 5%，奥沙利铂加伊立替康组为 3%。从治疗开始 60 天内的死亡率：奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组为 2.3%，伊立替康加 5-氟尿嘧啶/亚叶酸组为 5.1%，奥沙利铂加伊立替康组为 3.1%。

表 4 列出了 N9741 研究中报告的不良反应：按照身体系统和发生频率降序总结奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组中事件总体发生率 ≥ 5%，以及发生率 ≥ 1% 的按 NCI 不良反应分级标准（CTCAE）定义为 3/4 级的事件。

表 5 列出了在 N9741 研究中报告的不良反应：根据身体系统以及发生频率降序总结在奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组中总体发生率 ≥ 5%，但 NCI3/4 级的发生率<1% 的事件。

男性与女性以及<65 岁与 ≥ 65 岁患者间的不良反应相似，但是年龄较大的患者可能更易发生腹泻、脱水、低钾血症、白细胞减少、疲劳和晕厥。在奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组中， ≥ 2% 且<5% 的患者还报告了至少可能与治疗有关且潜在重要的其他不良反应（按发生频率降序排列）：代谢异常、肺炎、导管感染、眩晕、凝血酶原时间异常、肺、直肠出血、排尿困难、指甲变化、胸痛、直肠痛、晕厥、高血压、缺氧、不明感染、骨痛、色素变化以及荨麻疹。

根据临床研究结果，应重点关注下述不良反应：

过敏反应

奥沙利铂在任何给药周期都可能发生过敏反应，包括速发过敏反应，给药期间应密切观察，过敏反应严重者可致死，发生过敏反应的患者禁止再次使用奥沙利铂。既往有其他药物或食物过敏史的患者可能增加过敏反应风险。一旦发生过敏反应需立即停药并做相应的治疗，可选择肾上腺素、糖皮质激素和抗组胺药等药物进行治疗。临床试验中，所有级别过敏反应的发生率为 9-12%，结肠癌患者中观察到的 3/4 级过敏反应的发生率为 2-3%。过敏反应可包括皮疹、荨麻疹、瘙痒、出汗、面部潮红、腹泻（伴随奥沙利铂给药发生）、呼吸短促、支气管痉挛、胸痛、低血压、定向力障碍和晕厥等。奥沙利铂上市后已收到过敏性休克导致死亡的报告。

神经系统毒性

神经病变

奥沙利铂与两种神经病变相关：

急性、可逆性、以外周为主的感觉神经病变：为早发型，发生在给药的数小时或 1-2 天内，在 14 天内消退，进一步给药会频繁复发。暴露于低温或冰冷物体可加速或恶化这些症状，患者通常表现为手、脚、口周围或咽喉一过性感觉异常、感觉迟钝和感觉减退，也观察到下颌痉挛、舌头感觉异常、构音困难、眼痛和胸部压迫感。在约 56% 接受奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸的研究患者中观察到急性、可逆性外周神经病变。约 30% 患者在任一周期内观察到急性神经毒性。在辅助治疗患者中出现 3 级外周感觉神经病变的中位周期数是 9，而既往接受过治疗患者奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸合并用药后出现该病变的中位给药周期数是 6。

在 1-2% 既往未接受治疗和既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者中观察到 3/4 级咽喉感觉迟钝的急性并发症，表现为主观感觉吞咽困难或呼吸困难，但没有任何喉痉挛或支气管痉挛（没有喘鸣或哮鸣）。奥沙利铂输注时应避免使用冰（黏膜炎预防措施），因为低温会加重急性神经病学症状。

持续性（>14 天）、以外周为主的感觉神经病变：常见特征为感觉异常、感觉迟钝、感觉减退，但也可能因本体感觉缺失影响某些日常生活（如书写、解扣纽扣、吞咽、因本体感觉损害导致步行困难）。这些神经病变发生在 48% 接受奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗的临床研究患者中。没有出现过任何急性神经病变的患者也可出现持续性神经病变。大部分 3 级持续神经病变患者（80%）是由既往的 1 或 2 级发展所致。一些患者在中止奥沙利铂治疗后症状可能改善。在结肠癌辅助治疗试验中，采用美国国家癌症研究所的通用毒性标准评分（NCI CTC，版本 1）中感觉神经部分相关内容作为预设模块对神经病变进行了分级。详见表 7：

报告显示，接受奥沙利铂联合治疗的辅助患者中，所有级别外周感觉神经病变的发生率为 92%，3 级为 13%。在最后一个给药周期后的 28 天随访中，60% 患者有外周感觉神经病变（1 级 = 40%，2 级 = 16%，3 级 = 5%），在 6 个月随访期时降低至 39%（1 级 = 31%，2 级 = 7%，3 级 = 1%），在 18 个月随访期降低至 21%（1 级 = 17%，2 级 = 3%，3 级 = 1%）。

在转移性结直肠癌治疗临床研究中，使用了不同于 NCI CTCAE 评分标准（版本 2.0），临床研究特定神经毒性评分标准对神经病变进行分级（见表 8）。

总体上，既往未接受治疗的转移性结直肠癌患者所有级别神经病变的发生率为 82%，3/4 级为 19%；既往接受过治疗患者所有级别的为 74%，3/4 级为 7%。在既往未接受治疗的结直肠癌患者临床试验中没有关于神经病变可逆性的信息。

