富利他之（普伐他汀钠片）

20 mg

本品为 3-羟基 3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶竞争性抑制剂。HMG-CoA 还原酶是催化胆固醇生物合成初期阶段 HMG-CoA 转化为甲羟戊酸的限速酶，本品可逆性地抑制 HMG-CoA 还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成。本品通过两方面发挥其降脂作用。第一为可逆性抑制 HMG-CoA 还原酶活性使细胞内胆固醇的量有一定程度的降低，导致细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体数的增加，从而加强了由受体介导的 LDL-C 的分解代谢和血液中 LDL-C 的清除。第二，通过抑制 LDL-C 的前体-极低密度脂蛋白（VLDL-C）在肝脏中的合成从而抑制 LDL-C 的生成。研究表明总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及载脂蛋白 B（ApoB）的升高可促使人体动脉粥样硬化的形成；同样，降低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与其转运复合物载脂蛋白 A（ApoA）的水平，也与动脉粥样硬化形成相关。心血管患病率与死亡率随总胆固醇水平的升高而升高，随 HDL 水平的升高而降低，虽然甘油三酯水平的升高时常与低 HDL 水平伴随出现，但不能作为冠心病的独立风险因素。单纯升高 HDL 或降低甘油三酯对冠状动脉疾病与心血管疾病的发病率或病死率有何影响目前尚无定论，在健康志愿者与高胆固醇血症患者中，用本品治疗后可降低总胆固醇、LDL 与载脂蛋白 B，并降低 VLDL 和甘油三酯，升高 HDL 及 ApoA，对其他诸如 Lp（a），纤维蛋白原等冠心病独立患病因素的影响效果尚不明确。临床研究表明，对伴有不同程度胆固醇升高的患者，本品能减少心血管疾病的发病率和死亡率。普伐他汀呈亲水性，这一特性与其药效和安全性的关系不明。

普伐他汀口服吸收快，达峰时间为 1-1.5 小时。根据同位素标记药物在尿液中的回收率计算，平均普伐他汀口服吸收率为 34%，绝对生物利用度为 17%。虽食物影响其吸收，降低其生物利用度，但进餐食时服药或餐前一小时服药，其降脂活动无明显变化。本品有明显的肝脏首过效应（相关系数为 0.66），肝脏是胆固醇合成、LDL 清除的主要器官，也是本品发挥药理作用的主要部位。体外实验表明，普伐他汀主要是进入肝脏细胞。尽管有明显的肝脏首过效应，普伐他汀血浆浓度不一定与其降脂活性完全相关。普伐他汀血浆浓度[包括：曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax），稳态最低浓度（Cmin）]与服用剂量呈直接比例相关。临睡前服用的生物利用度比上午服用的生物利用度要低 60%。尽管临睡前服用普伐他汀的生物利用度低，其疗效卸反而高（统计学分析显著性在临界水平）。这表明肝脏在晚间摄取药物多。因此，AUC 降低表示药物在肝脏浓度高，疗效也强。稳态 AUCs，Cmax 和 Cmin 分析均提示本品（普伐他汀）无论是每日一次或每日二次服用，都没有在体内蓄积。血浆中药物约 50% 与血浆蛋白结合。人服用单剂量¹⁴C-标记普伐他汀，其放射活性清除半衰期（t_1/2）（普伐他汀及其代谢产物）为 77 小时。如同其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂，普伐他汀的生物利用度个体间差异较大，AUC 的变异系数为 50%-60%。成人空腹服用 20 mg 普伐他汀，Cmax 和 AUC 的几何平均数分别为 23.3-26.3 ng/mL 和 54.7-62.2 ng·hr/mL。此外，肝硬化患者的 AUC 和 Cmax 变异较正常人更明显，肝硬化患者的平均 AUC 间有 18 倍的差异；而在正常人，其 AUC 的差异为 5 倍。同样，普伐他汀的峰浓度在肝硬化患者中，差异为 47 倍；而在正常人中其差异为 6 倍。约有 20% 的同位素标记的药物在尿中排泄，70% 经粪便排泄。正常志愿者静脉注射同位素标记普伐他汀，约有 47% 的药物是经过肾脏排泄，其余的 53% 通过胆汁排泄和生物转化。因为有两条排泄途径，所以伴有肝脏或肾脏功能减退的患者，此药物可通过其他途径排泄。

