特比澳（重组人血小板生成素注射液）

每瓶装量 1.0 mL。

7500 单位/1 mL（7500U/1 mL）；

15000 单位/1 mL（15000U/1 mL）。

血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目。重组人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯制成的全长糖基化血小板生成素，与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用。

一次大剂量⁶⁰Coγ射线全身照射猕猴造成骨髓抑制模型后，分别皮下注射 rhTPO 150U/kg，600U/kg 和人血白蛋白 20 μg/kg，每日一次，连续给药 20 天。实验结果显示，rhTPO 使低谷期的血小板计数平均值升高，处于低值的时间缩短，并使骨髓抑制低谷期的外周血小板聚集率升高。其最低有效剂量为每日 150U/kg。

Balb/c 系小鼠腹腔注射卡铂 150 mg/kg 造成血小板减少模型，经腹腔分别给予 rhTPO 1.1 × 10²U、1.1 × 10³U、1.1 × 10⁴U/kg 及生理盐水，每日一次，连续给药 10 天后，rhTP0 1.1 × 10³U/kg 以上各剂量组能明显减缓卡铂所致血小板数下降。

具有巨核细胞抗原表达的 HEL 和 DAMI 细胞系及正常人骨髓细胞的体外培养体系中，加入 rhTPO 能特异地提高巨核细胞系和正常人骨髓单个核细胞 CD41 抗原的表达、并且促进巨核细胞集落（CFU-Meg）形成。

未进行该项实验。

正常人单次皮下注射 rhTPO 药代动力学研究：受试者随机分为 150U/kg、300U/kg、600U/kg 三个剂量组，每组 8 例，共 24 例，结果显示在体内的吸收与消除过程基本符合线性动力学特征，三个剂量组的 T_1/2Ka 分别为 2.5±1.1 h，3.2±2.6 h 和 4.2±2.4 h，T_max分别为 9.0±1.9 h、10.8±2.4 h 和 11.8±5.4 h。rhTPO 消除比较缓慢，体内半衰期较长。三个剂量组消除半衰期相近，分别为 46.3±6.9 h、40.2±9.4 h、38.7±11.9 h。

多次皮下注射 rhTPO 药代动力学研究：8 名患者分为隔日给药组（隔日皮下注射 rhTPO1.0 μg/kg，相当于 300U/kg，共 7 次）和每日给药组（每日皮下注射 rhTPO1.0 μg/kg，相当于 300U/kg，共 14 天）两组，每组 4 例。随给药次数的增加，每个受试者的血药浓度随之升高，隔日给药组和每日给药组的谷浓度（C_min）分别在 5 次和 7 次给药后达到稳态水平，稳态 C_min分别为 1637±969pg/mL 和 2906±1736pg/mL。两组的峰浓度（C_max）的变化趋势与谷浓度相似，稳态峰 C_max分别为 2135±1095pg/mL 和 4193±3436pg/mL。每个受试者第 1 次给药后的 AUC 以及 T_peak和 t_1/2等药代动力学参数与末次给药后相比无明显差异，即无时间依赖性的药代动力学变化。多次皮下注射 rhTPO，血药浓度升高的水平与给药的累积剂量正相关，在给药 14 次内，药物在体内无蓄积倾向。

儿童或青少年多次皮下注射 rhTPO 的药代动力学研究：共 53 例 6-17 岁 ITP 患者接受 rhTPO（300U/kg）皮下注射，每日 1 次，疗程 ≤ 14 天。6-11 岁儿童和 12-17 岁青少年 ITP 患者的稳态谷浓度均值分别为 1783.06 土 961.74pg/mL 和 1015.44±452.83pg/mL。根据 6-17 岁儿童或青少年患者和健康成人的临床研究数据，建立了皮下注射一级吸收一房室线性消除的群体药代动力学模型，rhTPO 的表观清除率（CL/F）群体典型值为 1L/h，表观分布容积（V/F）群体典型值为 53.2L、吸收速率常数（KA）群体典型值为 0.846 h^-1，CL/F 和 V/F 随着体重的降低而降低。