可逆性后部白质脑病综合征

在临床试验（<0.1%）和上市后经验中观察到可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）（详见【注意事项】）。

肺毒性

奥沙利铂与肺纤维化（<1% 研究患者）相关，其可能是致死的。在结肠癌辅助治疗的研究中，奥沙利铂 + 输注 5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗组中咳嗽和呼吸困难的发生率总和在所有级别为 7.4%，3 级为<1%，没有 4 级事件，单独输注 5-氟尿嘧啶/亚叶酸组的所有级别为 4.5%，没有 3 级事件，4 级为 1%。此研究中，1 名奥沙利铂合并治疗组中的患者死于嗜酸性粒细胞性肺炎。在既往未接受治疗的结直肠癌患者研究中，奥沙利铂 + 5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗组中咳嗽、呼吸困难和缺氧的发生率总和在所有级别为 43%，3 级和 4 级为 7%，伊立替康 + 5-氟尿嘧啶/亚叶酸组（疗程不详）所有级别为 32%，3 级和 4 级为 5%。如果有不能解释的呼吸症状，如干咳，呼吸困难、湿啰音，或放射性肺浸润，应中止奥沙利铂给药直至进一步的肺部检查排除间质性肺病或肺纤维化。

肝毒性

肝毒性（定义为肝酶升高）可能与奥沙利铂联合治疗有关。在辅助治疗试验中证实有肝毒性，观察到转氨酶（57%：34%）和碱性磷酸酶（42%：20%）的增加在奥沙利铂联合治疗组比对照治疗组中更常见。两个治疗组胆红素增加的发生率相似。肝脏活组织检查的变化包括：紫癜，结节性再生性增生或窦状隙变化，窦周纤维化和静脉闭塞性损伤。如果肝功能检查结果异常或有门静脉高压，其不能用肝转移解释，应考虑肝血管疾病，如可能，应进行观察。奥沙利铂上市后已收到静脉闭塞性肝病（又称肝窦梗阻综合征、肝窦阻塞综合征）的报告，临床可表现为门静脉高压、脾脏肿大合并血小板减少。

上市后经验（发生率未知）

感染及侵染类疾病

脓毒性休克，包括致死结果

血液和淋巴系统疾病

溶血性尿毒症综合征

自身免疫性血细胞减少症

全血细胞减少症

继发性白血病

各类神经系统疾病

惊厥

缺血性和出血性脑血管疾病

心脏器官疾病

QT 间期延长，可能会导致出现包括尖端扭转型室性心动过速在内的室性心律失常，其结果可能是致命的。

急性冠脉综合征，包括心肌梗死、冠状动脉痉挛和心脏停搏。

心律失常类疾病，包括缓慢型心律失常、心动过速和房颤。

呼吸系统、胸及纵膈疾病

喉痉挛肺炎和支气管肺炎，包括致死结局。

胃肠系统疾病

肠缺血，包括致死结果。

食管炎

十二指肠溃疡，以及并发症，如十二指肠溃疡出血和穿孔，其结果可能是致命的。

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

横纹肌溶解症，包括致死结果。

血小板、出血以及凝血障碍

在接受抗凝剂治疗的患者中 INR 和凝血酶原时间延长

免疫系统疾病

迟发型超敏反应

皮肤及皮下组织疾病

过敏性血管炎

各类损伤、中毒及手术并发症

跌倒和跌倒相关损伤

肝细胞癌

在一项包括 279 例中国患者的亚洲区域的国际多中心临床研究（OXALI_L_00858）中，局部晚期或转移、不适合手术切除或局部治疗的肝细胞癌患者分别接受 FOLFOX4 方案或阿霉素单药治疗（FOLFOX4 组：n = 184 例，阿霉素组：n = 187 例）。

在本研究中观察到的安全性数据与 FOLFOX4 和阿霉素的既往用药经验一致，并且未发现新的药物不良反应发生。两个研究组间受试者报告的 3/4 级不良反应的发生率相似。FOLFOX4 组和阿霉素组分别有 89% 和 87% 的受试者发生了不良反应（p = 0.7346）。

不良反应发生率最高的是恶心（FOLFOX4：38.3%，阿霉素：25.9%），其次是脱发（FOLFOX4：8.2%，阿霉素：43.7%）和呕吐（FOLFOX4：19.7%，阿霉素：14.9%）。见表 9。

FOLFOX4 组和阿霉素组中 3/4 级不良反应的发生率分别为 12.0%（22/183）和 17.2%（30/174）。AST 升高在 3 级不良反应中的发生率最高（FOLFOX4：6.6%，阿霉素：6.3%）。见表 10。

按照受试者列出了重要的血液学毒性-中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症和贫血的发生率。最常见报告的血液学毒性为中性粒细胞减少症（FOLFOX4：68.9%，阿霉素：50.0%）。在 3 级和 4 级血液学毒性中，中性粒细胞减少症最常见（FOLFOX4 组和阿霉素组分别为 21.9% 和 8.7% 与 12.6% 和 10.3%）。其次为白细胞减少症（FOLFOX4 组和阿霉素组分别为 8.2% 和 0.6% 与 7.5% 和 2.3%）。见表 11。

