科露平（妥拉美替尼胶囊）

3 mg；6 mg

尚未确定本品在儿童和青少年（18 岁以下）患者中的安全性和疗效，不建议使用本品。

安全性特征总结

由于临床试验在多种不同条件下展开，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且也不能反映临床实践中观察到的发生率。

NRAS 突变阳性晚期黑色素瘤患者：

一项在 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者（N = 100）中开展的 II 期单臂临床研究（HL-085-101-II），100 例 NRAS 突变晚期黑色素瘤患者接受妥拉美替尼胶囊单药 12 mg 每日两次，连续给药口服治疗，直至疾病进展，不可耐受毒性或风险大于获益时终止治疗。

接受本品治疗的药物暴露持续中位时间为 106.5 天，实际药物暴露强度平均为 17.91 mg/天。最常见的任意级别药物不良反应（ADR）（ ≥ 20%）为腹泻、皮疹、面部水肿、外周水肿、贫血、乏力、痤疮样皮炎和低白蛋白血症；最常见（ ≥ 5%）3 级 ADR 为贫血、痤疮样皮炎、乏力和皮疹。

导致暂停给药的比例为 73%，导致剂量减少的比例为 37%，导致暂停给药且剂量减少的比例为 50%，导致研究药物永久停用的不良反应发生率为 9%。

表 3 和表 4 分别总结了在 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者中发生的发生率 ≥ 10% 的不良反应和实验室检查异常。

在 ≤ 10% 患者中观察到的其他临床重要不良反应为：视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、视网膜色素上皮脱离、间质性肺疾病、左心室功能障碍和胃肠道出血。

特定不良反应的描述

左心室射血分数（LVEF）降低

在 HL-085-101-II 研究 100 例患者中，8 例（8%）患者报告了 LVEF 降低，其中 3 级占比 1%，暂停给药 2%，剂量减少 1%，88% 患者转归为好转，无患者因 LVEF 下降导致永久停药。患者发生 LVEF 降低距离首次给药的中位时间为 45 天，发生 3 级 LVEF 降低的 1 例患者距离首次给药 42 天。LVEF 降低的临床管理见【用法用量】和【注意事项】。

眼毒性

在 HL-085-101-II 研究中，14 例（14%）患者报告了视物模糊，均为 1-2 级，2% 暂停给药，所有患者均未发生剂量减少，86% 患者转归为好转。视网膜动脉闭塞（RAO）和静脉闭塞（RVO）分别占比 1%，转归为未好转。眼毒性的临床管理见【用法用量】和【注意事项】。

皮肤毒性

在 HL-085-101-II 研究中，53 例（53%）患者发生皮疹，多数为 1-2 级，3 级皮疹占比 5%，暂停给药 7%，剂量减少 4%，94% 患者转归为好转，无受试者因皮疹导致永久停药。患者发生皮疹距离首次给药的中位时间为 9 天，3 级皮疹距离首次给药的中位时间为 62 天，中位持续时间 10 天。皮肤毒性的临床管理见【用法用量】和【注意事项】。

血肌酸磷酸激酶（CPK）升高

在 HL-085-101-II 研究中，91 例（91%）患者报告了 CPK 升高，以 1-2 级为主，患者发生 CPK 升高距离首次给药的中位时间为 20 天，3 级及以上 CPK 升高距离首次给药的中位时间为 30.5 天，中位持续时间 7 天。剂量调整前须通过症状、体征以及实验室检查排除心肌梗死，横纹肌溶解等严重疾病（必要时请心内科等科室会诊）。在本研究中，因 CPK 导致暂停给药的比例为 31%，导致剂量减少的比例为 19%，导致暂停给药且剂量减少的比例为 22%，98% 患者转归为好转，本研究无患者因 CPK 升高导致永久停药。CPK 升高的临床管理见【用法用量】和【注意事项】。

肝毒性

在 HL-085-101-II 研究中，分别有 60 例（60%）和 40 例（40%）患者报告了 AST 升高和 ALT 升高。AST 升高距离首次给药的中位时间为 23 天，ALT 升高距离首次给药的中位时间为 27 天。AST 和 ALT 升高均以 1-2 级为主，2% 患者发生 3 级 AST 升高，无 4 级 AST 升高，无 3 级及以上 ALT 升高。因 AST 和 ALT 升高导致暂停给药分别占比 3% 和 2%，1% 患者因 AST 升高导致剂量减少，无患者因 ALT 升高导致剂量减少，无患者因 AST 或 ALT 升高导致永久停药。AST 升高和 ALT 升高患者转归为好转的比例均为 95%。5% 患者报告了血胆红素升高，均为 1 级，未发生剂量调整。肝毒性的临床管理参考【用法用量】中的其他不良反应。

出血

在 HL-085-101-II 试验中，12 例患者（12%）发生出血事件，以 1-2 级为主，3 级出血比例为 1%，未发生致命性的出血事件，83% 患者转归为好转。出血患者中有 3% 为胃肠道出血（包括 1 例便血、1 例胃肠出血、1 例下消化道出血），均为 1-2 级。在服药过程中应密切监测患者胃肠道等部位出血状况。出血的临床管理参考【用法用量】中的其他不良反应。