普伐他汀转化的途径为：1. 6-表普伐他汀的异构体和普伐他汀 3α-羟基异构体（SQ31906）。2. 酶环羟化成 SQ31945。3. 脂链的ω-1 氧化。4. 羟基链的β氧化。5. 环氧化和芳构化。6. 羟基氧化成酮基。7. 共轭化。其主要降解产物为 3α-羟基异构代谢物。此代谢物抑制 HMG-CoA 还原酶的活性是普伐他汀的 1/10-1/40。普伐他汀钠血浆清除半衰期约为 1.5-2 小时。老年男性（65-75 岁）与年轻男性（19-31 岁）比较，服用单剂量普伐他汀 20 mg，前者 AUC 较后者约增加 27%，平均累计尿排泄量（CUE）减少 19%。老年女性（65-78 岁）与年轻女性（18-38 岁）比较，前者 AUC 约增加 46%，平均累计尿排泄量（CUE）减少 18%。

CmaxTmax 和 t_1/2在这两项研究中不随年龄改变。每日口服 20 mg 普伐他汀，儿童（8-11 岁，n = 14）和青年人（12-16 岁，n = 10）两周后 AUC 的几何均数分别为 80.7（CV44%）和 44.8（CV89%）ng·hr/mL，相应的 Cmax 分别为 42.4（CV54%）和 18.6 ng/mL（CV100%）。因为试验样本量较小且变异性大，其结论尚不能确定。

普伐他汀 25 mg/kg/日可引起狗中枢的血管性损伤，表现为血管周围出血和水肿，血管周间隙内单核细胞的浸润。按 AUC 计算，相当人体 80 mg/日的 59 倍。同类药物也会产生相似的中枢的血管性损伤。另一个结构类似的同类药物可引起正常狗的视神经退行性病变（Wallerian 视网膜膝状纤维变性）。这种作用呈剂量依赖性，其最低剂量为 60 mg/kg/日，根据其酶抑制活性计算，相当于人最大推荐剂量的 30 倍。该药物 180 mg/kg/日 14 周可引起狗前庭耳蜗 Wallerian 样变性和视网膜神经节细胞染色质溶解，按平均血浆浓度计算引起该反应的剂量为 60 mg/kg/日。大鼠长期每日口服普伐他汀 10，30 和 100 mg/kg，最大剂量组雄性大鼠的肝细胞癌的发生率明显增高（p＜0.01）。出现肝细胞癌的大鼠用药剂量，根据体表面积转换是人推荐最高剂量 80 mg 的 12 倍；根据 AUC 转换，是人体推荐最高剂量的 4 倍。小鼠口服普伐他汀 100，250 和 500 mg/kg/日，250 mg 和 500 mg 组雌性和雄性大鼠的肝细胞癌的发生率明显增高（p＜0.0001）。250 mg 和 500 mg 组雌性动物的肺腺瘤的发生率明显增高（p = 0.013），100 mg/kg 组未见药物引起的肿瘤发生。按 AUC 计算，小鼠口服 100 mg/kg，250 mg/kg 和 500 mg/kg 分别相当于人每天 80 mg 的剂量的 2，15 和 23 倍。体外实验，包括鼠伤寒沙门菌或大肠埃希菌的突变菌株的微生物回复致突变试验，小鼠淋巴细胞 L5178YTK + /-前向基因突变试验，仓鼠染色体畸变试验，酿酒酵母基因转化试验，无论加或不加大鼠肝代谢活化物，均未发现普伐他汀有致突变性，此外，在小鼠显性致死试验或小鼠微核试验亦未发现致突变性。

大鼠口服普伐他汀每天剂量高达 500 mg/kg 未发现在生育力和繁殖能力方面的不良反应。然而，在其他有关 HMG-CoA 还原酶抑制药的研究中发现在不同剂量水平，雄性大鼠生育力降低，以生精上皮的坏死和消失为特点的输精管退变，和狗呈药物相关的睾丸萎缩、降低精子生成、引起精母细胞退变、巨大细胞的形成。这些结果的临床意义不明。