I 期 27 例正常人接受单次皮下注射给药耐受试验，给药剂量分为 75U/kg、150U/kg、300U/kg 和 600U/kg 4 组，每组例数分别为 3、6、9、9。单次皮下注射 rhTPO 有剂量依赖性升血小板作用，在 150U/kg-600U/kg 剂量下，平均比给药前升高 24%-52%，个别受试者升高 100%。血小板计数于给药后第 10-14 天升至高峰，给药后 21 天时本回落至给药前水平。1 例出现一过性低热和乏力，1 例出现嗜睡，均自然消退。1 例一过性 ALT 和 AST 轻度升高，一周后恢复正常。I 期 7 例血液肿瘤患者接受连续皮下注射给药耐受试验，给药剂量为每次 300U/kg，每日一次，连续 7-14 天。受试者的血小板计数出现不同程度升高，约在开始给药的第 14-28 天达到高峰。1 例受试者于给药的第 7 天出现右胫骨疼痛，对症处理两天后疼痛缓解，后续给药期间未再出现疼痛。1 例一过性 ALT 和 AST 轻度升高，一周后恢复正常。

62 例接受化疗的实体肿瘤患者采用随机交叉自身对照方法，治疗周期于化疗结束后 6-24 小时皮下注射 rhTPO 300U/kg，每日一次，疗程 7-14 天，对照周期化疗后不注射 rhTPO 作为自身对照。治疗周期与对照周期化疗后血小板下降的最低值分别为 61±51 × 10⁹/L 和 48±35 × 10⁹/L（P＜0.05），化疗后血小板计数恢复后的最高值分别为 260±164 × 10⁹/L 和 152±81 × 10⁹/L（P＜0.001），化疗后血小板恢复至 ≥ 75 × 10⁹/L 的中位天数分别为 14 天和 18 天（P＜0.001）。rhTPO 不良反应少而轻微，2 例患者出现与 rhTPO 相关的不良反应，表现为用药后发热，最高可达 38.8 ℃ ，可自然消退或结束用药后体温恢复正常。rhTPO 对化疗后血红蛋白、红细胞计数和白细胞计数的恢复无影响，对血小板形态、血小板聚集功能和肝肾等脏器的功能无显著影响。7 例患者在用药周期接受了抗 rhTPO 抗体动态检测，1 例患者在 rhTPO 给药起第 14 天血清中测出低滴度（1：5）抗体，未发现对 rhTPO 升高血小板的作用造成影响。

在多中心 III 期临床试验的 311 例受试者中，92 例接受化疗后血小板减少的实体肿瘤患者采用随机交叉自身对照方法，治疗周期于化疗结束后 6-24 小时皮下注射 rhTPO 300U/kg，每日一次，疗程 7-14 天，对照周期化疗后不注射 rhTPO 作为自身对照。治疗周期与对照周期化疗后血小板下降的最低值分别为 66±41 × 10⁹/L 和 55±27 × 10⁹/L（P＜0.001），化疗后血小板计数恢复后的最高值分别为 266±126 × 10⁹/L 和 146±56 × 10⁹/L（P＜0.001），化疗后血小板恢复至 ≥ 75 × 10⁹/L 的中位天数分别为 11 天和 16 天（P＜0.001）。结果显示，化疗后血小板减少时，rhTPO 能明显升高血小板计数，减轻血小板下降的最低值，加快血小板计数的恢复。92 例实体瘤患者中有 42 例对照周期化疗后血小板明显降低（低于 50 × 10⁹/L），对该组的统计结果显示，用药周期与对照周期化疗后血小板下降的最低值中位数分别为 50 × 10⁹/L 和 32 × 10⁹/L（P＜0.001），化疗后血小板计数恢复后的最高值中位数分别为 204 × 10⁹/L 和 114 × 10⁹/L（P＜0.001），化疗后血小板低于 50 × 10⁹/L 的中位数分别为 1 天和 6 天（P＜0.001）。III 期临床试验中相关不良反应见[不良反应]。

在多中心，随机开放、空白对照试验共纳入 140 例受试者，将糖皮质激素治疗无效的患者（血小板计数 ≤ 20 × 10⁹/L）按是否接受过牌切除进行分层随机分组。该试验共分两个阶段：前 14 天为第 1 阶段，试验组（rhTPO＋达那唑） rhTPO 1.0 μg/kg（300U/kg）皮下注射，每日 1 次，疗程 14 天。对照组（达那唑）在第一阶段治疗后（试验开始 14 天后）若血小板计数仍 ≤ 20 × 10⁹/L 可在第二阶段加用 rhTPO 治疗，剂量和方法与试验组相同。结果显示，根据第二届全国血液学学术会议制定的 ITP 疗效判断中有效标准（即“显效加有效，即血小板升至 50 × 10⁹/L 以上或较原水平上升 30 × 10⁹/L，无或基本无出血状”）第一阶段（试验开始的 14 天内），试验组 rhTPO 治疗达显效者（血小板计数升高至 ≥ 100 × 10⁹/L）占 38.36%，明显高于对照组的 7.94%（P＝0.0002），试验组达良效者（血小板升至 50 × 10⁹/L 或较原水平上升 30 × 10⁹/L 以上）为 21.92%，与对照组（28.57%）相当。试验组近期有效率（显效＋良效）达到 60.27%，明显高干对照组的 36.51%（P = 0.0104）。