间质性肺病（ILD）

在 HL-085-101-II 试验中，3 例（3%）患者报告了 ILD，其中 2% 为 1 级，1% 为 2 级，1 例患者转归为好转。用药过程中，应定期进行影像学检查，如果确诊为 ILD，需要永久停用本品（见【用法用量】。

在 HL-085-101-II 试验中，74 例（74%）患者报告了腹泻，其中多数为 1-2 级，3 级占比 4%，无 4 级腹泻发生，97% 的患者转归为好转。腹泻距离首次给药的中位时间为 4 天，3 级腹泻距离首次给药的中位时间为 59.5 天，中位持续时间为 7 天。19 例（19%）患者报告了呕吐，均为 1-2 级。在服用本品过程中应对患的胃肠道相关症状进行监测，当患者发生腹泻时应尽早进行止泻以及补充电解质等对症治疗，并排除其他可能的病因。3 级腹泻的患者应暂停使用本品，4 级应永久停用本品。

发热

在 HL-085-101-II 试验中，17 例（17%）患者报告了发热，均为 1-2 级，发热距离首次给药的中位时间为 33 天，7% 患者发生暂停给药，4% 患者发生剂量减少，转归均为好转，无受试者因发热导致永久停药。

对本产品活性物质或辅料有过敏者禁用。

妥拉美替尼为选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2（MEK1/2）抑制剂，通过抑制 MEK1/2 激酶的活性，阻断下游 ERK 信号通路传导，可抑制肿瘤细胞内 ERK 蛋白的磷酸化、阻滞细胞周期于 G0/G1 期和诱细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。妥拉美替尼在体外对多种肿瘤细胞株增殖具有抑制作用，数据见下表。

作用机制

本品为选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2（MEK1/2）抑制剂（见【药理毒理】）。

药效学

尚未建立妥拉美替尼暴露量与药效学（PD）水平之间的关系。

遗传药理学

未开展相关研究且无可靠参考文献。

吸收

妥拉美替尼胶囊口服给药后吸收迅速，稳态时妥拉美替尼血药浓度达到峰值的中位时间为给药后 1 小时。每日两次口服 12 mg 妥拉美替尼后，稳态平均峰浓度（C_max）、谷浓度（C_max）、和给药间隔内的药-时曲线下面积（AUC_o-tau）分别为 122±69.3 ng/mL（算术均值±标准差，以下表述相同），8.87±4.60 ng/mL 和 360±102 h*ng/mL。

每日两次连续口服 12 mg 妥拉美替尼胶囊 8 天后，妥拉美替尼的血浆浓度趋近于稳态，以药-时曲线下面积（AUC）计算的蓄积比为 1.66。在 0.5-15 mg 剂量范围内，妥拉美替尼的 AUC 随剂量增加而增加，PK 特征呈近似剂量比例性。

食物影响

妥拉美替尼可空腹服用或与餐同服。高脂餐不影响人体对妥拉美替尼的吸收程度，与空腹给药相比，餐后给药条件下的中位达峰时间（T_max）延长约 1.5 小时，平均峰浓度（C_max）降低约 63%。

分布

口服 12 mg 妥拉美替尼胶囊后，妥拉美替尼的平均表观分布容积约为 1940L。妥拉美替尼可与人血浆蛋白高度结合（平均血浆蛋白结合率为 99.7%）。

代谢和消除

非临床研究显示，妥拉美替尼主要通过 CYP2C9 进行代谢。放射性标记的妥拉美替尼单次口服给药研究结果表明，粪便是主要排泄途径，约 59.6% 的妥拉美替尼相关物质经粪便排出，约 28.3% 经尿液排出，约 2.8% 经呼吸气体排出。口服 12 mg 妥拉美替尼胶囊后，人体中妥拉美替尼的平均表观清除率约为 51.9Lh，平均终末消除半衰期（T_1/2）约为 26.2 小时。

肝功能不全

妥拉美替尼主要经肝代谢。HL-085-101 研究中，仅 1 例轻度肝功能不全患者，妥拉美替尼在肝功能不全患者中使用的经验有限。

肾功能不全

肾脏不是妥拉美替尼的主要消除途径。HL-085-101 研究结果表明，轻度肾功能不全患者（N = 9）与肾功能正常患者（N = 24）相同剂量水平的稳态 AUC_0-tau相当。

老年人

HL-085-101 研究结果表明，65 岁以上患者（N = 3）与年轻人群（N = 30）相同剂量水平的稳态 AUC_0-tau相当。

一项在 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者中开展的多中心、单臂 II 期研究（HL-085-101-II），评价妥拉美替尼的有效性和安全性。研究排除了有活动性中枢神经系统损伤、血肌酸磷酸激酶异常、既往存在视网膜疾病、间质性肺病、既往接受过 MEK 抑制剂治疗、ECOG 体能评分 ≥ 2 分的患者。