奥沙利铂禁用于以下患者：

奥沙利铂为左旋反式二氨环己烷草酸铂，在体液中通过非酶反应取代不稳定的草酸盐配体，转化为具有生物活性的一水合和二水合 1，2-二氨基环己烷铂衍生物。这些衍生物可以与 DNA 形成链内和链间交联，抑制 DNA 的复制和转录。奥沙利铂属非周期特异性抗肿瘤药。

动物试验提示，奥沙利铂具有抗结肠癌作用；与 5-氟尿嘧啶合用，在 HT29 结肠癌、GR 乳腺癌和 L1210 白血病模型中均显示出强于单药的抑瘤活性。

复合物中每个独立的活性代谢产物的药代动力学尚未确定。奥沙利铂 130 mg/m²静脉输注 2 小时，每 3 周重复 1 次，用 1-5 个周期时，以及奥沙利铂 85 mg/m²静脉输注 2 小时，每 2 周重复 1 次，用 1-3 个周期时，其超滤铂—各种形式未结合的铂类（有活性和无活性）—药代动力学参数见表12：

在 2 小时输液结束时，15% 的铂存在于体循环中。剩余的 85% 迅速扩散到组织内或随尿排出。由于奥沙利铂可与红细胞和血浆蛋白进行不可逆的结合，导致结合物的半衰期接近红细胞和血浆白蛋白的自然寿命。85 mg/m²每 2 周 1 次或 130 mg/m²每 3 周 1 次，未见到血浆超滤液中有蓄积现象，第 1 周期中可以保持稳定状态。个体间及个体内差异通常较低。

在体外，代谢物被认为是非酶性降解的结果。尚无证据表明细胞色素 P₄₅₀介导了二氨基环己烷环的生物转化。

奥沙利铂在患者体内要进行充分的生物转化。2 小时输注结束后，血浆超滤物中检测不到完整的药物。几种细胞毒性生物转化产物包括一氯化物、二氯化物和二水合二氨基环己烷基铂类成分等，均可在外周循环系统中检测出来，稍后，还可发现许多非活性的结合物。

铂类主要经尿排出，多在用药后 48 小时内清除。第 5 天时，大约有 54% 随尿排出，只有不到 3% 随粪便排出。

肾功能受损患者

在不同程度肾功能患者中研究了奥沙利铂的分布问题。奥沙利铂的消除与肌酐清除率呈显著相关。与肾功能正常（肌酐清除率（Cl_cr）>80 mL/min）的患者相比，肾功能受损患者的血浆超滤（PUF）铂的人体总血浆清除率降低，轻度肾功能受损患者（Cl_cr = 50-80 mL/min）降低了 34%，中度肾功能受损患者（Cl_cr = 30-49 mL/min）降低了 57%，重度肾功能受损患者（Cl_cr<30 mL/min）降低了 79%。随着肾功能受损程度的增加尤其是在严重肾功能受损患者群中，β和γ血浆超滤铂的半衰期有增加的趋势。然而，由于个体差异大以及严重肾功能受损患者人数少（4 名），此结果还不具结论性。在严重肾功能受损患者中，铂经尿液排泄率及超滤铂的肾脏清除率也减少（见【用法用量】和【注意事项】）。

遗传毒性

奥沙利铂 Ames 试验结果为阴性，但离体 L5178 小鼠淋巴瘤试验显示奥沙利铂对哺乳动物细胞具有致突变作用，离体人淋巴瘤细胞染色体畸变试验和在体小鼠骨髓微核试验均显示奥沙利铂为断裂剂。尚未实施动物长期给药的致癌性研究。

生殖毒性

大鼠给予奥沙利铂，每 21 天为一个给药周期，每周期连续给药 5 天，给药剂量达 2 mg/kg/天（按体表面积折算低于临床推荐用药剂量的 1/7）。雄性大鼠交配前连续给药 3 个周期，雌性大鼠交配前连续给药 2 个周期。结果显示，雌鼠的妊娠率未见影响，但奥沙利铂升高胚胎的发育死亡率，导致早期吸收胎增加、活胎数和胎仔成活率下降；胚胎生长延迟，胎仔重量下降。

犬给予奥沙利铂，每 28 天为一个给药周期，每周期连续给药 5 天，给药剂量 0.75 mg/kg/天（按体表面积折算约为临床推荐用药剂量的 1/6），连续给药 3 个周期，结果显示，雄性动物睾丸发生退化、发育不全和萎缩。

分别在大鼠妊娠 1-5 天、6-10 天或 11-16 天给予奥沙利铂，给药剂量 1 mg/kg/天（按体表面积折算低于临床推荐用药剂量的 1/10）。当在妊娠 6-10 天和 11-16 天给药时，大鼠早期吸收胎增加。仅在妊娠 6-10 天给药时，奥沙利铂影响胎仔生长，减轻胎仔重量，延迟骨化。