其他指标显示，试验组血小板计数的最高值 113.73±155.26（ × 10⁹/L），升高值（最高值-基线值）为 101.23±155.81（ × 10⁹/L），均显著高于对照组的 43.78±55.67（ × 10⁹/L）和 33.31±55.54（ × 10⁹/L）（P = 0.0060），试验组 rhTPO 治疗 14 天内血小板计数值的曲线下中位数达到 492.50，明显高于对照组的 229.25（P = 0.0000）。 试验组 25% 患者达到有效的时间为 7 天，对照组为 10 天。

亚组分析显示，未接受脾切除受试者（FAS 集 64：55）试验组有效率为 57.81%，对照组为 32.37%，两组间差异显著。接受脾切除受试者（FAS 集 8：9）因例数较少无法评价，对于基线小于 10 × 10⁹/L 受试者。试验组有效率（FAS）为 54.05%（20/37）。对照组为 34.48%（10/29）；对于基线小于 5 × 10⁹/L 的受试者。试验组有效率（FAS）为 45.45%（5/11），对照组为 41.67%（5/12）。差异均无统计学意义。

rhTPO 治疗儿童 ITP 临床研究共纳入 68 例受试者，分为两个阶段。第一阶段为单臂研究，共入组 12 例 6 至 17 岁的持续性或慢性 ITP 或采用常规剂量激素或丙种球蛋白等一线用药治疗后无效或脾切除治疗无效或有效后复发的 ITP 患者，接受 rhTPO（300U/kg）皮下注射，每日 1 次，疗程 ≤ 14 天。第二阶段为 rhTPO 治疗儿童慢性 ITP 的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验共纳人 56 例受试者，将一线治疗无效的 6-17 岁慢性 ITP 患者者（血小板计数<20 × 10^9/L）按照 3：1 比例随机分配至试验组（41 例）和对照组（15 例）。试验组受试者接受 rhTPO（300U/kg）皮下注射，每日 1 次，疗程 ≤ 14 天；对照组受试者接受安慰剂。参考《2013 年儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议》中 ITP 的疗效判断方法计算总体有效率[完全反应（CR） + 有效（R）]，即血小板升至 100 × 10⁹/L 以上、或升至 30 × 10⁹/L 以上且较基线增加 2 倍，且没有出血表现；此外，在评价疗效时至少检测 2 次血小板计数，两次检测之间间隔 7 天及以上（期间维持 CR 或 R）。

研究结果显示，第一阶段 rhTPO 治疗总体有效率 50.0%。第二阶段试验组，FAS 中，rhTPO 治疗总体有效率 58.5%，，显著高于对照组的 13.3%（P = 0.0029），两组总体有效率率差及其 95%CI 为 45.2%（22.33%，68.08%），PPS 中，rhTPO 治疗总体有效率 57.9%，显著高于对照组的 13.3%（P = 0.0051），两组总体有效率率差及其 95%CI 为 44.6%（21.27%，67.85%）。试验组血小板达标率（血小板计数 ≥ 100 × 10⁹/L 以上）为 39.0%，显著高于对照组的 0（P = 0.0028）。所有受试者血小板计数均值在接受 rhTPO 治疗后第 4 天开始出现增长，在治疗期第 8，11、13、15 天，试验组平均血小板计数与基线期相比的变化值显著高于对照组的变化值（p<0.05），本研究中，较基线加重的出血表现记录为不良事件，试验组（56.1%）中受试者发生血管与淋巴管类疾病（各类出血事件）的发生率低于对照组（80.0%）。

大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前 4 周和交配期间，雌性大鼠于交配前 2 周、交配期间至妊娠第 7 天皮下注射给子本品 1500、7500、15000U/kg 天，未见对雄性和雌性生育力、早期胚胎发育的影响。

大鼠和免胚胎一胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至第 17 天皮下注射给子本品 1500、7500、15000U/kg 天，免于妊娠第 6 天至第 18 天皮下注射给予本品 750、3750、7500U/kg/天，未见对胚胎一胎仔发育的影响。

大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天皮下注射给予本品 1500、7500、15000U/kg/天，未见母体毒性和对子代发育的影响。