患者接受本品每次 12 mg，每日口服 2 次，直至出现不可耐受的毒性、疾病进展（研究者根据 RECIST

1.1 进行评估）、撤回知情、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止。

本研究 64 例患者既往接受过抗 PD1/PD-L1 治疗。64 例患者的中位年龄为 57 岁（范围：29-75 岁）， ≥ 65 岁的患者占 23.4%；男性占 46.9%；ECOG 评分为 0 分，1 分患者分别占 43.8% 和 56.3%；疾病分期为 III 期和 IV 期患者分别为 7.8% 和 92.2%；肢端型 57.8%，粘膜型 17.2%，皮肤型 14.1%；NRAS 突变位点中，Q61R 位点突变 42.2%，Q61K 位点突变 25%，G12 D 位点突变 10.9%；6.3% 患者入组前未接受系统性抗肿瘤治疗，59.4% 患者曾接受 1 线抗肿瘤治疗，34.4% 患者曾接受 2 线及以上抗肿瘤治疗。

主要有效性研究终点为独立影像评审委员会（IRRC）根据 RECIST1.1 标准评估的客观缓解率（ORR），次要有效性研究终点为疾病控制率（DCR）、持续缓解时间（DOR）、无进展生存时间（PFS）、1 年生存率和总生存期（OS），本研究数据截止日期为 2023 年 2 月 19 日，FAS 中 64 例患者既往接受过抗 PDI/PD-LI 治疗，患者接受本品治疗的药物暴露持续中位时间为 112.5 天，实际药物暴露强度平均为 17.94 mg/天，中位随访时间 16.5 个月，关键有效性结果以及疗效亚组分析分别见表 5 和表 6。

遗传毒性

妥拉美替尼 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维（CHL）细胞体外染色体畸变试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

SD 大鼠每天一次经口给予妥拉美替尼 0.25、0.5、1.0 mg/kg，各剂量（以体表面积计，大鼠 1.0 mg/kg 剂量约为人推荐剂量 12 mg BID 日等效剂量的 0.4 倍）大鼠生育力以及胚胎早期发育未见明显毒性反应。SD 大鼠重复给药毒性试验中，每天一次连续 13 周经口给予妥拉美替尼， ≥ 0.25 mg/kg 剂量组（以 AUC_0-t计，雌性大鼠约为人推荐剂量 12 mg BID 日暴露量的 5.68 倍）雌性大鼠可见卵巢和输卵管重量降低，卵泡/黄体囊肿、黄体减少。Beagle 犬重复给药毒性试验中，每天一次连续 17 周经口给予妥拉美替尼，0.2 mg/kg 剂量组（以 AUC_0-t计，约为人推荐剂量 12 mg BID 日暴露量的 0.39 倍）可见睾丸小管变性/坏死、附睾上皮细胞变性/坏死、卵巢和子宫的血管/血管周围组织炎症。

妊娠 SD 大鼠于妊娠第 6-17 天每天一次经口给予妥拉美替尼 0.25、0.5、1.0 mg/kg， ≥ 0.5 mg/kg 剂量组（以 AUC_0-t计，约为人推荐剂量 12 mg BID 日暴露量的 6 倍）可见胎仔上枕骨骨化不全发生率升高：1.0 mg/kg 剂量组（以 AUC_0-t计，约为人推荐剂量 12 mg BID 日暴露量的 9.7 倍）可见吸收/死胎数/率、早期吸收胎数/率、总吸收胎数/率和着床后丢失数/率升高，胎仔第 4 胸椎骨化不全发生率升高以及近端趾骨骨化点数减少。

致癌性

妥拉美替尼尚未进行致癌性研究。

其他

幼龄 SD 大鼠（21-22 日龄）每天一次连续 4 周经口给予妥拉美替尼 0.5、1、2 mg/kg，主要毒靶器官包括：多脏（肾脏、胃粘膜、眼球角膜、心脏血管）矿化、淋巴造血系统（胸系淋巴结淋巴细胞减少/坏死）、股骨（干骺端造血细胞减少及出血、生长增厚/结构紊乱）、肺脏（肺泡巨噬细胞聚集）、卵巢（黄体减少和变性/坏死及间质细胞增多）、脾脏（髓外造血、白髓淋巴细胞减少）、皮肤（糜烂/溃疡）、股骨（骨小梁/骨皮质减少）。2 mg/kg 剂量组（以 AUC_0-t计，约为人推荐剂量 12 mg BID 日暴露量的 20.3 倍）雄性动物均可见生长激素明显下降，雌性动物生长激素未见明显异常；自发活动检测可见总路程明显下降，雌性动物还可见边缘时间缩短：精子密度可见明显下降；可见 BMC 降低，雄性动物还可见 AREA、BMD、骨长度和骨厚度（远端竖）降低，提示妥拉美替尼可影响生长激素自发活动、精子、骨发育等。